Способ выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза. Перекрестный синдром аутоиммунного гепатита


Перекрестные аутоиммунные синдромы в гепатологии Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

the editoria

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ АУТОИММУННЫЕ СИНДРОМЫ В ГЕПАТОЛОГИИ

Подымова С.Д.

ГБОУ Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России1

Подымова Светлана Дмитриевна

E-mail: [email protected]

РЕЗЮМЕ

Наряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями печени — аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) — в клинической практике встречаются синдромы аутоиммунного перекреста. Термин перекрестный синдром означает, что у одного больного наблюдаются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятно, общий патогенез.

В статье с учетом литературных данных и собственного опыта приводятся диагностические критерии различных перекрестных синдромов: АИГ и ПБЦ, АИГ и ПСХ; а также сочетание АИГ и хронического гепатита С.

Рассматриваются наиболее целесообразные сочетания и дозы преднизолона (будесонида), азатиопри-на и урсодезоксихолевой кислоты, рекомендуемые для лечения различных вариантов перекрестного синдрома, а также лечебная тактика при сочетании АИГ и хронического гепатита С. Ключевые слова: перекрестный синдром: определение, диагностика; перекрестные синдромы АИГ/ ПБЦ, АИГ/ПСХ, клиника, гистология, лечение;. АИГ и хронический гепатит С.

SUMMARY

Along with the traditional autoimmune liver diseases — autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) — in clinical practice there are syndromes of autoimmune decussating. The term cross-syndrome means that in one patient there are signs of two different autoimmune liver diseases, that probably have a common pathogenesis.

In line with the literature data and own experience of the diagnostic criteria there are different cross-syndromes: AIH and PBC, AIH and PSC; and also a combination of AIH and chronic hepatitis C. The most appropriate combinations and doses of prednisolone (budesonid), azathioprine and ursodesoxycholic acid, recommended for treatment of various options of cross-syndrome, as well as medical tactics in view of the conjunction of AIH and chronic hepatitis C, have been considered.

Keywords: cross syndrome: definition, diagnostics; cross syndromes AIH/PBC, AIH/PSC, clinic, histology, treatment; AIH and chronic hepatitis C.

Вгепатологии перекрестные синдромы (overlap syndroms) представляют вариантные формы классических аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного гепатита, (АИГ), первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ), первичного склерозирую-щего холангита (ПСХ).

Перекрестный синдром обозначает наличие у одного больного клинических, биохимических,

серологических и/или гистологических признаков, характерных как для аутоиммунного гепатита, так и для аутоиммунного холестатического заболевания.

Термин «перекрестный синдром» был введен для обозначения вариантных форм АИГ. Большинство авторов представляют перекрестный синдром (ПС) как сочетание двух аутоиммунных заболеваний

m

печени, одно из которых всегда АИГ 1-го или 2-го типа, наряду с которым имеются признаки ПБЦ, ПСХ. До сих пор ведутся дискуссии, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеванием или только вариантом аутоиммунного гепатита

Вместе с тем перекрестный синдром можно рассматривать как самостоятельную форму аутоиммунных болезней печени, которая включает синдромы АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ. Этот термин, однако, следует применять осторожно и только для небольшого числа больных, которые имеют явные черты, преимущественно гистологические и рентгенологические, а не только серологические и биохимические двух аутоиммунных заболеваний печени.

Стандартизация диагностических критериев для различных синдромов отсутствует.

Совместное течение АИГ и хронического гепатита C, имеющего такую особенность течения, как многочисленные иммунные проявления, по-видимому, целесообразно обозначать как синдром подобный аутоиммунному перекресту ввиду того, что в этих случаях нельзя исключить вирусную природу АИГ.

Долгие годы как вариантная форма аутоиммунных заболеваний печени рассматривался аутоиммунный холангит (АИХ). G. Brunner, O. Klinge [1] в 1987 году описали трех женщин с гистологическими и клиническими признаками ПБЦ, но у всех отсутствовали АМА в сыворотке крови и выявлялись в высоком титре антиядерные антитела (ANA). Сочетание указанных признаков и положительный ответ на иммуносупрессивную терапию позволили авторам выделить этих больных из группы АМА-положительных ПБЦ и предложить диагноз «иммунный холангит».

P. Michielleti и соавт. [2] подчеркнули нозологическую самостоятельность этого варианта заболевания и предложили термин аутоиммунный холангит, утвердившийся в литературе. Начиная с этого сообщения ведется обсуждение, являются ли ПБЦ и АИХ отдельными заболеваниями или это варианты одной-единственной болезни, отличающиеся только по структуре аутоантител. Применение современных чувствительных методов выявления АМА — иммуноферментного анализа с очищенными митохондриальными антигенами и иммуноблотинга — значительно повысило число положительных результатов выявления АМА при отрицательных данных реакции непрямой имму-нофлюоресценции.

При иммуногистохимическом исследовании как у больных с АМА-положительным ПБЦ, так и при АМА-негативном ПБЦ на апикальных участках эпителия желчных протоков обнаруживается экспрессия ПДК-Е 2, что свидетельствует в пользу общего патогенеза этих вариантов ПБЦ [3]. Возможно, единственным отличием этих двух форм болезни является их ассоциация с HLA. В то время как HLA

DR8 преобладает при АМА-положительном ПБЦ, ИЬА DR4 и DR3 выявляются при АМА-негативном ПБЦ. Эти факты свидетельствуют, что АМА-положительный ПБЦ и АМА-негативный ПБЦ имеют сходные клинические и гистологические характеристики и являются вариантами одного заболевания.

Аутоиммунный холангит в настоящее время следует рассматривать не как самостоятельное заболевание, а как синоним АМА-негативного ПБЦ.

В литературе описаны единичные наблюдения, в которых аутоиммунное заболевание печени на фоне длительной терапии перешло из ПБЦ в АИГ и из АИГ в ПБЦ [4]. Эти наблюдения не включаются в перекрестный синдром (табл. 1).

Таблица 1

ВАРИАНТЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ

Перекрестный и подобные перекрестному синдромы Изменение диагноза аутоиммунной болезни печени

AИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-хронический гепатит C ПБЦ о AOT АИГ о ПСХ

По данным разных авторов, среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени перекрестный синдром встречается с частотой до 10% (табл. 2). Доля больных с ПС АИГ/ПБЦ среди аутоиммунных заболеваний печени по данным специализированного гепатологического отделения клиники пропедевтики ПМГМУ им. И. М. Сеченова составила 21% [5].

Таблица 2

ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА, %

Перекрестный синдром A.J. Czaja [6] У. Лейшнер [7]

АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-гепатит С 8 6 10 7-9 1-6 10

Вариант перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ описан только у взрослых пациентов, потому что ПБЦ не наблюдается в детском возрасте. АИГ/ПСХ чаще встречается у детей и молодых пациентов.

Этиология хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом аутоиммунного перекреста, остается неизвестной. Наблюдается наследственная предрасположенность к ПБЦ, ПСХ и АИГ. Следует подчеркнуть, что наличие аутоиммунных заболеваний печени у родственников — важный

признак, указывающий на возможную аутоиммунную природу заболевания печени.

Давно замечена взаимосвязь между антигеном главного комплекса гистосовместимости лейкоцитов человека (ИЬА) и рядом заболеваний, входящих в синдром аутоиммунного перекреста. Не вызывает сомнений, что генотип играет существенную роль в развитии заболеваний, входящих в синдром аутоиммунного перекреста. При анализе особенностей перекрестного синдрома среди населения Германии было показано, что больные с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ при сравнении с больными только с АИГ и только с ПБЦ (20 человек в каждой группе) обладают типичными гистолоическими и серологическими особенностями ПБЦ (положительные антимитохондриальные антитела — М2 и/или деструкция желчных протоков), но с клинической картиной, более схожей с АИГ и хорошим ответом на лечение кортикостероидами [8].

Интересным представляется тот факт, что больные с особенностями перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ показали генетическую восприимчивость, типичную для АИГ с ИЬА В8, DR3, или DR4. Частота выявления этих антигенов гистосовместимости составляла у больных с АИГ 18 случаев из 20, с ПС — 17 из 20, а при ПБЦ — только у 4 из 20. Таким образом, можно предполагать, что у этих больных ПБЦ развиваются клинические особенности АИГ, а не холе-статической болезни печени как результат их генетической предрасположенности, характерной для АИГ. Авторы предложили назвать перекрестный синдром у этих больных «гепатитной» формой ПБЦ.

Известные в настоящее время антитела не играют важной патогенетической роли при аутоиммунных заболеваниях печени, хотя антимитохондриальным антителам (АМА-М2) придается значение в развитии ПБЦ. Обнаруживаемые антитела образуют при отдельных заболеваниях различные сочетания и определяются в сыворотке в разных концентрациях.

Причины различий в составе антител могут быть объяснены двумя различными гипотезами воздействия патогенных и триггерных факторов. Во-первых, неизвестные патогенные и триггерные факторы вызывают два разных аутоиммунных заболевания печени, которые накладываются друг на друга. Во-вторых, неизвестный триггерный фактор способен привести к совершенно новому иммунному ответу с возникновением смешанной клинической картины двух заболеваний с определенными аутоантителами.

Специфический тип ИЬА больного может способствовать в последующем переходу клинической картины ПС в определенное аутоиммунное заболевание печени [7].

ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ АИГ/ПБЦ

В клинической практике два главных наиболее распространенных и изученных заболевания: ПБЦ и АИГ могут быть четко дифференцированы

на основании симптомов, биохимических, серологических тестов и гистологических исследований. Типичные особенности следующие: преимущественное распространение заболевания среди женщин характерно как для АИГ (80%), так и для ПБЦ (90%). Очевидно, что при аутоиммунном гепатите ферментные показатели характеризуются преобладанием синдрома цитолиза (активность АлАТ в 5 и более раз превосходит уровень повышения ЩФ), в то время как при ПБЦ преобладает повышение ЩФ и у-ГТ, то есть ферментов холестаза, и отмечается только умеренное повышение сывороточных трансаминаз. Кроме того, IgG — преобладающий иммуноглобулин у пациентов АИГ, в то время как IgM повышен у большинства пациентов с ПБЦ.

Первые описания перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ относятся к 1970 годам [9; 10], и предполагалось, что этот синдром встречается чрезвычайно редко. В двух тщательных исследованиях, выполненных в конце 1990-х годов, перекрест АИГ/ПБЦ был найден у 8% из 199 больных, среди которых АИГ наблюдался у 162, а ПБЦ — у 37 больных [11] и у 9% из 130 пациентов с ПБЦ [12].

В последнем исследовании [12] авторы определяют синдром перекреста АИГ/ПБЦ как сочетание ПБЦ и АИГ и, следовательно, должны присутствовать два или три критерия каждого заболевания. Для ПБЦ эти критерии следующие:

• ЩФ > 2 N или у-ГТ > 5 N;

• АМА положительные в диагностическом титре;

• при гистологическом исследовании выявление негнойного деструктивного холангита и прогрессирующего поражения мелких желчных протоков.

Критериями для АИГ являлись:

• активность АлАТ > 5 N;

• IgG > 2 N или SMA положительные в диагностическом титре;

• при гистологическом исследовании обнаружение умеренных или тяжелых перипортальных ступенчатых некрозов.

Развитие аутоиммунного гепатита у одного пациента в этом исследовании было выявлено при лечении УДХК [12].

ИСТИННЫЙ ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ

Характерные особенности пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ включают выраженный подъем активности сывороточных трансаминаз, обнаружение маркеров холестаза, умеренное повышение IgG и часто — значительное повышение иммуноглобулина М..

При серологическом исследовании обнаруживают антимитохондриальные антитела к пи-руватдегидрогеназному комплексу (АМА-М2)

R í

.Ос Не ID 11

а

I" и

и Б

га о

а <

ш а ш с

в диагностическом титре и выше, ANA (антину-клеарные антитела) и/или SMA (антитела к гладкой мускулатуре), SLA (антитела к растворимому печеночному липопротеиду). При этом варианте перекрестного синдрома выявляется отчетливая ассоциация с характерными для АИГ факторами риска: HLA B8, DR3 или DR4.

Результаты гистологического исследования выявляют изменения, присущие преимущественно АИГ, — портальная и перипортальная лимфоцитар-ная инфильтрация, выраженные перипортальные ступенчатые и мостовидные некрозы, в ряде случаев мостовидный фиброз. Наряду с этим может наблюдаться деструкция и пролиферация желчных протоков.

Особенности клинического течения больше соответствуют аутоиммунному гепатиту, скорость прогрессирования определяется выраженностью некротических и воспалительных изменений. Однако у некоторых больных могут преобладать клинические и серологические признаки ПБЦ, вследствие этого перекрестный синдром AOT/Mn иногда рассматривают как вариант ПБЦ.

Важно отметить, что наличие антиядерных антител у больных с ПБЦ не является маркером перекрестного синдрома AOT/ПБЦ, так как выявлено, что значительное повышение ANA у пациентов ПБЦ не сопровождалось развитием симптомов AOT. Напротив, наличие антител к SLA у больных с ПБЦ являлось маркером перекрестного синдрома AИГ/ПБЦ [13].

У. Лейшнер [7] наряду с описанным выше вариантом перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ выделяет второй вариант, при котором доминируют гистологические изменения, характерные для ПБЦ: деструкция и пролиферация желчных протоков, уменьшение их числа, образование гранулем, ги-стиолимфоцитарная инфильтрация портальных полей.

В то же время отсутствуют серологические маркеры первичного билиарного цирроза — АМА не определяются, но обнаруживаются SMA и/или ANA, типичные для АИГ.

Уровень у-глобулинов и igG повышен умеренно. Уровень igM повышен в меньшей степени, чем при ПБЦ.

Факторы риска HLA такие же, как и при АИГ: DR3, DR4 и m^DR8.

Клинические признаки и особенности течения заболевания при этом варианте перекрестного синдрома не отличаются от ПБЦ. У больных ярко выражены клинические и биохимические признаки холестаза.

ДИАГНОЗ

Больные с перекрестным синдромом имеют крайне смешанную клиническую, биохимическую, серологическую картину. Диагноз перекрестного синдрома ставится при наличии по крайней мере двух из трех гистологических, серологических

и биохимических критериев для каждого заболевания [12].

Для ПБЦ критерии были следующие: щелочная фосфатаза сыворотки превышала нормальный уровень в два раза; у-глютамил транспептидаза превышала нормальный уровень в пять раз; положительный тест на АМА; в пунктатах печени более чем в половине портальных трактов выявлялась дуктулопения.

Критериями АИГ служили: пятикратное повышение аланиновой трансаминазы, высокий уровень гамма-глобулинов, положительный тест на антитела к гладкой мускулатуре.

При гистологическом исследовании характерно наличие ступенчатых перипортальных и лобуляр-ных некрозов.

Перекрестный синдром у больных с доказанным ПБЦ устанавливают при наличии не менее 2 из 4 следующих критериев [12; 14]:

• повышение АлАТ не менее 5 норм;

• igG не менее 2 норм;

• SMA в диагностическом титре;

• наличие перипортальных ступенчатых некрозов.

ЛЕЧЕНИЕ

Низкая распространенность перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ лишила возможности проведения рандомизированных контролируемых терапевтических исследований у этих больных. Терапевтические рекомендации полагаются на опыт лечения АИГ и ПБЦ.

Лечение истинного ПС АИГ/ПБЦ осуществляется комбинированно преднизолоном и УДХК.

Монотерапия УДХК у ряда больных вызывает улучшение клинических и лабораторных показателей [7], но в отличие от ПБЦ не влияет на гистологические изменения печени. Это положение относится и к лечению только глюкокортикостероидами. Тактика лечения зависит от варианта ПС.

При истинном ПС АИГ/ПБЦ с преобладанием аутоиммунного гепатита лечение назначается по схеме, применяемой при АИГ. Выявление наличия ИЬА В8, БК3 или ОВ.4 требует усиления иммуно-супрессвной терапии (табл. 3).

У больных с преобладанием синдрома холестаза назначают УДХК и небольшие дозы иммуносупрес-сантов. Выявление ассоциации с ИЬА DR8 может указывать на прогрессирование билиарного цирроза и, следовательно, необходимость постоянной терапии (табл. 4).

В отдельных случаях при малосимптомном течении ПС АИГ/ПБЦ с преобладанием симптомов холестаза на фоне длительного лечения только УДХК получена ремиссия заболевания и улучшение жизненного прогноза [5].

Роль других иммунодепрессантов, например азатиоприна (1-1,5 мг/кг ежедневно), в продолжительном ведении пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ не определена, но его успешное

Таблица 3

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА АИГ/ПБЦ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ПРИЗНАКОВ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА ПО ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ А ТАКЖЕ ПРИ АССОЦИАЦИИ С HLA B8, DR3 ИЛИ DR4

Лекарство Ежесуточный прием Продолжительность приема

Преднизолон* 30 мг 1-2 месяца

УДХК 10-15 мг/кг массы тела

Преднизолон 20 мг 4-6 месяцев

УДХК 10-15 мг/кг массы тела

Преднизолон или 10-15 мг 2-3 месяца

Азатиоприн 1-1,5 мг/кг массы тела

УДХК 10-15 мг/кг массы тела

Преднизолон или 5-10 мг 6-12 месяцев

Азатиоприн 1 мг/кг массы тела

УДХК 10 мг/кг массы тела

Б ее

■О с Не

(П Ч а

I" и

и Б

га о а

ш а ш с

* Преднизолон может быть заменен будесонидом (буденофальком). Таблица 4

ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА АИГ/ПБЦ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ПРИЗНАКОВ ПБЦ ПО ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ

Лекарство Ежесуточный прием Продолжительность приема

1-й вариант

УДХК 10-15 мг/кг массы тела

Преднизолон 15 мг 6-8 месяцев

или Будесонид 6-9 мг

УДХК 10-12 мг/кг массы тела

Преднизолон 5 мг 4-6 месяцев, при необходимости — постоянно

или Будесонид 3 мг

2-й вариант

УДХК 10-15 мг/кг массы тела

Преднизолон 10 мг

Азатиоприн 50-100 мг

Сочетание УДХК и азатиоприна при противопоказаниях к глюкокортикоидной терапии

использование в при лечении АИГ может сделать этот иммунодепрессант привлекательной альтернативой/дополнением кортикостероидам, когда долгосрочная иммунодепрессивная терапия необходима [15]. Может наблюдаться резистентность к кортикостероидам у больных с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, тогда рассматривается лечение другими иммунодепрессантами, например циклоспорином А [16].

При выраженном остеопорозе, трудно компенсируемом сахарном диабете, артериальной

гипертонии, глаукоме УДХК назначается в комбинации с азатиоприном.

При лечении второго варианта ПС АИГ/ПБЦ, когда клиническая картина соответствует первичному билиарному циррозу, терапию начинают с назначения УДХК и только в случае отсутствия эффекта добавляют иммуносупрессивные препараты.

Больная М., 40 лет, поступила в клинику пропедевтики внутренних болезней ММА 13 января 1998 года с жалобами на кожный зуд, усиливающийся по

ночам, скованность и боли при движениях в кистях рук, плечевых, коленных суставах, выраженную слабость, повышенную утомляемость.

В сентябре 1997 года впервые появился кожный зуд постоянного характера, довольно интенсивный, артралгии, слабость, состояние было расценено как аллергические реакции. При обследовании выявлено 3-кратное повышение билирубина, 13-кратное повышение уровня АлАТ и 10-кратное — АсАТ, активность ГГТП составила 8 норм, ЩФ — 6 норм.

Была госпитализирована в инфекционную больницу, изучены все маркеры гепатита В и С — выявлен HbsAg, выписана с диагнозом хронического гепатита В.

В декабре появляется желтуха, за время болезни похудела на 8 кг. Жалобы при поступлении в клинику изложены выше.

Перенесенные заболевания: в возрасте 25 лет был эпизод повышения температуры, артралгий, увеличения печени и селезенки с неспецифическими кожными проявлениями, купировавшийся противовоспалительными нестероидными препаратами.

Ставился диагноз ревматоидного артрита (болезнь Стилла). Рецидивов в последующем не было.

С января 1997 года — очаговая склеродермия.

Объективные данные при поступлении в клинику: состояние удовлетворительное, кожа и слизистые желтушные, на коже живота справа, на тыле стопы между пальцами имеются очаги поражения с восковидными бляшечными уплотнениями и валиком по периферии. Печень выступает на 1 см из-под края правой реберной дуги, селезенка не увеличена. Данные обследования больной приведены ниже. В клиническом анализе крови: эритроциты — 4,0 х 1012/л, лейкоциты — 5,0 х 109/л, тромбоциты — 204 х 109/л, СОЭ — 26 мм/ч. Билирубин: общий — 3,7 мг%, прямой — 2,9 мг%. АлАТ — 465 ед., АсАТ — 550 ед., ГГТ — 208 ед., ЩФ — 527 ед. (М 39-117 ед.), общий белок — 8,7 г%, гамма-глобулины — 34,5%.

Иммунные маркеры: иммуноглобулины, мг%: igA — 600, igM — 166, igG — 3050; выявляются ЬЕ-клетки; АМА — 1:640, SMA — 1:640, Ат к актину — 1:40, АМА — 1:160.

При исследовании маркеров гепатита В, С, Б и G выявляются HBs-Ab, все другие маркеры отрицательные. Полимеразная цепная реакция на ДНК ИВ^ РНК ИСУ, ИБУ, HGV отрицательная. Церулоплазмин в сыворотке крови в пределах нормы.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости печень не увеличена, контуры ровные, паренхима диффузно уплотнена, воротная вена — 10,7 мм, желчный пузырь нормальных размеров, стенки плотные, дополнительных включений не содержит. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа нормальных размеров, паренхима неоднородно уплотнена. Селезенка — 118 х 44 мм (в пределах

нормы), ширина селезеночной вены в области ворот селезенки 8 мм, извита.

При обследовании окулистом данных за наличие синдрома Шегрена не выявлено.

Рентгенологическое обследование органов грудной клетки и желудка, а также костей кистей рук патологии не выявило.

Эхолокационная компьютерная томография: размеры камер сердца и толщина миокарда не изменены, сократимость не нарушена.

Консультация проф. Р. Н. Балабановой: энте-зопатии носят вторичный характер и могут быть обусловлены хроническим гепатитом. Данных за ревмотоидный артрит и системную склеродермию нет.

Диагностическая концепция состояла в исключении в первую очередь хронического вирусного поражения печени в фазе репликации вируса, а также исключении болезни Вильсона — Коновалова.

Далее должен был проводиться дифференциальный диагноз между аутоиммунными заболеваниями печени: 1) аутоиммунным гепатитом; 2) первичным билиарным циррозом; 3) аутоиммунной холангиопатией; 4) первичным склерозирующим холангитом.

На основании проведенного обследования были исключены вирусное поражение печени и болезнь Вильсона — Коновалова. Исключены также ревматоидный артрит, системная склеродермия, системная красная волчанка.

Несомненно, имелись клинические, биохимические и серологические признаки аутоиммунного заболевания печени, характерные как для аутоиммунного гепатита, так и первичного билиарного цирроза печени. Повышение активности АлАТ, превышавшее норму более чем в 11 раз, высокий уровень гамма-глобулинов, высокий титр SMA, ANA — критерии, свойственные АИГ, в то же время 5-кратное повышение активности ферментов холестаза и высокий титр АМА являются высокодостоверными критериями наличия ПБЦ.

Для выявления гистологических критериев заболевания проведена пункционная биопсия печени 24.03.99. В биоптате: дольковое строение печени сохранено; гепатоциты в состоянии умеренно выраженной гидопической дистрофии; портальные тракты расширены неравномерно. В одних из них выражен склероз и небольшая клеточная инфильтрация в основном вокруг желчных протоков, в других клеточных элементов мало.

Во всех трактах — пролиферация эпителия протоков с закрытием их просветов. Клеточный инфильтрат не проникает в паренхиму долек. В дольках фиброз стромы во всех отделах выражен значительно, имеются мелкие очаги склероза в дольках, видны единичные тяжи соединительной ткани между портальными трактами. В разных частях долек скопление клеточных элементов в небольшом количестве в основном вокруг мелких желчных протоков (доцент И. В. Попова).

Следовательно, выявлены гистологические изменения, характерные для ПБЦ 1-2-й ст. на фоне выраженного склероза портальной и фиброза дольковой стромы.

Диагноз был сформулирован как перекрестный синдром между первичным билиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом. Внепеченочные проявления: артралгии, энтезопатии, очаговая склеродермия.

На фоне базисной терапии инъекциями гемо-деза и месячного курса лечения гептралом значительно уменьшился кожный зуд, однако слабость, артралгии не уменьшились, наросла активность аминотрансфераз, повысился титр антимитохон-дриальных антител до 1:640, и, исходя из наличия перекрестного синдрома, была начата соче-танная терапия преднизолоном с УДХК. 20 марта 1998 года: назначены преднизолон (П) в дозе 30 мг и урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 250 мг. Динамика лечения больной представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Терапия больной М. в динамике.

Корреляция изменений клинических, биохимических, иммунологических показателей с проводимой терапией приведена в табл. 5 и 6.

Уже через неделю отмечено значительное улучшение общего самочувствия, исчезновение слабости, кожного зуда и желтухи, билирубин снизился до 1,3 мг%, прямой составил 1,2 мг%, более чем в 2 раза снизилась активность АлАТ, у-ГТ и ЩФ.

Через 4 недели терапии исчезли боли в местах прикрепления сухожилий и мышц, наблюдалось снижение до нормальных цифр активности транса-миназ, иммуноглобулинов, исчезли иммунологические маркеры АИГ и ПБЦ, продолжали снижаться ферменты холестаза — активность ЩФ составила 2 нормы, активность у-ГТ — 2,5 нормы.

В дальнейшем на фоне хорошего самочувствия проводилось медленное снижение дозы предни-золона. Через 8 месяцев больная получала 13,5 мг П, последующее уменьшение дозы П сочеталось с увеличением УДХК до 750 мг (с ноября 1998 года).

Попытка уйти от преднизолона с назначением 5 мг через день после 15 месяцев терапии привела к подъему трансаминаз в 2-2,5 раза. Вновь были назначены 5 мг преднизолона и 500 мг УДХК с января 2000 года. В марте у больной быстро нарастает слабость, артралгии, мышечные боли, более чем

в 10 раз повышается активность АЛТ, ЩФ достигает 2,5 нормы, уровень у-ГТ — 3 норм, а также увеличивается количество гамма-глобулинов. Больная была выведена из этого состояния назначением 25 мг преднизолона в сочетании с 750 мг УДХК. Через месяц на фоне нормальных лабораторных показателей начато снижение дозы преднизолона.

Заключение. Приведенное наблюдение демонстрирует наличие ярких клинических и лабораторных симптомов, характеризующих как аутоиммунный гепатит, так и первичный билиарный цирроз печени, проявившихся одновременно. Обращают внимание яркие аутоиммунные проявления заболевания: поликлональная гиперимму-ноглобулинемия, высокие титры антиядерных, антигладкомышечных и антимитохон-дриальных антител. Гистологические критерии были присущи только ПБЦ.

В представленном нами наблюдении проводилась сочетанная терапия преднизолоном и УДХК, однако, учитывая преобладание клинических и лабораторных симптомов АИГ, была назначена высокая доза преднизолона (30 мг).

Попытка снять преднизолон после 15 месяцев лечения на фоне хорошего самочувствия, нормализации лабораторных показателей и увеличения дозы УДХК до 750 мг вновь привела к рецидиву симптомов аутоиммунного гепатита, повышению ферментов холестаза. Клиническая и лабораторная ремиссия наступила при возвращении к высоким дозам преднизолона в сочетании с УДХК.

Наше наблюдение свидетельствует, что при терапии перекрестного синдрома ПБЦ с аутоиммунным гепатитом следует руководствоваться уровнем биохимической и иммунологической активности на фоне гистологического изменения печени.

ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ АИГ/ПСХ

Перекрестный синдром АИГ с ПСХ был описан во многих сообщениях в конце 1990-х годов преимущественно у детей и у меньшего числа взрослых больных, и, можно предположить, этот синдром имеет место у значительной части преимущественно молодых больных с аутоиммунной болезнью печени.

Самое большое число клинических случаев перекрестного синдрома АИГ/ПСХ представлено в сообщении из Лондонского королевского колледжа. [4]. В 16-летнем проспективном исследовании авторы наблюдали за группой из 55 детей, которые имели клинические, биохимические и гистологические признаки АИГ. Среди этих детей у 27 было диагностировано наличие склерозирующего воспаления желчных путей на основе данных ЭРХПГ. Поскольку эти дети имели признаки АИГ, термин «аутоиммунный склерозирующий холангит» (АСХ) был предложен авторами для этого варианта перекрестного синдрома АИГ/ПСХ.

Б ее

■О с Не

(П Ч а

I" и

и Б

га о а

ш а ш с

Таблица 5

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНОЙ М. НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Год 1998 1999 2000

Дата 19.03 27.03 16.04 11.11 18.03 17.05 6.06 8.09 3.01 15.03 1.06 9.09 25.12

Артралгии ++++ ++ - - - ± - - + +++ - + -

Зуд + - - + - - - - - - - + -

АлАТ, ед 630 280 35 39 22 95 51 110 108 415 15 140 33

АсАТ, ед 715 190 20 24 20 66 49 86 83 361 12 120 37

ЩФ ед. (104) 610 310 208 135 124 124 280 147 147 259 69 208 100

Y-ГТ, ед. (32) 191 83 91 37 54 41 41 50 103 28 64 28

Y-глобулин, % 34 26 25 22 20 18 26 27 23

Таблица 6

ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ БОЛЬНОЙ М. НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Год 1998 1999 2000

Дата Норма 14.03 14.04 17.11 14.4 25.12

АNA Титр 0-20 1:640 1:320 1:40 1:40 1:20

8МА 0 1:640 0 1:40 1:160 1:20

Ат к актину 0 1:40 1:40 0 1:40

АМА 0 1:640 0 0 0 1:160

Наиболее распространенным изменением была неравномерность контуров общего желчного протока, которая присутствовала у 15 (65%) пациентов. Измененный проток поджелудочной железы наблюдался у 13% больных, а камни были обнаружены в общем желчном и пузырном протоке у 9% больных. Повторная холангиография проводилась в сроки от 1 до 9 лет у 36 пациентов, у 17 из которых ранее был диагностирован АСХ. Из этих 17 пациентов в 52,9% была установлена стабилизация заболевания и в 47,1% выявлено прогрессирование изменений внутри- и внепеченочных желчных протоков. У 17 из 28 больных, которые не имели АСХ при первоначальном исследовании, была выполнена повторная холангиография, и у всех, кроме 1 больного, осталась нормальная картина желчных ходов при ЭРХПГ.

Эти особенности, по нашему мнению, позволяют считать, что аутоиммунный склерозирующий холангит является вариантом перекрестного синдрома АИГ/ПСХ, а не отдельным заболеванием, отличным от АИГ и ПСХ.

И. Я. Виигеи и соавт. [17] диагноз перекрестного синдрома АИГ/ПСХ был установлен у 8% из 113 взрослых больных с ПСХ, оцененных ретроспективно при помощи модифицированной балльной системы диагностики АИГ. Однако во втором

исследовании, включавшем 211 больных с ПСХ с использованием обновленных критериев оценки аутоиммунного гепатита, только у 1,4% выявлены достоверные и у 6% — вероятные критерии АИГ [18]. Разница может объясняться различиями в возрасте исследованных больных, неодинаковыми аутоан-тителами, использованными при оценке, и степенью законченности проанализированных данных.

Четкие диагностические критерии для установления АИГ/ПСХ не разработаны. В клинической практике могут быть использованы следующие критерии [19]:

• наличие биохимических, серологических, гистологических признаков АИГ по шкале диагностики АИГ в количестве больше 15 баллов;

• выявление ANA или SMA в титре больше 40;

• обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоци-тарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления;

• верифицированный диагноз ПСХ с помощью ЭРХПГ или МРТ-холангиографии.

В дебюте перекрестный синдром АИГ/ПСХ часто проявляется клиническими, биохимическими и серологическими признаками АИГ, спектр антител отражает сенсибилизацию к антигенам,

CD

аналогичную АИГ. В развернутой стадии наряду с клиническими и серологическими признаками АИГ появляются клинический и биохимический синдром холестаза и фиброзные изменения протоков в биоптатах печени

Для больных с АИГ/ПСХ перекрестом присуща частая ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника и выявлением p-ANCA в сыворотке.

ЛЕЧЕНИЕ

Урсодезоксихолевая кислота широко используется в лечении ПСХ, хотя влияние препарата на долгосрочный прогноз остается недоказанным. Для лечения перекрестного синдрома АИГ/ПСХ терапия УДХК использовалась в высоких дозах — до 20 мг/ кг/сут, но благоприятный эффект наблюдался не всегда. Стандартные дозы (13-15 мг/кг/сут) УДХК применялись в комбинации с иммуносупрессив-ными препаратами, был зарегистрирован положительный ответ [4].

A. Floreani и соавт. [19] в проспективном исследовании при применении комбинации УДХК (15-20 мг/кг/сут), преднизолона (стартовая доза 0,5 мг/кг/сут с последующим снижением до 1015 мг/кг/сут) и азатиоприна 50-70 мг/сут получили выраженный биохимический ответ и более высокую выживаемость больных. Таким образом, УДХК в комбинации с иммуносупрессивной терапией могут быть адекватным методом лечения для большинства больных с перекрестным синдромом АИГ/ПСХ.

Результаты долгосрочных педиатрических исследований больных с ПС АИГ/ПСХ показывают, что течение болезни было тяжелее, чем у пациентов только с АИГ или только с ПСХ.

Трансплантация печени проводится при неэффективности адекватной медикаментозной терапии.

Все формы хронического холестаза, особенно при наличии желтухи, осложняются развитием прогрессирующей остеопении/остеопороза. Это состояние усугубляется наличием у ряда больных воспалительных заболеваний кишечника. Таким больным должна проводиться профилактическая терапия бисфосфонатами.

AMT — ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ C

Сосуществование АИГ и хронического гепатита C может иногда встречаться, но термин перекрестный синдром для этих случаев не должен использоваться.

Аутоантитела обычно обнаруживаются при гепатите C, это ANA или SMA, или антитиреоидные антитела, как правило, в низких титрах наблюдаются у 40-65% больных хроническим гепатитом C.

Антитела анти-ЬКМ-1 — признак АИГ 2-го типа, направлены против четырех антигенных детерминант на цитохроме P450 2D6, также выявляются у 7% больных с хроническим гепатитом C.

Однако эти антитела имеют некоторые различия при АИГ-2 и хроническом гепатите C. У больных АИГ антитела анти-LKM-l являются гомогенными и выявляются в более высоких титрах. Напротив, они являются более гетерогенными при хроническом гепатите C, реагируют с клеточным белком GOR и обнаруживаются в низких титрах

Второе важное обстоятельство — при использовании чувствительных методов на выявление HCV находки анти-HCV у больных аутоиммунным гепатитом оказались ложноположительными и не были подтверждены рекомбинантным иммуно-блотингом (RIBA) и наличием HCV-PHK на основе полимеразной цепной реакции (PCR).

Следовательно, для диагностики сосуществования гепатита C с аутоиммунным гепатитом необходимо подтверждение диагноза ХГС методом рекомбинантного иммуноблотинга или с использованием полимеразной цепной реакции.

В клинической практике необходимо дифференцировать три группы больных: первая — больные с истинным АИГ и ложноположительным тестом на анти-HCV; вторая — больные с истинным хроническим гепатитом C и аутоантителами в низких титрах, но без других симптомов АИГ; третья —больные с истинным хроническим гепатитом C и особенностями АИГ, включая молодой возраст, женский пол, титры аутоантител (ANA, SMA, LKM-1) больше 1:320, гипергамма-глобулинемию.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение должно быть направлено против преобладающих клинических, серологических и гистологических проявлений.

Больным с истинным AOT и ложноположительным тестом на анти-HCV необходимо назначить иммуносупрессивные препараты.

Больные с истинным хроническим гепатитом C и аутоантителами в низких титрах, но без других симптомов AOT нуждаются в антивирусной терапии.

Пациентам с истинным гепатитом C и отчетливыми симптомами AOT надо сначала провести лечение иммуносупрессивными препаратами (преднизолоном и азатиоприном) под тщательным контролем клинических, биохимических и серологических особенностей с последующим применением ИФН-а.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутоиммунные заболевания печени имеют между собой очень много общего. У больных ПБЦ и ПСХ установлена тесная связь их болезни с генотипом. В клинической практике наряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями — АИГ, ПБЦ, ПСХ нередко встречается синдром аутоиммунного перекреста.

Б í

.0с h« ID 11

а

I" и

и Б га о

а <

ш а ш с

Перекрестный синдром означает, что у одного больного имеются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятно, общий патогенез. Пока этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной, нельзя однозначно решить, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеванием

или вариантом аутоиммунного гепатита. Изучение перекрестного синдрома необходимо для решения более важной практической проблемы — как лечить этих больных?

Целесообразна сочетанная терапия перекрестного синдрома преднизолоном (будесонидом), аза-тиоприном и УДХК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Brunner, G. [A chronic destructive nonsuppurative cholangitis-like disease picture with antinuclear antibodies (immunocholangitis)] /

G. Brunner, O. Klinge // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1987. — Vol. 112. — P. 1454-1458.

2. Michieletti,P. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: A distinct syndrome of autoimmune cholangitis / P. Michieletti, I. R. Wanless, A. Katz et al. // Gut. — 1994. — Vol. 35. — P. 260-265.

3. Tsuneyama, K. Abnormal expression of PDC-E2 on the apical surface of biliary epithelial cells in patients with antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis / K. Tsuneyama, J. van de Water et al. // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 1440-1446

4. Gregorio, G. V. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study / G. V. Gregorio, B. Portmann, J. Karani et al. // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P.

544-553.

5. Холестаз. Руководство для врачей / В. Т. Ивашкин, Е. Н. Широкова. — М.: СИМК, 2012. — 170 с.

6. Czaja, A. J. Overlap Syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: A foray across diagnostic boundaries / A. J. Czaja // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — P. 251-252

7. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. — М.: Анахарсис, 2005. — 174 с.

8. Lohse, A. W. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals / A. W. Lohse, K.H. zum Buschenfelde, B. Franz et al. // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — P. 1078-1084.

9. Geubel, A. P. Responses to treatment can differentiate chronic active-liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome / A. P. Geubel, A. H. Baggenstoss, W. H. Summerskill // Gas-troenterology. — 1976. — Vol. 71. — P. 444-449.

10. Kloppel, G. Histopathological features in mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Correlations of

liver histology with mitochondrial antibodies of different specificity / G. Kloppel, G. Seifert, H. Lindner et al. // Virchows Arch. Pathol. Anat. Histol. — 1977. — Vol. 373. — P. 143-160.

11. Czaja,A.J. The variant forms of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // Ann. Intern. Med. — 1996. — Vol. 125. — P. 588-598.

12. Chazouilleres, O. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty et al. // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 296-301.

13. Kanzler, S. [Presence of SLA/LP autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmune hepatitis (overlap syndrome).] / S. Kanzler, S. Bozkurt, J. Herkel et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2001. — Vol. 126. — P. 450-456.

14. Подымова, С. Д. Перекрестный синдром между первичным би-лиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом / С. Д. Подымова // Тер. арх. — 2002. — № 2. — С. 41-44.

15. Leuschner, U. Autoimmunkrankheiten der Leber und Overlapsyn-drome. — UNI-MED Verlag AG, 2001. — P. 97-108.

16. Duclos-Vallee, J. C. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Corticoresistance and effective treatment by cyclo-sporin A / J. C. Duclos-Vallee, A. Hadengue, N. Ganne-Carrie et al. // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — P. 1069-1073.

17. van Buuren, H. R. High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis / H.R. van Buuren, H.J.E. van Hoogstraten, T. Terkivatan et al. // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 543-548.

18. Kaya, M. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: An evaluation of a modified scoring system / M. Kaya,

P. Angulo, K. D. Lindor // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 537-542.

19. Floreani, A. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/ primary sclerosing cholangitis overlap syndrome / A. Floreani et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P. 1516-1522.

cyberleninka.ru

Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром

На сегодняшний день имеется лабораторная возможность диагностировать данное заболевание по четким разработанным критериям.

Всего выделяют 3 группы аутоиммунных заболеваний печени:

  • Аутоиммунные заболевания печени, протекающие с гепатитом 1-го, 2-го типа.
  • Аутоиммунные заболевания печени с первичным поражением билиарного тракта – холестатические заболевания.
  • Перекрестный синдром (оверлаб-синдром) – когда имеются сочетанные  холестатические поражения и/или гепатит и/или иные заболевания желудочно-кишечного тракта.

Выделяют особую триаду факторов:

  • Генетическая склонность (имеются генетические мутации).
  • Половая принадлежность (чаще болеют женщины).
  • Триггерный фактор.

Все это в сочетании приводит к срыву толерантности, когда иммунная система начинает работать против своего  же организма, атакуя гепатоциты, паренхиму печеночных клеток и эндотелий желчных протоков.

Возможны 2 типа иммунных ответов:

  • гуморальный (с образованием аутоиммунных антител, атакующих свои аутоантигены),
  • клеточный(происходит активация процесса через цитотоксические лимфоциты и Fas-рецепторы - их еще называют рецепторами смерти, так как они запускают запрограммированный апоптоз клеток).

Отличительные признаки аутоиммунных заболеваний печени:

  • Женский пол
  • Хроническое аутоиммунное воспаление
  • Ассоциация с иммунными синдромами
  • Ассоциация с галотипами HLA (со структурными элементами «белой группы крови»)
  • Эффективность от иммунносупрессорной терапии (гормонотерапия и лечение цитостатиками)

Основные принципы постановки диагноза аутоиммунного заболевания печени:

  • Тщательно собранный анамнез и исследование объективного статуса пациента.
  • Лабораторная диагностика: биохимические и иммунологические исследования, аутоиммунные маркеры, ПЦР-диагностика, фибротест, фибромакс.
  • Неинвазивная диагностика: УЗД с допплерографией, МСКТ, МРТ и МРТ-холангиография.
  • Инвазивная диагностика: биопсия печени, лапароскопия, ФЭГДС, ЭРХГ, ФКС.

Аутоиммунный гепатит

Это хронически протекающее аутоиммунное воспалительное заболевание печени. При этом на начальном этапе диагностики в первую очередь исключается ряд хронических заболеваний печени: болезни Вильсона (ее следствием является цирроз печени), хронических вирусных гепатитов В и С, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, криптогенного хронического гепатита, гемохроматоза, первичного билиарного цирроза печени и первичного склерозирующего холангита, дефицита альфа-1 антитрипсина, лекарственных поражений печени и других.

Классификация аутоиммунного гепатита:

  • При первом типе АИГ выделяют высокий титр антинуклеарных антител. Это клинически более благоприятно протекающий тип заболевания, с хорошим эффектом супрессивной терапии. Данный тип ассоциируется с другими типами аутоиммунных системных заболеваний соединительной ткани.
  • При втором типе АИГ обнаруживаются высокие титры микросомальных антигенов печени и почек первого типа. Он протекает менее благоприятно, встречается в раннем возрасте, плохо поддается лечению.
  • При третьем типе АИГ обнаруживаются растворимые SLA-антигены печени
  • АИГ при аутоиммунном полиэндокринном синдроме первого типа (АПС-1).

Эпидемиология аутоиммунного гепатита

По статистике немецких ученых, частота заболеваемости в странах Европы составляет 0,1-0,9 случаев на 100 тысяч человек в год, а распространенность 2,2-17 на 100 тысяч.

Среди взрослых и детей наиболее часто поражается женский пол, при этом дебют заболевания наиболее часто встречается в два возрастных периода: 10-30 лет и 50-70 лет.

Клинические проявления аутоиммунного гепатита

Симптомы универсальны и схожи с симптомами других видов гепатита. У 10% случайно выявляют повышение показателей трансаминаз крови и гипергаммаглобуминемию.

Очень часто симптомы проявляются в виде общей астении, миалгии и артралгии, на коже наблюдаются телеангиоэктазии. У женщин возможно развитие аменореи. В 30% случаев может наблюдаться клиника острого гепатита. Также может развиваться цирроз печени, портальная гипертензия и асцит, а у 4% возможно перерождение в гепатоцеллюлярную карциному.

Иммунные синдромы при аутоиммунном гепатите

Необходимо стараться найти параллели с возможными другими аутоиммунными заболеваниями у этих пациентов:

  • это так называемый полииммунный синдром (РА, склеродермия, СКВ, синдром Шегрена, васкулит, синдром Рейно, иммунная тромбоцитопения и другие),
  • это может быть и полииммунноэндокринный синдром (сахарный диабет первого типа, надпочечниковая недостаточность, иммунный тиреоидит, гипотиреоз, первичный гипогонадизм и другие).
Клинические критерии постановки диагноза аутоиммунного гепатита

Лапароскопическая картина аутоиммунного гепатита во многом зависит от стадии развития заболевания и морфофункционального типа. Но, как правило, на начальных этапах наблюдается отечность и гиперемия ткани печени. Позже уже можно наблюдать расширение субкапсулярных лимфатических протоков с фиброзированием перипортальных полей. И уже в терминальных стадиях отмечается соединительно-тканная перестройка паренхимы печени, развивается цирроз с явлениями декомпенсации, по ходу лимфооттока формируются кисты.

Первичный билиарный цирроз печени

Также является аутоиммунным хроническим и постепенно прогрессирующим заболеванием печени, при котором поражаются внутридольковые септальные желчные протоки с последующим их разрушением. Заболевание протекает тяжело, и у лиц, не получающих лечения, продолжительность жизни не превышает 12 лет.

Заболеваемость (по американским статистическим данным) составляет 2,7 случаев на 100 тысяч человек в год, распространенность – 40 больных на 100 тысяч населения. В 94% случаев встречается у лиц старше 40 лет, при этом 90% из них составляют женщины. Возможными этиологическими факторами являются: вирусы гепатита, энтеровирусы, микобактерии, цитомегаловирусы, грибковая микрофлора, кишечная палочка, токсичные желчные кислоты, неблагоприятные факторы внешней среды и т.д.

Основные клинические проявления первичного билиарного цирроза печени

Симптомы характерны для цирроза печени различной этиологии. Это и общее снижение работоспособности,  и постоянная усталость,  и депрессивная настроенность, и хроническое нарушение сна, особенно из-за зуда кожи и слизистых, который наиболее интенсивен по ночам. На коже появляются ксантомы и ксантелазмы. Очень часто наблюдается гиповитаминоз, развивается остеопороз, склонность к инфекциям мочевых путей (у 20% больных). Возможно развитие энцефалопатии, портальной гипертензии и асцита, печеночной комы.

Классификация первичного билиарного цирроза печени:

1 стадия – отсутствие фиброза,

2 стадия - перипортальный фиброз,

3 стадия - мостовидный фиброз,

4 стадия – цирроз (всегда протекает на фоне гипергбилирубинемии).

Аутоиммунный холангит – это заболевание по клиническим и гистологическим признакам соответствующее первичному биллиарному циррозу, но с отсутствием антимитохондриальных тел.

Первичный склерозирующий холангит – является прогрессирующим хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором отмечается склерозирующее воспаление внутрипеченочных и внепеченочных протоков, чаще всего встречающееся у детей и в возрасте 25-50 лет. Заболевание часто ассоциируется с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника аутоиммунной природы – неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

Клинические проявления первичного склерозирующего холангита: рецидивирующая желтуха, сопровождающаяся сильным и постоянным зудом, потеря массы тела, анорексия, стеаторея, иногда наблюдается лихорадка и озноб, но могут и отсутствовать какие-либо специфические симптомы. В 8% случаев может развиться холангиоцеллюлярная карцинома и в 50% случаев – колоректальный рак.

medafarm.ru

Аутоиммунный гепатит и перекрестные синдромы » Библиотека врача

Аутоиммунный гепатит (АИГ) относится к относительно редким заболеваниям печени, поражающим преимущественно женщин любого возраста, на его долю приходится 10–20 % всего спектра хронического гепатита. Представлена современная балльная система признаков для выявления АИГ, рассматривается клиническая картина АИГ. Другими аутоиммунными вариантами поражения печени являются первичный билиарный цирроз печени (ПБЦП) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Обсуждаются перекрестные синдромы между различными аутоиммунными заболеваниями печени АИГ-ПБЦП и АИГ-ПСХ. Рассматриваются современные подходы к лечению АИГ и перекрестных синдромов с использованием глюкокортикоидов, азатиоприна и урсодеоксихолевой кислоты.

Аутоиммунитет и а6b3aутоиммунные заб843cолевания человека от64cdносf84fятся к на6a7bибо5a46лее иcf85нтригующим разделам медицины с множ9a47еством неa616разрешенных пробbb04лем. С 1994 г. а6b3aутоиммунные по6216раж9a47ения печен39d0и включают ау09d4тоиммунный г9736епатит (А8570ИГ), первичный билиac7fа328fрный цирроз печен39d0и (ПБ411cЦП0454), первичный склерозирующий х6e9eолангит (ПСХa5c4). А8570ИГ пb552редставляет оb299дин изd7ef многf826очисленных вe5acариантов ауто576dиммунных заa756болеваний, при14bb кот64cdор5d89ом по6216те75e0ря т7d9fолерантности к собсbabbтвенным тканям являе5d89тся г55f1лавным патогенеa616тическим механизd7efмом раз7c35вития по6216вреждения печен39d0и и от64cdражает сложное взаимa30fоот64cdношение меж01deду запускающими ау09d4тоиммунный процесс фe964акторами, аут59bbоантигена6a7bми, генеa616тической предраспо6216лож9a47енностью и иммунорегуляторными процессами.

Определение и класс1699ификация А8570ИГ

А8570ИГ впервые описан Wal3ee8denstrоmв 1951 г. у молодых жd2efенщин с аменореей, высокими по6216каз3bd9ателямиγ-глобулинов сыc385ворот64cdки и акти1416вностью г9736епатита. Быстрое прог8abeрессирование в цирроз печен39d0и и высоf3d3кая смерd75bтность – 80 % бa52aольных по6216гибали в течение 5 лет445c по6216сле установления диагн271eоза, обеспечилиac7f по6216явление тер2aa9минов “хрон5fd5ический активный г9736епатит” (ХАГb148), “хрон5fd5ический а25aeгрессивный г9736епатит”, “люпо6216идный г9736епатит”. Поdf6dзж9a47е, в коdfaeнце 1960-х и на6a7bчал26d5е 1970-х гг., А8570ИГ стb96dал пер7824вым забо40bdлеванием печен39d0и, при14bb кот64cdор5d89ом по6216казано до176aстоверное у815aвеличение выживаемости большb205инства бa52aольных по6216д влиянием имму4b38носупрессивной т5fdbерапии преднизd7efолон5fd5ом илиac7f комбина6a7bцией преднизd7efолона6a7b и азатиопри14bbна6a7b. А8570ИГ стb96dал24e6и определять как2a00 “7613персистирующее (неa616разрешившееся) воспаление печен39d0и неa616изd7efвестной этиологии, харак8b84теризd7efующееся п45c1реимущественно перипо6216ртальным г9736епатитом илиac7f бо5a46лее о9af4бширным воспалительным процессом, соп9e2dровождающееся гипергаммаглобулинеa616мией, при14bbсутствием ткан4da8евых аутоdbefан80c5тител в сa242ыворот64cdке и в бf425ольшинстве слуd55cчаев от64cdвечающее на6a7b иммуносупрессивную терапию”. П2f26ри морфологическом исследо176aвании в ткани печен39d0и в4bd2ыявляе5d89тся ХАГb148 с по621606caртальной и перипо621606caртальной ли140bмфоплазмоцитарной инфильтрацией, разрушающей по6216гра31d3ничную пластинку, – т. н. ступенчатые неa616кро234bзы, являющиеся основным при14bbзна6a7bком А8570ИГ. Действительно, этот64cd6316 при14bbзна6a7bк при14bbсутствовал обяab85зательно при14bb в63a9сех по6216сл9b34едующих класс1699ификациях А8570ИГ:HBsAg-неa616гативный, идиоa9b9патический, криптогенный, ни А ни В, стеb643роидо176aзависимый ХАГb148. Два д1250ругих диагностических при14bbзна6a7bка ХАГb148 – зна6a7bчительное по6216выfeccшение уро3010вня аминот64cdрансфераз сыc385ворот64cdки в течение свыш17d8е 6 месяцев на6a7bблюдения за больными уточн3948яли картину А8570ИГ. В по6216следующем по6216казано, что32d2 уроa099вни АСТ и АЛТ сыc385ворот64cdки плохоe992 коррелировали с акти1416вностью ХАГb148 и ряд47d0 бa52aольных с высо9303кой морфологической акти1416вностью заб843cолевания имели очень умерbca5енное по6216выfeccшение аa2e6минот64cdрансфераз, в связи с че2ed7м обязательным в д1c73иагностике А8570ИГ являе5d89тся изd7efу5681чение биопсии печен39d0и.

А8570ИГ от64cdносится к оa1a1тносительноредким заб843cолеваниям печен39d0и, по6216ражde5fающим п45c1реимущественно жd2efенщинлюбого в249bозраста, сосb2ecтавляет 184c40–20 % всего460e спектра хрон5fd5и2541ческого г9736епатита и пb552редставляет неa616однородную группу забол2302еваний печен39d0и, по6216этому пр023bедпри14bbнимаются по6216пытки по6216 р8c9aазработ64cdке классификации, ос5609нованной либо3044 на6a7b сер8209ологических, либо3044 на6a7b геabebнеa616тических марк7adcерах заб843cолевания. Как правиf861ло, диe5e0агноз А8570ИГ осно1b18вывается на6a7b ба3a82лльной сисa2b1теме оценки ряд47d0а клин4648ических и лабораторных парам8325етров. Среди диагностических при14bbзна6a7bков учитываются аутоанти445eтела, к2ef6от64cdорые гетерогенны и испо6216лc15bьзуются неa616 только как2a00 диагностические ма17a3ркеры А8570ИГ, но и как2a00 ос5609нова д98b7ля изd7efa1e0учения этиологии, патогенеa616за и молекулярной о0a1bсновы по6216в24edреждения. Междуна6a7bродной группо6216й по6216 изd7efучению А8570ИГ сфd1afормулированы при14bbзна6a7bки, к2ef6от64cdорые дела4573ют его460e диe5e0агноз оп6c00ределенным илиac7f вероятным. В по6216льзу А8570ИГ с6f1dвидеf4e4тельствуют ж9a47енский по6216л, по6216вышенный уровень сыворот64cdочных аa2e6минот64cdрансфераз, низd7efкий уровень щелоcde9чной фосфатазы (ЩФ6673), гипе16eeргаммаглобулинеa616мия с по6216выfeccшением уро3010вня IgG в сa242ыворот64cdке, по6216ложительные антинуклеарныеанти445eтела (АНf6d3А), анти445eтела к гл269fадкой мускулатуре (АГМd7cb), печеночно-по6216чечные микросомальные анти445eтела 1-го187a ти6a94па (LKM-1), пери7252ферические ант7bf4инеa616йтрофильные ядерные анти445eтела илиac7f анти445eтела к растворимому печеночному/печеночно-панкреатическому а65afнтигену (ант4497и-SLA/LP), от64cdсут62cbствие антимaa4bитохон5fd5дриальных ан80c5тител (АМА), от64cdсут62cbствие гепатот64cdропной вирусной иca11нфекции, лe36eекарственного илиac7f алко015aгольного по6216вреждения печен39d0и, на6a7bличие перипо6216ртального г9736епатита при14bb биопсии [1–3]. Д62ebиагноз А8570ИГ стан4c66овится бо5a46лее оп6c00ределенным, если у больного илиac7f в его460e семье им16fbеются кон5fd5курентные иммунологические заб843cолевания, изd7efвестные HLA-ма17a3ркеры и от64cdвет на6a7b к5afdортикостероидную терапию. Прот64cdив д5ba6иагноза А8570ИГ с6f1dвидеf4e4тельствуют высокbccaий уровень ЩФ6673, по6216ложительные АМА в сa242ыворот64cdке, на6a7bличие маркеров вирус09aaов г9736епатита в сa242ыворот64cdке, фe964акты упо6216требления лe36eекарств илиac7f злоупо6216требления алко9a1bголем, мо4bb6рфологические изd7efменеa616ния в печен39d0и, предпо6216лагающие дf430ругую этиологию (табл. 1).

Таблица 1. Балльна6a7bя сист8de0ема при14bbзна6a7bков д98b7ля выявfdeeления А8570ИГ.

Д62ebиагноз А8570ИГ осно1b18вывается на6a7b на6a7bличии характерных клин4648ических, лабd389ораторных, сер8209ологических и геabebнеa616тических при14bbзна6a7bков и исклюe942чении заa756болеваний, сходных с А8570ИГ, а т3de4акж9a47е на6a7bна6a7bступлении р14d0емиссии при14bb лечениииммунодепрессантами и р16b5азвитии о02e6бострения заб843cолевания по6216сле от64cdменыиммуносупрессии. Поdf6dказано, что32d2 прогностическими фe964акторами д5ba6иагнозаА8570ИГ яв12c6ляются его460e мо4bb6рфологическиепри14bbзна6a7bки, титры аутоdbefан80c5тител, уb78bровеньгамма-глобулинов илиac7f IgG и от64cdсут62cbствие вирусного г9736епатита. С учетом сло7537жностей работ64cdы с ба3a82лльной системной оценкой при14bbзна6a7bков А8570ИГ в 20083377 г. предлож9a47ена6a7b упрощенна6a7bя сист8de0ема диагностических при14bbзна6a7bков, по6216зволяющих выявлять опр8c78еделенный илиac7f вероятный А8570ИГ [4, 5].

В соот64cdветствии с пb279рофилем выявляемых аутоdbefан80c5тител в571aыделяют два ти6a94паА8570ИГ [1, 3, 6, 7]. А8570ИГ 1-го187a ти6a94па характеризd7efуется на6a7bличием А64e4НА и/илиac7f АГМd7cb,на6a7b его460e до176aлю при14bbходится 85 % в63a9сехслуd55cчаев А8570ИГ. Данный вe5acариант А8570ИГна6a7bблюдается п45c1реимущественно у жd2efенщин (8 : 1), по6216ражает лиц старшего460e в249bозраста, характеризd7efуется ме9939неa616е частымразвитием внеa616печеночных пdc19роявлений и хорошим прогн0accозом.

А8570ИГ 2-го ти6a94па от64cdличается на6a7bличием антb5c6и-LKM-1. На до176aлю А8570ИГ 2-го ти6a94па при14bbходится до176a 15 % слуd55cчаев А8570ИГ. Чащеbabe заболевание встречается у молодых жd2efенщин, 5b6370–75 % бa52aольных – дети от64cd 2 до176a 15 лет445c с высо9303кой акти1416вностью заб843cолевания, яркими вd14aнеa616печеночными проявлениями и серь9927езным прогн0accозом. Около 184c40–20 % бa52aольных аутои4ad3ммунным г9736епатитом серонеa616гативны на6a7b А64e4НА, АГМd7cb и а0238нти-LKM-1, хот64cdя по6216зж9a47е в течение заб843cолевания эти анти445eтела могут2701 по6216являться. Данный фcdb3еномен затрудняет выявление А8570ИГ и от64cdносит эти4326х бa52aольных к кр2822иптогенному хрон5fd5ическому г9736епатиту. П2f26риблизd7efительно 60–90 % бa52aольных имеют циркулирующие ант7bf4инеa616йтрофильные цитоплазматические аутоанти445eтела с перинуклеарным окрашиванием, т. к. мишенью являе5d89тся антиген на6a7b перифc103ерии ядра, а неa616 в цитоплазме. Реко0617мендо176aвано проводить обследо176aвание д72c6анной группы бa52aольных на6a7b бо5a46лее редкbc9bие анти445eтела: ант4497и-SLA/LP, азиалогликопрот64cdеиновые рецcd18епторы, анти445eтела к эндо176a7eedмизd7efию, хроматину, лактоферрину, S6b56accharomyces cerevisiae.

Клиническая характеристика А8570ИГ

Клинический спектр А8570ИГ варьируется от64cd тя8ed4ж9a47елого острого г9736епатита(иногда фульмина6a7bнтного течения),хрон5fd5и2541ческого г9736епатита разлc638ичной степени тяж9a47ести и выраж9a47енности воспалительной акdc27тивности в печен39d0и до176aа483cтипично прот64cdекающих состояний б81a0езсe80cвойственных д72c6анной фор4d83ме г9736епатитааутоdbefан80c5тител в сa242ыворот64cdке кро8c27ви с морфологической карти83f8ной центролобулярных неa616крозов в 3-й зонеa616 ге1dd4патоцитов, при14bbзна6a7bками по6216раж9a47ения ж9a47елчa38dных прот64cdоков и клинbb93ическими проявлениями д1250ругих ауто576dиммунных по6216раж9a47ений печен39d0и (ПБ411cЦП илиac7f ПСХa5c4), по6216лучивших на6a7bзвание перекрестных синдac7fромов илиac7fвe5acариантных фор4d83м А8570ИГ. У 50 % бa52aольных А8570ИГ проявляе5d89тся лабораторными при14bbзна6a7bками хрон5fd5и2541ческого г9736епатита. аибо5a46лее част62f7о от64cdмечаются слабость, по6216вышенна6a7bя утомляемость, сон5fd5ливость, сн95c1иж9a47ение массы тела, неa616редк8737о – лихорадка илиac7f субфебрилиac7fтет, сыпь на6a7b теле, артралгии, миал9998гии, олиго- илиac7f д325bисменорея. П2f26ри обследо176aвании выявл8747яют гепато-, спленомегалию, а2956сцит, энцефалопатию. У по6216ловины пациеf992нтов ж9a47елтуха илиac7f указание в ана6a7bмнеa616зе на6a7b эпизd7efод ж9a47елef99тухи. У 30 % бa52aольных при14bb первоa13cм обследо176aвании выявл8747яют сф0d97ормировавшийся цирроз печен39d0и, а 40 % обна6a7bруживают иммунные на6a7bрушения, чащ09e5е – по6216раж9a47ение щитоdd5bвидной ж9a47елезы илиac7f суbe61ставов, что32d2 увеличивает по6216до176aзрение на6a7b А8570ИГ. П2f26риблизd7efительно 30–40 % бa52aольных деb65eмон5fd5стрируют острое на6a7bчало заб843cолевания с выражa68bенной ж9a47елтухой, и при14bb неa616своевременном выяв3d4bлении А8570ИГ заболевание мож9a47ет прогр0e91ессировать в по6216до176aструю печен9bcbочную неa616до176aстаточность с неa616обходимостью неa616от64cdложной трансплантации печен39d0и. Наконеa616ц, у 184c40–20 % бa52aольных от64cdмеe91fчается бессимптомное течение А8570ИГ, единственным маркером кот64cdоacf7рого мож9a47ет бc4f3ыть сb9f0лучайно выявленное по6216выfeccшение трансамина6a7bз сыc385ворот64cdки. Нередк8737о при14bbзна6a7bки по6216раж9a47ения печен39d0и обна6a7bруживают при14bb обследо176aвании по6216 другому по6216воду – рецидивирующая кожна6a7bя сыпьe188, артралгии. Эти боbd21льные имеют умеренную актив8bc3ность воспалительного процесса в печен39d0и, хорошо оfbd5твечают на6a7bиммуносупрессивную терапию [9d481–3, 6]. У ч9b9cасти жd2efенщин А8570ИГ разви1673вается в период берc9d0еменности илиac7f с3a7cразу по6216сле родо176aв, до176a э3b51того прот64cdекая бессимптомно. Поdf6d демографическим по6216казателям, част62f7оте раз7c35вития цирр750dоза печен39d0и эти боbd21льные неa616 от64cdличаются от64cd пациеf992нтов с острым на6a7bчалом заб843cолевания, высо9303кой акти1416вностью г9736епатита и ж9a47елту7affхой. В связи с тем что32d2 А8570ИГ мож9a47ет прот64cdекать бесc222симптомно, у ч9b9cасти бa52aольных возникают определенные тру8811дности ди3c7dфференциального д5ba6иагноза с другими заб843cолеваниями. Оdc0eтсутствие патогномон5fd5ичных А8570ИГ при14bbзна6a7bков делает его460e дf15bиагнозом исключения и т53e3ребует обследо176aвания на6a7b ма17a3ркеры вирус09aaов г9736епатита, на6a7bличие ПБ6e01ЦП илиac7f ПСХa5c4fb08, болезни Вильсона6a7b–он5fd5овалова и дефицита α1-антитрипсина6a7b, та0edaк ж9a47е как2a00 уточнеa616ния д1250ругих этиологических фак39d3торов – алкоголя, лe36eекарств. В по6216следние годы91ba по6216казано, что32d2, неa616смот64cdря на6a7b п45c1реимущественное по6216раж9a47ение жd2efенщин, А8570ИГ стb96dал чащ09e5е диагностироваться у муж24e5чин, встречаясь в любом возрасте, в63a9се чащ09e5е в4bd2ыявляе5d89тся у 40-лет445cних бa52aольных. Заb7efболевание характеризd7efуется разнообразными вариа60d2нтами течения – от64cd высо9303кой степени акdc27тивности до176a спо6216нтанного улуe77fчшения и дa212аж9a47е р14d0емиссии болезни, неa616смот64cdря на6a7b гистологические при14bbзна6a7bки сохрf084аняющейся акdc27тивности процесса в печен39d0и, неa616редк8737о с периодами резкого о02e6бострения через неa616продо176aлжительный периac20од. Типичными д98b7ля аутоиfa8fммунного г9736епатита яв12c6ляются 5–752210-кратное по6216выfeccшение уро3010вня трансамина6a7bз сыc385ворот64cdки, при14bbзна6a7bки на6a7bрушения обмена6a7b билиac7fрубина6a7b и гиперпрот64cdеинеa616мия за счетd389 гипергаммаглобулинеa616мии, обусловленной по6216выfeccшением IgG-сыc385ворот64cdки. Уровень ЩФ6673 нор0644мальный илиac7f сле30d7гка по6216вышен; мож9a47ет бc4f3ыть по6216вышена6a7b актив8bc3ность γ-гd727лютамилтранспептидазы (ГГТП). Поdf6dчти в63a9се боbd21льные А8570ИГ деb65eмон5fd5стрируют различный спектр аутоdbefан80c5тител в сa242ыворот64cdке кро8c27ви, как2a00 правило неa616 от64cdражающих тяж9a47есть заб843cолевания. До55be 70–80 % бa52aольных серопо6216зитивны по6216 А64e4НА илиac7f АГМd7cb илиac7f обоим аутоанти445eтелам. Очень неa616большой процf63fент бa52aольных имеют а0238нти-LKM-1, реагирующие с изd7efоэad8fнзимом цитохрома Р450 2D6faee. Как правиf861ло, д4d80анные пациенты серонеa616гативны по6216 А64e4НА и АГМd7cb, по6216этому в63a9се боbd21льные с по6216до176aзрением на6a7b ау09d4тоиммунный г9736епатит прох8ed7одят тестирование на6a7b А64e4НА, АГМd7cb и антиc32d-LKM-1 [7].

Д62ebиагноз А8570ИГ осно1b18вывается на6a7bисклюe942чении д1250ругих забол2302еваний печен39d0и, выяв3d4bлении гиперферментемии,по6216вышении IgG, гисто7491логических изd7efменеa616ниях, выяв3d4bлении пеd0caриферических антинеa616йтрофильных ядерных ан80c5тител илиac7f антитиреоидных аутоdbefан80c5тител, в т. ч. при14bb нор0644мальной функ8382ции щитоdd5bвидной ж9a47елезы, и специальном обследо176aвании на6a7b другие, бо5a46лее редкbc9bие анти445eтела, имеющие по6216тенциальноезна6a7bчение д98b7ля д5ba6иагноза ау09d4тоиммунный г9736епатит: анти445eтела к азиалогликопрот64cdеиновым рецепторам, раств13b4оримомупеченочному а65afнтигену (анти- SLd704A), к а65afнтигену печень–по6216дж9a47елудо176aчна6a7bя ж9a47елеза (анти-LP), кот64cdорый оказался идентичным ант4497и-SLA и обозна6a7bчается как2a00 ант4497и-SLA/LP. Еще оb299дин по6216казатель, испо6216льзуемый в д1c73иагностике А8570ИГ, – низd7efкий уровень С4 компо6216неa616нта комплемента. Хот64cdя данный при14bbзна6a7bк неa616 являе5d89тся сп74c5ецифичным, он5fd5 мож9a47ет свидеf4e4тельствовать в по6216льзу аутоиfa8fммунного г9736епатита у бa52aольных б81a0ез соот64cdветствующихаутоdbefан80c5тител.

Среди морфed6fологических при14bbзна6a7bков на6a7bряд47d0у с характерным д98b7ля А8570ИГ перипо6216ртальным г9736епатитом (о9005писываемым как2a00 ХАГb148) с плот64cdной, п45c1реимущественно ли140bмфоплазмоцитарной инфильтрацией по6216ртальных тр8912актов, перипо621606caртальной и п34d3ерисептальной областями с на6a7bличием стfb99упенчатых неa616крозов ге1dd4патоцитов, а в ряд47d0е слуd55cчаев – бо5a46лее тяж9a47елыми по6216рто-по6216ртальными илиac7f по6216рто-септальными мостовидными неa616крозами выявл8747яют фор4d83мирование лим8512фоцитарных розеток, очfcd2аговую регенеa616рацию клет445cок и проли4759ферацию ж9a47елчa38dных прот64cdоков дa212аж9a47е в от64cdсут62cbствие цирр750dоза печен39d0и. Ни оb299дин изd7ef эти4326х при14bbзна6a7bков неa616 являе5d89тся патогномон5fd5ичным аутоиммунному г9736епатиту, т. к. встречается при14bb д1250ругих заб843cолеваниях печен39d0и. П2f26ри выяв3d4bлении грану50d6лем илиac7f типичных д98b7ля ПБ6e01ЦП илиac7f ПСХa5c4 изd7efменеa616ний ж9a47елчa38dных прот64cdоков в видеf4e4 хрон5fd5и2541ческого неa616гнойного дестc6d8руктивного х6e9eолангита, выраж9a47енного коdfaeнцентрического пе76ccридуктального фиброза диагностируется вe5acариантна6a7bя фор4d83ма А8570ИГ. В сомнительных случаях, осо8996бенно при14bb на6a7bличии стеe206атоза печен39d0и, скопления очfcd2агов лимфоидных клет445cок в печен39d0и, сидероза, неa616обходимо проводить холангиографию д98b7ля исключения ПСХa5c4 в связи с на6a7bличием особой фор4d83мы заб843cолевания у д9caaетей, на6a7bзываемой аутои4ad3ммунным склерозирующим х6e9eолангитом б81a0ез АМА.

Генеa616тические фe964акторы при14bb А8570ИГ

Как и при14bb бf425ольшинстве д1250ругих ауто576dиммунных заa756болеваний, интенсивноизd7efучается генеa616тическая ос5609нова А8570ИГ.В Европе А8570ИГ ассоциирован сA1-B8-DR3 гаплот64cdипо6216м и осо8996бенно с DR3 и DR4 аллоти6a94пами, к2ef6от64cdорые яв12c6ляются неa616зависимыми фe964акторами ри0088ска его460e раз7c35вития. В Япо6216нии сильна6a7bя ассоциацияот64cdмечена6a7b с DR4. HLA1685-антигены DR3 и DR4 характеризd7efуют различные уроa099вни прогрессирования А8570ИГ. Изве6157стно, что32d2 боbd21льные с DR3-аллот64cdипо6216м любого воd49eзраста чащ09e5е имеют высок26b2ую актив8bc3ность заб843cолевания, реae54ж9a47е фор4d83мируют ремиссию при14bb имму4b38носупрессивной т5fdbерапии, чащ09e5е дают о02e6бострения иим5da6еют бо5a46лее неa616благопри14bbятный прогн0accоз болезни. Наоборот64cd, боbd21льные с DR4-аллот64cdипо6216м, част62f7о по6216жилого воd49eзраста с низd7efкой и у6cdcмеренной степенью акdc27тивности, быстc586рее до176aстигают от64cdвета на6a7b иммуносупрессивную терапию. Ни4ee9зкая коdfaeнцентрация С4 компо6216неa616нта комплемента т3de4акж9a47е име0a58ет определенное прогностическое зна6a7bчение – у бa52aольных от64cdмеe91fчается высоf3d3кая част62f7ота рецидивов А8570ИГ и высоf3d3кая смерd75bтность. Н16caабор геabebнеa616тических маркеров в511dесьма слож9a47ен и кажд72c3ый год увеличивается на6a7b неa616сколько новых геabebнеa616тических при14bbзна6a7bков. Спектр по6216лиморфизd7efма генов, ассоциированных с А8570ИГ, включает цf5b6итокины, на6a7bпри14bbмер фe964актор неa616кроза опухоли-α, молекулы адгезedb7ии, на6a7bпри14bbмер CTLA4. Одна6a7bко изd7efу5681чение генеa616тической о0a1bсновы А8570ИГ в на6a7bстоящее время сравнивают с “по6216иском иголки в стоге сена6a7b”. До55be сих по6216р малоa3ef изd7efвестно о запуbfe5скающих (“триггерных”) фe964акторах, осо8996бенно о роли Т-клет445cочного иммунитета.

Другие а6b3aутоиммунные вe5acарианты по6216раж9a47ения печен39d0и – ПБ6e01ЦП и ПСХa5c4

Первичные а6b3aутоиммунные хол0074естатические вe5acарианты по6216раж9a47енияпечен39d0и – ПБ6e01ЦП и ПСХa5c4 – от64cdносf84fятся к медленнопрогрессирующим заб843cолеваниям, харe97bактеризd7efующимсяобязательным по6216раж9a47ением ж9a47елчa38dныхпрот64cdоков с развитием хрон5fd5и2541ческогонеa616гнойного дестc6d8руктивного х6e9eолангита. Для6a2d ПБ6e01ЦП типичен грану50d6лематозный неa616гнойный деструктивныйх6e9eолангит с по6216раж9a47ением междо176aльковых и септаe016льных ж9a47елчa38dных прот64cdоков,а д98b7ля ПСХa5c4 – фиcf9eброзный облитерирующий неa616гнойный деструктивныйх6e9eолангит, по6216ражающий как2a00 вн814aутри-, та0edaк и внеa616печеночные ж9a47елчные прот64cdоки. П2f26ри ПБ6e01ЦП на6a7bряд47d0у с си8800ндромом холестаза выявл8747яются АМА, на6a7bибо5a46лее сп74c5ецифичны – М2-АМА, на6a7bправленные прот64cdив Е2-субъединицы пируватдегидрогена6a7bзы, по6216выfeccшение IgM сыc385ворот64cdки и иммуноопо6216средо176aванные внеa616печеночные синдромы – тиреоf3e4идит Хашимот64cdо, синдром Шегрена6a7b,фиброзирующий альвеолит, тубулоинтерстициальный неa616фрит, целиакия, а т3de4акж9a47е сочетание с заб843cолеваниями ревматического круга – системной склеродермией, ревма3b59тоидным артритом, системной красf8f2ной волчанкой. А64e4НА выявл8747яют у 52 % бa52aольных ПБ6e01ЦП с от64cdраж9a47ением универсального ха3157рактера эти4326х ан80c5тител при14bb различных иммуноопо6216средо176aванных заб843cолеваниях. ПБ6e01ЦП встречается п45c1реимущественно у жd2efенщин среднего460e и по6216жилого воd49eзраста. Выделяют вe5acариант ПБ6e01ЦП б81a0ез АМА – ау09d4тоиммунный х6e9eолангит б81a0ез АМА. ПСХa5c4 чащ09e5е разви1673вается у муж24e5чин (2 : 1), неa616редк8737о (в 70–bc1190 % слуd55cчаев) соче0383тается с воспалительными заб843cолеваниями кишечника – язве0132нным колитом илиac7f болa34bезнью Крона6a7b. Наряд47d0у с си8800ндромом холестаза т16b9ипичным д98b7ля ПСХa5c4 являе5d89тся изd7efменеa616ние ж9a47елчного дере7b6fва при14bb эндо176aскопической рет9e05ро́градной панкреатохолангиографи́и (ЭРПХГ) илиac7f магнитно-резона6a7bнсной томографической (МРТb78c) холангиографии по6216 тиe4bcпу “четок” илиac7f “бус”c08e, у 70 % бa52aольных в сa242ыворот64cdке кро8c27ви выявл8747яются перин40f3уклеарные ант7bf4инеa616йтрофильные цитоплазматические анти445eтела.

Вариантные (ати4bdcпичные) фор4d83мы А8570ИГ

Перекрестные синдромы меж01deду различными аутои4ad3ммунными заб843cолеваниями печен39d0и (А8570ИГ, ПБ6e01ЦП, ПСХa5c4) содновременным вы0aaaявлением клин4648ических, биохимических, сер8209ологических и гисто7491логических при14bbзна6a7bков, свойс14f8твенных этим заб843cолеваниям, встречаются част62f7о (в 18 %), трee41удны д98b7ля диагностики в связи с от64cdсут62cbствием четких разграничений и нуждаются в изd7efменеa616нии стратегии лечения. Изве6157стно,что32d2 у 5–8 % бa52aольных с дf15bиагнозом А8570ИГ им16fbеются при14bbзна6a7bки ПБ6e01ЦП – по6216выfeccшение уро3010вня билиac7fрубина6a7b и ЩФ6673, гистологические изd7efменеa616ния в ткани печен39d0и. В то ж9a47е время у 9–42c219 % бa52aольных ПБ6e01ЦП им16fbеются при14bbзна6a7bки А8570ИГ. Д62ebиагноз А8570ИГ, как2a00 уж9a47е г9cd7оворилось, баз2536ируется на6a7b выяв3d4bлении вероя839aтного илиac7f типичного заб843cолевания согласно ба3a82лльной сисa2b1теме оценки при14bbзна6a7bков, п2239ретерпевшей за по6216следние 2 десятилет445cия ряд47d0 изd7efменеa616ний и включившей крите9c3bрии, исключающие другие заб843cолевания печен39d0и (табл. 1 и 2). Для6a2d диагностики вe5acариантных фор4d83м аутоиfa8fммунного г9736епатита предлож9a47ены определенные диагностические при14bbзна6a7bки, чувствительность и с5eaeпецифичность кот64cdорых по6216ка неa616 оценеa616ны [8–11]. О синдроме перекреста А8570ИГ–ПБ6e01ЦП с6f1dвидеf4e4тельствуют два изd7ef трех при14bbзна6a7bков А8570ИГ и два изd7ef трех при14bbзна6a7bков ПБ6e01ЦП.

Д62ebиагноз А8570ИГ осно1b18вывается на6a7b следующих при14bbзна6a7bках:• по6216выfeccшение АЛТ ≥ 5-кратного уро3010вня верхнеa616й границы нd87bормы;• по6216выfeccшение IgG ≥ 2-9607кратного уро3010вняверхнеa616й границы нd87bормы илиac7f выявление АГМd7cb;• умеренна6a7bя илиac7f высоf3d3кая степень перипо6216ртальных илиac7f перисептаe016льных лимфогистиоцитарных стfb99упенчатых неa616крозов.

Для6a2d д5ba6иагноза ПБ6e01ЦП неa616обходимыдва изd7ef трех при14bbзна6a7bков:• по6216выfeccшение содержания ЩФ6673 ≥2-9607кратного уро3010вня верхнеa616й границынd87bормы илиac7f по6216выfeccшение акdc27тивностиГГТП ≥ 5-кратного зна6a7bчения верхнеa616й границы нd87bормы;• выявление АМА;• мо4bb6рфологические при14bbзна6a7bки по6216раж9a47ения ж9a47елчa38dных прот64cdоков в видеf4e4 хрон5fd5и2541ческого дестc6d8руктивного неa616гнойногох6e9eолангита.

Перекрестный синдром А8570ИГ–ПБ6e01ЦП мож9a47ет на6a7bблюдаться в двух вe5acариантах. Пер6efaвый вe5acариант характеризd7efуется преобdd02ладанием гисто7491логических при14bbзна6a7bков А8570ИГ и биохимических, а т3de4акж9a47есер8209ологических по6216казателей, свойс14f8твенных ПБ6e01ЦП: обна6a7bруж9a47ение М2e836АМА, холестаза; по6216выfeccшение IgM при14bbочень умеренном увел3401ичении уро3010вняγ-глобулинов и IgG21e5; низd7efкий титр А64e4НАи/илиac7f АГМd7cb у 31 и 9 % бa52aольных соот64cdветственно; на6a7bличие ассоциации с HLA –B8, DR3 илиac7f DR4. Второй вe5acариант перекрестного сиf452ндрома А8570ИГ–ПБ6e01ЦПиме0a58ет гистологические при14bbзна6a7bки,ти5255пичные д98b7ля ПБ6e01ЦП: инфильтрациюпо6216ртальных по6216лей, деструкцию и проли4759ферацию ж9a47елчa38dных прот64cdоков с уменьшением их числ0b4aа и по6216явлением грану50d6лем в ткани печен39d0и, тесно связанных с ж9a47елчными прот64cdоками. В то ж9a47е времяпри14bb морфологическом исследо176aванииможно выaeafявить и при14bbзна6a7bки А8570ИГ –ступенчатые и мостоb953видные неa616крозы. АМА неa616 выявл8747яются, в сa242ыворот64cdкекро8c27ви обна6a7bруживают А64e4НА и АГМd7cb в 71и6e2b 37 % слуd55cчаев соот64cdветственно.

Вариантна6a7bя фор4d83ма А8570ИГ–ПСХa5c4 част62f7овстречается у д9caaетей, по6216дростков и лицмоd1cdлодо176aго воd49eзраста. У 6 % бa52aольных А8570ИГвыявл8747яют при14bbзна6a7bки ПСХa5c4fb08, а у 2–8 %бa52aольных ПСХa5c4 им16fbеются при14bbзна6a7bки А8570ИГ.Как правиf861ло, в этой группе бa52aольныхвстречаются воспалительные заб843cолевания кише9adeчника: язвенный колит у 35–60 % бa52aольных и крайнеa616 редк8737о –болезнь Крона6a7b; неa616редк8737о эту группу от64cdличают нор0644мальные по6216казателиЩФ6673. Внеa616печеночные а6b3aутоиммунныепроявления обна6a7bруживают при14bb вe5acариантной фор4d83ме А8570ИГ–ПСХa5c4 с та0edaкой ж9a47ечаст62f7отой, что32d2 и при14bb ПСХa5c4.

Для6a2d д5ba6иагноза вe5acариантной фор4d83мы А8570ИГ–ПСХa5c4 т3de4акж9a47е испо6216льзуют опр8c78еделенный на6a7bбор критериев:• изd7efменеa616ния ж9a47елчa38dных прот64cdоков, ти5255пичные д98b7ля ПСХa5c4fb08, выяв3619ляемые при14bb ЭРПХГ илиac7f МРТ-холангиографии;• при14bbзна6a7bки А8570ИГ по6216 шкале диаг0277ностки ≥ 15 баллов;• выявление А64e4НА илиac7f АГМd7cb в титре4d67 ≥1 : 40;• обна6a7bруж9a47ение стfb99упенчатых неa616крозов,лим8512фоцитарных розеток, умеренного илиac7f выраж9a47енного перипо6216ртального илиac7f перисептального воспаления.Для6a2d ди3c7dфференциального д5ba6иагнозаА8570ИГ с си8800ндромом холестаза и вe5acариантной фор4d83мы А8570ИГ–ПСХa5c4 определенноезна6a7bчение имеют степень по6216вышенияЩФ6673 сыc385ворот64cdки кро8c27ви и соот64cdношениеЩФ6673 и АСТ.2f01 В случае А8570ИГ с си8800ндромомхолестаза соот64cdношение ЩФ6673/АСТ неa616превышает 1,5.ac3d П2f26ри по6216казателе вc74cыше1,5 бо5a46лее вероятен диe5e0агноз ПСХa5c4.

Иммуносупрессивна6a7bя терапия А8570ИГ

Как уж9a47е г9cd7оворилось, А8570ИГ стb96dал пер7824вым забо40bdлеванием, при14bb кот64cdор5d89ом иммуносупрессивное леч29f6ение при14bbвело к увеличению выж2a73иваемости. Преднизd7efолон5fd5 в мон5fd5от64cdерапии илиac7f в комбина6a7bции с азатиопри14bbном являе5d89тся стандартом лечения А8570ИГ на6a7b прот64cdяж9a47ении неa616скольких десятилет445cий и эффекc580тивен у 80 % бa52aольных. П2f26ри обоaac5стрении А8570ИГ (АЛТ ≥ 10 нор0644м, γ-8061глобулины сыc385ворот64cdки ≥ 2 нор0644м) испо6216лc15bьзуются вы088aсокие до176aзы преднизd7efолона6a7b – 60 мг/су931eт с плавным сн95c1иж9a47ением до176a по6216ддерживающих 5–10 мг/су931eт через 6 неa616дель. В от64cdсут62cbствие от64cdвета – у815aвеличение до176aзы стероидо176aв илиac7f комбина6a7bция с азатиопри14bbном (1–df1a1,5 мг/кг/сут). Возможно с3a7cразу на6a7bчина6a7bть комбинированное леченf9d3ие. Для6a2d по6216ддержания р14d0емиссии п0fe2роводится леч29f6ение мини27acмальной до176aзой стероидо176aв (мb54bожно в комбина6a7bции с азатиопри14bbном) неa616 ме9939неa616е 12 месяцев илиac7f мон5fd5от64cdерапия азатиопри14bbном (2–48148 мг/кг/сут) 2–4 года8851 [1, 3, 6, 13]. Альтерна6a7bтивой имму4b38носупрессивнойт5fdbерапии являе5d89тся второе по6216коление кортикостероидо176aв – будесон5fd5ид в до176aзе 9 мг/су931eт, по6216зволяющий до176aстигать р14d0емиссии у большb205инства бa52aольных А8570ИГ, неa616 от64cdветивших на6a7b станd9ecдартную иммуносупрессивную терапию [12]a879. Особенно перспективной ока0a1fзалась комбинированна6a7bя терапия будесон5fd5идо176aм 9 мг/су931eт и азатиопри14bbном 100 мг/су931eт. Все новые им782fмуносупрессивные агенты, разработ64cdанные в трансплантологии, могут2701 бc4f3ыть при14bbменеa616ны при14bb А8570ИГ только при14bb усло5d7bвии от64cdсутствия от64cdвета на6a7b станd9ecдартную терапию.Лечение вe5acариантных фор4d83м А8570ИГ–ПБ6e01ЦП и А8570ИГ–ПСХa5c4 неa616 стандартизd7efировано. В лечении вe5acариантнойфор4d83мы А8570ИГ–ПБ6e01ЦП рекомендо176aвано ориf4c1ентироваться на6a7b по6216казатели ЩФ6673. П2f26ри уровнеa616 ЩФ6673 ≤ 2 нор0644м предпо6216чтение от64cdдается корт3a78икостероидам илиac7f комбина6a7bции кортикостероидо176aв и азатиопри14bbна6a7b. П2f26ри уровнеa616 ЩФ6673 ≥ 2 нор0644м испо6216льзуют кортикостероиды и урс6415одезоксихолевую кислот64cdу (УДХК2ac4 (Урсfc03офальк)) в до176aзе 13–d9c415 мг/кг/сут. Если до176aминируют при14bbзна6a7bки ПБ6e01ЦП, а при14bbзна6a7bки А8570ИГ мини00e1мальны – п0fe2роводится мон5fd5от64cdерапия УДХК2ac4 (Урсоd6a5фальк) 13–d9c415 мг/кг/сут.

П2f26ри первоa13cм вe5acарианте перекрестного сиf452ндрома А8570ИГ–ПБ6e01ЦП преднизd7efолон5fd5 испо6216льзуется в максимальной суточнойдо176aзе 60 мг в течение неa616дели, за9369тем по621640 мг в течение неa616дели и за9369тем по6216 30 мг2 неa616дели, по6216сле чего460e пациента переdcc5водят на6a7b по6216ддерживающую до176aзу 20 мг/су931eт. Тe95eерапию на6a7bчина6a7bют в комбина6a7bции с УДХК2ac4 (Урсоd6a5фальк) 13–d9c415 мг/су931eт.Как и при14bb А8570ИГ, при14bb первоa13cм вe5acариантеперекрестного сиf452ндрома А8570ИГ–ПБ6e01ЦПможно на6a7bчать леч29f6ение с комбина6a7bциипреднизd7efолона6a7b, азатиопри14bbна6a7b и УДХК2ac4(Урсоd6a5фальк). Начальна6a7bя до176aза преднизd7efолона6a7b сосb2ecтавляет 30 мг в течение1-й неa616дели, за9369тем 20 мг в течение 1-йнеa616дели, за9369тем 15 мг 2 неa616дели с переводо176aм на6a7b по6216ддерживающую до176aзу 10мг/су931eт. Стартовая до176aза азатиопри14bbна6a7b100 мг/су931eт в течение неa616дели и за9369тем –50 мг/су931eт по6216стоянно. До55beза УДХК2ac4(Урсоd6a5фальк) стабильна6a7b – 13–d9c415 мг/су931eт.П2f26ри втором вe5acарианте сиf452ндрома А8570ИГ–ПБ6e01ЦП п0fe2роводится мон5fd5от64cdерапия УДХК2ac4(Урсоd6a5фальк) в суточной до176aзе 13–d9c415 мг/кг. Поdf6dявилиac7fсь пилот64cdные исследо176aвания по6216 при14bbменеa616нию будесон5fd5ида при14bb вe5acариантных фор4d83мах А8570ИГ–ПБ6e01ЦП и А8570ИГ–ПСХa5c4fb08, что32d2 индуцce6eировало по6216лную ремиссию при14bb синдроме перекреста. Рекомендо176aвана6a7b следующая схема т5fdbерапии будесон5fd5идо176aм при14bb вe5acариантных фор4d83мах А8570ИГ.

А8570ИГ–ПБ6e01ЦП: ЩФ6673 ≤ 2 нор0644м – будесон5fd5ид (13acБуденофальк) 6–c2709 мг/су931eт; ЩФ6673 ≥28cd2 нор0644м – будесон5fd5ид (13acБуденофальк) 6–c2709мг/су931eт + УДХК2ac4 (Урсоd6a5фальк) 13–d9c415 мг/кг/сут.

А8570ИГ–ПСХa5c4: ЩФ6673 ≤ 2 нор0644м – будесон5fd5ид (13acБуденофальк) 6–c2709 мг/су931eт; ЩФ6673 ≥28cd2 нор0644м – УДХК2ac4 (Урсоd6a5фальк) 15–20 мг/кг/сут.

Длительность т5fdbерапии от64cd 2–3 лет445c до176a по6216жизd7efнеa616нного при14bbема.

Ортот64cdопическая трансплантация печен39d0и при14bb А8570ИГ

В бf425ольшинстве слуd55cчаев успешна6a7bяимм5328уносупрессия по6216зволяет о475aбеспечивать длительную выживаемостьбa52aольных А8570ИГ и редк8737о т53e3ребует трансплантации печен39d0и. В конеa616чной стадии А8570ИГ трансплантация печен39d0и сefdcохраняет высок26b2ую выживаемость бa52aольных и неa616 угрож008eает их жизd7efни. Несмот64cdря на6a7b то что32d2 А8570ИГ мож9a47ет рccf0ецидивировать в трансплантате, до176aлгосрочна6a7bя выживаемость зна6a7bчительно лучш5bdaе, че2ed7м при14bb д1250ругихзаб843cолеваниях печен39d0и. В будf516ущем втрансплантологии реальна6a7b имм5328уносупрессия б81a0ез кортикостероидо176aв, одна6a7bко эффективна6a7bя имм5328уносупрессия с испо6216льзованием стероидо176aв оста7251ется неa616обходимой д98b7ля предот64cdвращениясерьезного рецидива аутоиfa8fммунногозаб843cолевания печен39d0и. Будучи эффективным методо176aм лечения, ортот64cdопическаятрансплантация печен39d0и по6216 по6216воду А8570ИГоста7251ется очень при14bbвлекательной д98b7ляисследо176aваний. Взаимодействие дон5fd5орского органа6a7b с иммунной системойхозяина6a7b и его460e к3712остным мозгом при14bbводит к в511dесьма интенсивному химеризd7efму. Через годы91ba “1964чужая” дон5fd5орская печень стан4c66овится “своей”. Зна6a7bчительное кed4cоличество гепатоцитов дон5fd5орской печен39d0и замещается печеночными клет445cками хозяина6a7b, в бf425ольшинстве слуd55cчаев, вероятно про85a5исходящих изd7ef стволовых клет445cок костного мозга хозяина6a7b. Микроокруж9a47ение в печен39d0и по6216сле трансплантации мож9a47ет иметь зна6a7bчение при14bb рецидиве болезни илиac7f по6216тере т7d9fолерантности к пересаж9a47енному органу. В этом свете в511dесьма важным пb552редставляется фe964акт раз7c35вития А8570ИГ de novo в дон5fd5орской печен39d0и. Изучение э3b51тогофеномена6a7b мож9a47ет дать до176aпо6216лнительные ключи к по6216ниманию событий, лежащих в основе по6216тери т7d9fолерантности и аутоиfa8fммунного пd273роцесса, на6a7bправленного прот64cdив сdfb3обственных тканеa616й.

1. Апросина З.Г. История изучения исовременные аспекты аутоиммунногогепатита // Клиническая гепатология. 2005.№ 1. С. 5–16.2. Филатова А.Л. Клиническая характеристикааутоиммунного гепатита // Клиническаягепатология. 2005. № 1. С. 28–30.3. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and Treatmentof Autoimmune Hepatitis. Hepatology2002;36:479–97.4. Yeoman AD, Westbrook RH, Al-Chalabi T, etal. Diagnostic Value and Utility of the SimplifiedInternational Autoimmune Hepatitis Group(IAIHG) Criteria in Acute and Chronic liverDisease. Hepatology 2009;50:538–45.5. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. SimplifiedCriteria for the Diagnosis of AutoimmuneHepatitis. Hepatology 2008;48:169–76.6. Krawitt EL. Autoimmune Hepatitis. N Engl J Med2006;354:54–66.7. Филатова А.Л. Клиническое значениесывороточных аутоантител при заболеванияхпечени // Клиническая гепатология. 2005.№ 1. С. 45–47.8. Бурневич Э.З., Арион Е.А. Вариантныеформы аутоиммунных заболеваний печени//Гепатологический форум. 2009. № 2. С. 6–13.9. Лейшнер У. Аутоиммунные заболеванияпечени и перекрестный синдром. М., 2005.10. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Перекрестныесиндромы как атипичные проявленияаутоиммунного гепатита // Клиническиеперспективы гастроэнтерологии, гепатологии2003. № 1. С. 20–25.11. Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Бурневич Э.З.и др. Вариантные формы аутоиммунногогепатита // Врач. 2010. № 1. С. 1–6.12. Csepregi A, Rocken C, Treiber G, et al.Budesonide induces complete remission inautoimmune hepatitis. World J Gastroenterol2006;12(9):1362–66.13. Czaja AJ. Difficult treatment dicisions in autoimmunehepatitis. World J Gastroenterol2010;16(8):934–47.

lib.medvestnik.ru

MA_10_10.indd

%PDF-1.3 % 1 0 obj >/Metadata 151 0 R/Pages 2 0 R/Type/Catalog/PageLabels 10 0 R/OutputIntents[>]>> endobj 151 0 obj >stream uuid:54c9d1ff-2dc0-47c7-bd5a-635b6a65b104adobe:docid:indd:4ccf3138-375e-11df-b495-cd76780c2db0proof:pdf4ccf3137-375e-11df-b495-cd76780c2db0adobe:docid:indd:4ccf3135-375e-11df-b495-cd76780c2db02010-04-01T13:22:18+04:002010-04-01T13:22:19+04:002010-04-01T13:22:19+04:00Adobe InDesign CS3 (5.0)

  • JPEG256256/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4AE0Fkb2JlAGQAAAAAAQUAAhFg/9sAhAAMCAgICAgMCAgMEAsLCxAUDg0NDhQY EhMTExIYFBIUFBQUEhQUGx4eHhsUJCcnJyckMjU1NTI7Ozs7Ozs7Ozs7AQ0LCxAOECIYGCIyKCEo MjsyMjIyOzs7Ozs7Ozs7Ozs7Ozs7OztAQEBAQDtAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQEBAQED/wAARCAEA ALYDAREAAhEBAxEB/8QBQgAAAQUBAQEBAQEAAAAAAAAAAwABAgQFBgcICQoLAQABBQEBAQEBAQAA AAAAAAABAAIDBAUGBwgJCgsQAAEEAQMCBAIFBwYIBQMMMwEAAhEDBCESMQVBUWETInGBMgYUkaGx QiMkFVLBYjM0coLRQwclklPw4fFjczUWorKDJkSTVGRFwqN0NhfSVeJl8rOEw9N14/NGJ5SkhbSV xNTk9KW1xdXl9VZmdoaWprbG1ub2N0dXZ3eHl6e3x9fn9xEAAgIBAgQEAwQFBgcHBgI7AQACEQMh MRIEQVFhcSITBTKBkRShsUIjwVLR8DMkYuFygpJDUxVjczTxJQYWorKDByY1wtJEk1SjF2RFVTZ0 ZeLys4TD03Xj80aUpIW0lcTU5PSltcXV5fVWZnaGlqa2xtbm9ic3R1dnd4eXp7fh2+f3/9oADAMB AAIRAxEAPwDrfqx9WPq3kfVvpN9/ScG223Bxn2WPxqnOc51TC5znFkkkpKdL/mn9Vf8Aym6f/wCw tP8A6TSUr/mn9Vf/ACm6f/7C0/8ApNJSv+af1V/8pun/APsLT/6TSUr/AJp/VX/ym6f/AOwtP/pN JSv+af1V/wDKbp//ALC0/wDpNJSv+af1V/8AKbp//sLT/wCk0lK/5p/VX/ym6f8A+wtP/pNJSv8A mn9Vf/Kbp/8A7C0/+k0lK/5p/VX/AMpun/8AsLT/AOk0lK/5p/VX/wApun/+wtP/AKTSUr/mn9Vf /Kbp/wD7C0/+k0lK/wCaf1V/8pun/wDsLT/6TSUr/mn9Vf8Aym6f/wCwtP8A6TSUr/mn9Vf/ACm6 f/7C0/8ApNJSv+af1V/8pun/APsLT/6TSUr/AJp/VX/ym6f/AOwtP/pNJSv+af1V/wDKbp//ALC0 /wDpNJSv+af1V/8AKbp//sLT/wCk0lK/5p/VX/ym6f8A+wtP/pNJSv8Amn9Vf/Kbp/8A7C0/+k0l K/5p/VX/AMpun/8AsLT/AOk0lOb1b6sfVuvP6KyvpOCxt2c9ljW41QD2jDzX7XAM1G5gPxCSnS+q f/iV6N/6b8X/AM81pKdZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSU0Os5JxaKrPU9JpvY17ido2mZk6JKcWvLt ysV4o6g/1rH7scixo1eHOZQ7edS2ADGsuSU7PQL7snpGNfkOL7XtO5zuSQ5wSU6CSlJKUkpSSlJK UkpSSlJKUkpyes/8o9C/9OFn/tjnpKV9U/8AxK9G/wDTfi/+ea0lOqTAJPZJSP7TV5/ckpX2mrz+ 5JSvtNXn9ySlfaavP7klK+01ef3JKV9pq8/uSUr7TV5/ckpky1lk7eySmj1S/pr2fZMvMox3yHbb XsBj+q9w5SU5ra+htIjqmLod306+fk9JTo4vU+jY1DaR1HGdtnX1axyS797zSUl/bfRv+5+L/wBv M/8AJJKV+2+jf9z8X/t5n/kklK/bfRv+5+L/ANvM/wDJJKV+2+jf9z8X/t5n/kklK/bfRv8Aufi/ 9vM/8kkpX7b6N/3Pxf8At5n/AJJJSv230b/ufi/9vM/8kkpsY+Xi5bC/Eurva07S6pweAfCWkpKS pKcnrP8Ayj0L/wBOFn/tjnpKV9U//Er0b/034v8A55rSU6j/AKDvgUlOh2zJvw+i9Qy8Uxfj4t1t RjdD2Vuc3Q86hJThfVTr/XepjLHVGYzPs3rFw3ta+twsc2ttm1xcGw12prGjQQXSdqU2R9Z8gdD6 b1QY7brM+ltljayQ1ji1pIGju5SUhZ9cskuAfgODdZhxn/qElJP+eX/dC37/APzFJSv+eX/dC37/ APzFJS7Prhve1v2G0biBM+P9lJT1WJy75JKeU+uVXRq+pV29QblOttqBHoOY1oDSR+exxSU4O76r /wCjz/8Atyr/ANJpKVu+q/8Ao8//ALcq/wDSaSlbvqv/AKPP/wC3Kv8A0mkpW76r/wCjz/8Atyr/ ANJpKVu+q/8Ao8//ALcq/wDSaSlbvqv/AKPP/wC3Kv8A0mkpW76r/wCjz/8Atyr/ANJpKVu+q/8A o8//ALcq/wDSaSlbvqv/AKPP/wC3Kv8A0mkp7X6n04LOlG3p4tFV1rnEXlrnAiG/mNaOySndSU5P Wf8AlHoX/pws/wDbHPSUr6p/+JXo3/pvxf8AzzWkp1H/AEHfApKaKSlJKUkpSSlJKUkpSSk+Jy75 JKTPoptM2VteRoC4A/lSU8Flf4xcHG6blZn7Jrdfi55w/s4eNaQXNGRu9LQFzC2I57pKbWP9c8d7 Oq5F/TaK6OmMyS2DYX2Ox7PSY2XYrahvd4WE+SSl3fXbDoxsOzL6ZXVkZAza7sbc1z68nDdXW3Hb DPc611gj4hJSCv6+Y9nQszrQ6TUDiY+Hf6W8e45lz6C3d6Wm3ZPGqSmeR9e8KnKGJV0yq17MjLx7 yHCKvs/reiXfojrb6DjHYDukpGz/ABgYWTXSMHpTLb8irC2V2TS37RmWOr9LfZRqxkTvaCCkpvXf WWzF6tV9X8jpWP8AtLIFHpsZZup/SuvLy611DNGV0buJJMAJKaOV9f8ADodsq6VXc6r7d9oIcA2p 2IMl1LSfSPutGK4x+aPFJST6nfWX9s9Yf0u+kX1vwKs2vIcyprZ/RstraK6mbofaWud4tMNCSnt2 MZW3bW0Mb4NED8ElMklOT1n/AJR6F/6cLP8A2xz0lK+qf/iV6N/6b8X/AM81pKdR/wBB3wKSnmcv olG63Ltzs2trnGxzWW+1smdGhh0EpKWwejhtzcn7Tm7ayHNbdcHBxHMtDY28d0lOykpzMn6x9IxL 3419pbZWYcNjjB+ICSm3g5+N1Gj7RiOL69xbJBbqPjCSmwkpSSk+Jy75JKbKSnjKehfVXqXWMzpl 3TAKzVZVTkC+w/aG1ZDMnLbDXDb6eTa3vPI4EJKYP6F9Vszr2R0S3Cu+z2ue99ozMhtTsz2ZVlPo ttDQdlrbAR5+CSknTul/UPH6yaHCmrqWFmuOPVkZj7LX22Mq/Siu60kudpGh2CSmpd0X6m/bepdK zem2U4vSsVu17MrIi+qhleVY11bLG/zZyWRMkz5JKbOL0robPqyM9vSNmTlZJt+xHIscXZljn4UO uJnb+kdOkASYSUkzcT6pnonTs7PxBTiZNWJgk3XvqONVVusqa6zeIdW+QTIPiUlMqMT6o5HSuo9Q Yw5GHguaPtVeVbe94xB9rY+u71C8Oa+5wG109uNElLYfROkZnQsq5nR/1sX5V2V085D5OU9j6Lm+ ru/Prd7OBDgdOUlNv6qYfQ7wzrHRsL7PjU0fYMC8vs3W4wd6tk1Pjb+mnUy4xPBSU9IkpSSnJ6z/ AMo9C/8AThZ/7Y56SlfVP/xK9G/9N+L/AOea0lOo/wCg74FJTi9SqdbjmttIv3OEsJDRHnuSUj6V jnGY+oYzcVsgta0tII/sAJKdBJTw/WzZ+1cnbXY4b+WtsI4H7trR+CSmjN3+ht/zbP8A0skp0+id So6a+y7Ixsl9jhsaWMcQGnUyh3nwCSnpum9Uq6m2x1VVtXpkAi5oaTPhDneCSnUxOXfJJTZSU5GH 9WOm4NmLkUBwycV77H5Ht9S83NeLfWIaJ3OfvMRqAkpKzoeLWypofYbKcx+e20kF/q2usLxxG3Za 5n9VJTh9bbhYXVW0ZOTnvZkZFPUBh0Mx3Vutre01jc6sW/ToGgckpBn9R6Gc212VX1Ci52ZVmW17 a2Sa66qhU4F0+m4VNLh4SUzzM/oTK8PF6ji5vpY91mZXTfXWG2Ot9XVwLxIb6rtvySU2eh5PQ859 XS+nsyKWY178+pjhWGNJLnOYNrnHbutJhJTr5fQsPNoycbIL3U5mTXlXM0hxq9GK+PoO9Ebh8UlM W/V/DoozsbBc/Dr6hBsGOQzY7aK3vrO32uc1oE+UjVJSfpnScXpDbacGa8ax4fXjCBXSdoDhUABD XEbiPEk90lN1JSklOT1n/lHoX/pws/8AbHPSUr6p/wDiV6N/6b8X/wA81pKdR/0HfApKcvLyaMOh 2Rkh3tgAAS5znENaxo7uc4gAdykpzug9bs6o19ebinAy2OeRQ57X7q2u272PZo6NA7wPxEpTrpKa F/Q+k5Nrr78Zr7HmXOJdqfvSUw/5udE/7iM+93/kklK/5udE/wC4jPvd/wCSSU2cPp+H08Obh2Co PILgCTMfElJToYnLvkkpspKUkpSSnkPrF/4rul/+g/f/AIZ6SlZeJT1XP/aFpivAyL6s6f8AR0vd ZXp5t9qSm1k/s/qOJ0+7qNTrb89prY4ExVu3Hf7fBzgElOV9T6bcb6wW49wiyqqxjhM6tLAip7pB SklKSUpJSklOT1n/AJR6F/6cLP8A2xz0lK+qf/iV6N/6b8X/AM81pKdR/wBB3wKSnIz8GjqGP6F0 gtc22qxsbq7ayh22MkES1wn8uiSnO6H0bOxSMvrd7MzNr9Suh9bAxlVLnTDRzuftBcfl5lKdpJTm ZPScm+99zOo5FLXmRWwja3yCSkf7EzP/AC1yvvCSlfsTM/8ALXK+8JKV+xMz/wAtcr7wkp2+m1up qFTnutcxrWl7vpOjuUlNxJSklKSU8j9asRmR1iqw5P2Z1dFcOAcSCX3bSC3j3JKcf7BY31mDqDt9 zgbawXHeN7Guc87oMFx+KKnQvy8r9GzG6h9lpprbW2qproDWNf7zMTJYgp0+lMpu667P9Vrr31ur tYxrmglu1rne7v7Qkp6NJSklKSUpJSklOT1n/lHoX/pws/8AbHPSUr6p/wDiV6N/6b8X/wA81pKd R/0HfApKeft+sHTKbX02OsD63FjoreRLTB1DUlMP+cvSv37P+2rP/IpKbeF1HF6gHuxi4hhAdua5 nP8AWASU1sn6wdPxb349ot31mHba3EfeElI/+dHTPC7/ALackpX/ADo6Z4Xf9tOSUr/nR0zwu/7a ckp2+m3MyKhfXO2xrXNkQYPiElNxJSklKSU4vXOn35OQy2jEdk+za4tyBQBtJLfaWOn6XPZJTmjp GeAGjpbgGiB+vN4/7aSUr9kdQ0/yZZpx+vjwj/ReCSnS6H02zHuffkYrsVzGhte7IF4cDo7hjYPt Hx+SSnaSUpJSklKSUpJTk9Z/5R6F/wCnCz/2xz0lK+qf/iV6N/6b8X/zzWkp1H/Qd8Ckp526zqgt eK8zDYzcdrXtO4CdA79INUlMfU6v/wBzcL/MP/pRJS9dvVPUb6mZhlkjcGtIJE6x+kSUzyLOpC94 py8Stk+1tjSXAefvCSkfqdX/AO5uF/mH/wBKJKT4Z6k+6b8jGuqH0m0tIdJ413uSU30lJaQ8stFR h5b7Sex1hJTzPUeudbw823G+34dfpkDbYDuEgHWK47pKa3/Obrf/AJY4P+a7/wBJpKV/zm63/wCW OD/mu/8ASaSlf85ut/8Aljg/5rv/AEmkp3em5XVOo4wupy6bS2G2FgEB0AxqzzSU2/S63/pmfcP/ ACCSlel1v/TM+4f+QSUr0ut/6Zn3D/yCSlel1v8A0zPuH/kElK9Lrf8ApmfcP/IJKZVV9YFjDbaw sDhuAA1E6/mJKdBJTk9Z/wCUehf+nCz/ANsc9JSvqn/4lejf+m/F/wDPNaSnUf8AQd8Ckp5TJxMd 2Ra53RDcS9xNu6v3yT7tX90lI/seN/5Qu/zq/wDyaSm/R0XpT62WuwWUvOpYQCWn4gwkpzOo5fRm Z1zMjArttDvc91lTSTHg54KSmt9t6B/5W1f9vU/+lElOx0K/pVjXjBqrx7XavqY9rnFreHHY52nu SU6ySk+Jy75JKee6v07rF/UbrcajNfU4ja6nOrpYfaPo1urJCSmn+yevf9xuo/8AuSp/9JJKbGD0 LqeRf6eaOo4lUE+r9vrt17Da2uUlOl/zUq/8suo/9vj/AMgkpdv1Xa3RvVOpN+GRH/fElL/82f8A za9T/wDYj/zBJSv+bP8A5tep/wDsR/5gkpX/ADZ/82vU/wD2I/8AMElOh0/B/Z9LqftF+VucX78l /qPEgDaDA00SU2klKSUpJTk9Z/5R6F/6cLP/AGxz0lK+qf8A4lejf+m/F/8APNaSnUf9B3wKSnj8 r61WY+TdjimkiqxzJNpBO0kajZ5JKbOF1bqucxt1GFU6lztpe24aQddC0JKdlJTkZbc45Fhr6Vj3 tnS172BzvMgsKSkWzqP/AJS4v/bjP/IJKdHAp21C23FqxbzIc2vadJ/eaB4JKbaSktIe5lorO15b DSex1hJTmX4f1uNrjj5uO2v80OBJ+f6NJSP7F9dP+52L/mn/ANJpKV9i+un/AHOxf80/+k0lK+xf XT/udi/5p/8ASaSlfYvrp/3Oxf8ANP8A6TSU2cXE+srWu+2ZdL3T7SwECPnWkpP9m6z/ANyGf6/2 ElK+zdZ/7kM/1/sJKV9m6z/3IZ/r/YSUr7N1n/uQz/X+wkplVj9WbYw2XscwOBcB3E6/mJKdBJTk 9Z/5R6F/6cLP/bHPSUr6p/8AiV6N/wCm/F/881pKdR/0HfApKecur+sJueaG9P8AS3HZ6gt3bZ03 RpMcpKYgfWloho6cB5eskps4X7b9Y/tH7L6W0x6Hqbt2kfT0hJSPI/5xeu/7J9i9GfZ6vq74/lbd ElI/+yr/AM1//gySm3gftX3/ALT+z9vT+z7/AD3bvU+UJKbaSk+Jy75JKeW65c1vVchpyXVwR7Rn GmPa3/Bip0fekpo+u3/uY7/3JO/9IpKbPT+rfs+51zL67i5pZtvzzY0SQZANPOiSnRh2us3AOGEB OpGSTA/7aSU6n/OToX/c6n/OSUr/AJydC/7nU/5ySlf85Ohf9zqf85JSv+cnQv8AudT/AJySl2fW Holj2sZm1Oc4gNAPJKSnRSUpJSklOT1n/lHoX/pws/8AbHPSUr6p/wDiV6N/6b8X/wA81pKdR/0H fApKeMy8Lpb8q51nRsq17rHF1jS7a8kmXD9KNCkpsYWXX06o0YfScyutzi8iN3uIAn3WHwSU3cXq luRe2l2Dk0B0/pLGgNEAnWHHwSU5vUMPptmba+7pGVkPLvdbWXbXGORFgSU1/sHSP/KPM+93/pZJ TpdLvrxtuFi9Nysap7iS6wS0E9yXPceySnYSUnxOXfJJTz/V8bqL+o3OoqzHVkjaam0ln0RxvG5J TU+ydW/0Of8A5mP/AHJKV9k6t/oc/wDzMf8AuSU6dh2dybaWWvzr6nPaCa3V1S0nsYYkpJ/zZu/8 sbv+26v/ACCSlf8ANm7/AMsbv+26v/IJKV/zZu/8sbv+26v/ACCSlf8ANm7/AMsbv+26v/IJKUPq 1eDI6jcCOD6dX/kElN/A6flYljn3512WHNgNtDQAZ5G0BJTeSUpJTk9Z/wCUehf+nCz/ANsc9JSv qn/4lejf+m/F/wDPNaSnUf8AQd8CkpopKavUnbcR4GU3Bc4gNvftIaZnh5A1ASU8vk9T6lRc6qvq vrNbxYxuPB07TakpF+2Oq/8Ali77sf8A9LJKV+2Oq/8Ali77sf8A9LJKd7ol1tlgff1VmYX1z9mA rDmHQyfTe7jhJTspKT4nLvkkpwerdT61R1C6rFsubU0jaG4htH0QdH90lNP9s/WL/S3/APsAf70l K/bP1i/0t/8A7AH+9JSfC651evJY/NOTdQJ31swi0nQx7vikp3cDq9XULTSzHyaSGl26+o1t0IES e+qSm+kpSSlJKUkpSSlJKUkpyes/8o9C/wDThZ/7Y56SlfVP/wASvRv/AE34v/nmtJTqP+g74FJT n2Oc1jnMbvcASGjSSOySnnOrN6z1QMZ9itqrbzXuqeHHsfckpzf2F1P/ALhv/wA3HSUr9hdT/wC4 b/8ANx0lK/YXU/8AuG//ADcdJSbE6Z1jCyGZFOLa0tInb6DdwnVsjxSU9RhZGTkMc7JxnYpBgNc5 rpHj7UlOhicu+SSnB6tZ9UG9QuHUrrGZUj1GtN4AO0R/Njbx4JKanrfUP/uRb/nZP9ySlet9Q/8A uRb/AJ2T/ckpXrfUP/uRb/nZP9ySk+HR9S+oZLMTEttsusna3fkNnaC46ugcBJTp/wDNTo37lv8A 29Z/5NJSv+anRv3Lf+3rP/JpKV/zU6N+5b/29Z/5NJSv+anRv3Lf+3rP/JpKdDCwsfp9AxsYOFYJ IDnFxk+biSkpsJKUkpyes/8AKPQv/ThZ/wC2OekpX1T/APEr0b/034v/AJ5rSU6j/oO+BSU8l9ac rKxvsv2a11W71N221tUxsj6fPKSnB/anU/8AuVb/AOxdX9ySlftTqf8A3Kt/9i6v7klK/anU/wDu Vb/7F1f3JKV+1Op/9yrf/Yur+5JSv2p1P/uVb/7F1f3JKS4ud1LIyacc5drRbY1hcMqtxG4gSGga pKe86cw1VCtzzYWMa0vdy4gRuPmUlOh2bC63b1G6zFqz3UkjYac+umv6I+jW6slqSmp+zvrH/oOp /wDuUq/9JJKV+zvrH/oOp/8AuUq/9JJKV+zvrH/oOp/+5Sr/ANJJKV+zvrH/AKDqf/uUq/8ASSSl fs76x/6Dqf8A7lKv/SSSlfs76x/6Dqf/ALlKv/SSSnUxfq9fdjssys/qePa4e+r7WH7TPG5rIKSk v/Nn/wA2vU//AGI/8wSUr/mz/wCbXqf/ALEf+YJKbnTulfs973/bMvK3gCMq31A2O7faISU3klOT 1n/lHoX/AKcLP/bHPSUr6p/+JXo3/pvxf/PNaSnUf9B3wKSnD6n0pvU/T3X3Uelu/mXbZ3bedD+6 kp5zrWBR0ssqrzr32uG4sst2w0yAZ2HuElOZ6r/+5L//AGJ/9RpKV6r/APuS/wD9if8A1GkpXqv/ AO5L/wD2J/8AUaSkmM6p97GZWbZVUZ3vbeXEaeHppKe0wOmU4NQr3OvcHbhZdDnj5wkp08Tl3ySU 4PVsrq1fULmY9ua2oEbRTTU9n0R9Fz3ApKan23rv+m6j/wCw9H/k0lK+29d/03Uf/Yej/wAmkplV 1DrTLWPfZ1GxrXAuYcegBwB1bIf3SU6v/OR//lZmf5rP/JpKZD6wXkSOlZxHiGN/8mkpf9v5H/lT nf5jf/JpKV+38j/ypzv8xv8A5NJSv2/kf+VOd/mN/wDJpKdDCyn5dAufRZjEkj07gA4R30JSU2El KSU5PWf+Uehf+nCz/wBsc9JSvqn/AOJXo3/pvxf/ADzWkp1H/Qd8CkpopKYljHGXNBPmElPM5XR+ t3ZNtrWhrXuJAbkPaInSGjhJSL9hdd8D/wCxL0lK/YXXfA/+xL0lPQ9Mx7asKurMY31WAgwd+gOk uPOiSm4kpPicu+SSnF6mPqyc+37dhW25Ej1HtqscCYEat04SU1dv1P8A/K67/tm5JStv1P8A/K67 /tm5JStv1P8A/K67/tm5JS7K/qhY9tbenXS8homq0CT4mUlPT42NRiUMxsZgrqrENaOAOe6SkqSl JKUkpSSlJKUkpyes/wDKPQv/AE4Wf+2OekpX1T/8SvRv/Tfi/wDnmtJTqP8AoO+BSU5mR9oFDzih huj9GLJ2z/KjVJTmb/rZ+5gf+Cf+SSU083p31kz3tsuGK0tG0enZcwRz+a5JTX/YHXvGn/t6/wD8 mkpdnQuvse14NEtIIm68jT+2kp09/wBbP3MD/wAE/wDJJKbfTz1gvf8AtNuOGwNnobpnvO8lJTqY nLvkkpxup9F6hlZ1t9NbSx5BaTlW18AD6DGkBJTV/wCbvVf9E3/2Nv8A/IJKV/zd6r/om/8Asbf/ AOQSUr/m71X/AETf/Y2//wAgkpNifVvKdcBmtNdMGXVZdznT20c1qSm9/wA1+n/6XK/7ff8A3pKV /wA1+n/6XK/7ff8A3pKS4vQMLDyGZNVl5eySA+57m6iNWkx3SU6aSlJKUkpSSnJ6z/yj0L/04Wf+ 2OekpX1T/wDEr0b/ANN+L/55rSU6j/oO+BSU8f8AW6tj/sm+sWR6kS2x0fzf+jc38UlPO+hT/wBx 2/8Abd//AKUSUr0Kf+47f+27/wD0okpXoU/9x2/9t3/+lElK9Cn/ALjt/wC27/8A0okpXoU/9x2/ 9t3/APpRJSXExMa7KpqtoAY+xrXHZc3QkA6myAkp9FwWtY3Y36LQAPgElPO9YyM1nUr21W5TWAiB XlUVtHtHDH+4JKaX2rqP+nzf/Y3G/uSUr7V1H/T5v/sbjf3JKV9q6j/p83/2Nxv7klK+09R/0+b/ AOxuN/ckp1aPrJlU0spdhm0saGmx+XQXOju73cpKbbes9Xe0PZ0exzXAFrhfUQQe41SUv+1+s/8A lNb/ANvVpKV+1+s/+U1v/b1aSnXBJAJEE9klLpKUkpyes/8AKPQv/ThZ/wC2OekpX1T/APEr0b/0 34v/AJ5rSU6j/oO+BSU8f9bq2WfZN1TrY9T6LHPj+b/dsrSU879nq/7iW/8AbNn/AL0JKV9nq/7i W/8AbNn/AL0JKS/s6z/yvyP/AGHt/wDehJSv2bZ/5X5H/sPb/wC9CSlfs2z/AMr8j/2Ht/8AehJS XE6V6mVTXd0+8Vvsa15dRa0BpIBl3rmNO6Sn0DCa1gLGiGtAAHkElOX1HJ6YzMtbf0O/MsBG69mI y1r9Bw86nwSU1vtfRv8A528r/wBgGf3pKV9r6N/87eV/7AM/vSUr7X0b/wCdvK/9gGf3pKV9r6N/ 87eV/wCwDP70lOlg4HRs7HGR+yq8eSR6eRjMY8R32wUlOnWxlTG1VtDGMAa1rRAAGgAASUySUpJS klKSUpJTk9Z/5R6F/wCnCz/2xz0lK+qf/iV6N/6b8X/zzWkp1H/Qd8Ckp47631C37JJIj1OGMf8A 6P8Afe2ElPO/ZR4v/wC2av8A0qkpX2UeL/8Atmr/ANKpKdEdY6yAAMy2BoP0FH/k0lL/ALZ61/3M t/7Yo/8AJpKV+2etf9zLf+2KP/JpKZ1dX6xbcys5tjA8hpc6igNbOm4nfwOUlPadOJNQLniw7GzY Ih3n0hHikpxuqfVi3Pz7sttOG8WEHdacgPMAD3enc1vbsElNX/mZd/3H6f8A52X/AOl0lK/5mXf9 x+n/AOdl/wDpdJSv+Zl3/cfp/wDnZf8A6XSUr/mZd/3H6f8A52X/AOl0lK/5mXf9x+n/AOdl/wDp dJTYwvqbjC0/tHGxTVtO37O/IDt0iJ33EREpKdTD+rXROn5LMvExvTurna7fY6NwLTo55HBSU6aS lJKUkpSSnJ6z/wAo9C/9OFn/ALY56SlfVP8A8SvRv/Tfi/8AnmtJTqP+g74FJTy/1gxcPOfTXfnU Yb6g47bgx5Ift1h7mx9FJTkfsPp3/lzh/wDbdP8A6USUr9h9O/8ALnD/AO26f/SiSlfsPp3/AJc4 f/bdP/pRJSfC6V0Wi/1MvqOHlVwR6e2pmvjubYUlOh9n+qPjhf8AbjP/ACSSlfZ/qj44X/bjP/JJ Kd/AZXWz06gGsY1rWAcBo0ACSnF6r03q1/ULrcem91TiNpZm+k06DivaYSU1P2R13/QZP/uRP/kE lK/ZHXf9Bk/+5E/+QSUr9kdd/wBBk/8AuRP/AJBJSfCw+v4V4vZiW2kSNt2dvbqI4LElOj9u+sv/ AJV1f+xI/wDIpKV9u+sv/lXV/wCxI/8AIpKV9u+sv/lXV/7Ej/yKSlfbvrL/AOVdX/sSP/IpKSY2 Z16y9jMnp9dNRPvsF4eWj+rtEpKdRJSklOT1n/lHoX/pws/9sc9JSvqn/wCJXo3/AKb8X/zzWkp1 H/Qd8CkpyrsDByX+pkY9Vr4jdYxrjHhLgUlOTk/VWq699tVrKWOMtrbj1EN8tQkpy+r9Gb0ulj23 VWvsdArfXRVoBq4F7dY0+9JTlfpP3KP8/G/8gkpsYGMczMrxrDTU2wkbx9nsIMGPa1smTokp3P8A mi3/ALkt/wDYer+5JTp0dF6bVSyuzGotc1oDrDSwFxHc+1JTrYgA3AcQElPP9Xyeos6jc2i3MbWC NoqdSGfRHG87klNT7X1b/TZ/+fj/AN6Slfa+rf6bP/z8f+9JSvtfVv8ATZ/+fj/3pKbeB1jPwy83 1ZWXuAAFr6RtieNrhzKSm5/zmu/8rrv+3Kv/ACaSlf8AOa7/AMrrv+3Kv/JpKV/zmu/8rrv+3Kv/ ACaSnQwup1ZVAtuAxnEkenY9pcI7+0lJSf7Xi/6av/PH96SmbLarQTU9rwOS0g/kSUzSU5PWf+Ue hf8Apws/9sc9JSvqn/4lejf+m/F/881pKdR/0HfApKaKSmlm9Osy7RYzMvxgG7dlLgGnUmdQddUl OV1Hp+DjGsdT6pkAuk1+oWu8Jj9GUlNP0fq7/wCWtn+a3/0kkpnRj9CfdWzH6rb6rnBte0NB3EwI PpJKddvRbwQf2llmDMF7YP8A0UlOokpPicu+SSnH6l9WLs/Oty2247RYQQLMcPdoANXbhPCSmt/z NyP9Nif+wo/8mkpX/M3I/wBNif8AsKP/ACaSlf8AM3I/02J/7Cj/AMmkpX/M3I/02J/7Cj/yaSmz gfVKmm4uzxjZNZaQGNoFZDpGshx7Skpv/wDNvoX/AHBp/wA1JSv+bfQv+4NP+akpX/NvoX/cGn/N SUr/AJt9C/7g0/5qSm1h5GF09jmYVLaWvMuDBElJTYSU5PWf+Uehf+nCz/2xz0lK+qf/AIlejf8A pvxf/PNaSnUf9B3wKSmikpq5vThn7JycjFFYcT9mfs3aA+7QzG3RJTz1Lei59bLR1Hqbw7IfiN3v GljHbHcjiUlMKKug5Fja687qW55YBLm/4Qw3skpNdg9HxcduY7O6iGktgte3cC4uA7fyUlN/peHj ZFr7sfqHULTiOrL2XWex28bgCI1EJKdlJSfE5d8klPH/AFgyMJnWMltpoDwWzvsymu+i3kVNLPuS U5/2rp372N/27m/+QSUr7V0797G/7dzf/IJKV9q6d+9jf9u5v/kElN7A+so6bSaMSzDDHOLzuOW8 yQBy6o+CSmz/AM9sn/S4P3ZP/pFJSv8Antk/6XB+7J/9IpKdXGzfrNmUMycerBfVaNzHb7RIPk5o KSkvq/Wz/QYP+fZ/5FJTOmz6zG6sZFOGKtw9QsfYXBs+7bI5hJTqpKUkpyes/wDKPQv/AE4Wf+2O ekpX1T/8SvRv/Tfi/wDnmtJTqP8AoO+BSU0UlLjh49V3/UlJTwHQ/wCh0f8Ap5yP/PySlul/0un+ ti/9UElOh2X/AJEr+NP/AFVqSnV+q/PUfjjf+e0lO0kpPicu+SSnK6j9ZMjBzLcVmLRY2sgB782m lxkA61v9w5SU1v8Anflf9wsX/wByOOkpX/O/K/7hYv8A7kcdJSv+d+V/3Cxf/cjjpKV/zvyv+4WL /wC5HHSUr/nflf8AcLF/9yOOkpX/ADvyv+4WL/7kcdJTZo671vKr9XF6Qy5kxvrzaXiR2loKSkn7 U+sf/lH/AOzdX/kUlOh0/Izcilz8/F+xWBxAr9Rtstge7cyByeElNpJSklOT1n/lHoX/AKcLP/bH PSUr6p/+JXo3/pvxf/PNaSnVcCWkDuCkpqfZ7v3fxCSmFuE++p9Lw4NsaWu2u2mCI0IKSkQ6PjtZ 6ddGwaxtcARM9+Z15SUw/YWHtLTjzyQS+SDpwZ7RoElKPRKiHNcLCHAiHPBAn1tQCCP8MfuCSmxR gNxhZ6NUOuO57i6Sfc5w8tNxSUz+z3fu/iElJcet7C7cImElKswcK15stx6nvdy5zGkn5kJKY/s3 p3/cWn/ttv8AckpX7N6d/wBxaf8Attv9ySlfs3p3/cWn/ttv9ySlfs3p3/cWn/ttv9ySlfs3p3/c Wn/ttv8AckpX7N6d/wBxaf8Attv9ySk1VNNDdlDG1tmdrAGifgElM0lKSUpJSklOT1n/AJR6F/6c LP8A2xz0lK+qf/iV6N/6b8X/AM81pKdZJSklKSUpJSklKSUpJSklKSUhy68i2gsxbPRs3MIeROgc 0uHzaCElIsujMuLhh4jGeQyLCwWjQvkbS5viElNT7B9YP/LZn/sK3/0qkpX2D6wf+WzP/YVv/pVJ S/2Dr8f8rMn/AMKt/wDSiSlvsh2g/wDLZn/sK3/0qkpX2D6wf+WzP/YVv/pVJS5wOvzp1Zkf+FW/ +lElLfYPrB/5bM/9hW/+lElOskpSSlJKcnrP/KPQv/ThZ/7Y56SnN+rh2n+reP8AVvpNF/VsGq2r BxmWVvyamua5tTA5rml8ggpKdL/nZ9Vf/Lnp/wD7FU/+lElK/wCdn1V/8uen/wDsVT/6USUr/nZ9 Vf8Ay56f/wCxVP8A6USUr/nZ9Vf/AC56f/7FU/8ApRJSv+dn1V/8uen/APsVT/6USUr/AJ2fVX/y 56f/AOxVP/pRJSv+dn1V/wDLnp//ALFU/wDpRJSv+dn1V/8ALnp//sVT/wClElK/52fVX/y56f8A +xVP/pRJSv8AnZ9Vf/Lnp/8A7FU/+lElK/52fVX/AMuen/8AsVT/AOlElK/52fVX/wAuen/+xVP/ AKUSUr/nZ9Vf/Lnp/wD7FU/+lElK/wCdn1V/8uen/wDsVT/6USUr/nZ9Vf8Ay56f/wCxVP8A6USU r/nZ9Vf/AC56f/7FU/8ApRJSv+dn1V/8uen/APsVT/6USUr/AJ2fVX/y56f/AOxVP/pRJSv+dn1V /wDLnp//ALFU/wDpRJSv+dn1V/8ALnp//sVT/wClElK/52fVX/y56f8A+xVP/pRJTm9W+s/1bsz+ ivr6tgvbTnPfY5uTUQxpw81m5xD9BueB8Skp/9k=
  • application/pdf<li xml:lang="x-default">MA_10_10.indd</li> Adobe PDF Library 8.0FalsePDF/X-1:2001PDF/X-1a:2001 endstream endobj 2 0 obj > endobj 10 0 obj > endobj 132 0 obj >stream HuTKtKKJI,t(݋4K%ҹh5J#Ғ(H wqyy~3̙g

    cyberleninka.ru

    "Перекрестные аутоиммунные синдромы в гепатологии"

    Выдержка из работы

    ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯthe editoriaПЕРЕКРЕСТНЫЕ АУТОИММУННЫЕ СИНДРОМЫ В ГЕПАТОЛОГИИПодымова С. Д.ГБОУ Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России1Подымова Светлана ДмитриевнаE-mail: [email protected] ruРЕЗЮМЕНаряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями печени — аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) — в клинической практике встречаются синдромы аутоиммунного перекреста. Термин перекрестный синдром означает, что у одного больного наблюдаются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятно, общий патогенез.В статье с учетом литературных данных и собственного опыта приводятся диагностические критерии различных перекрестных синдромов: АИГ и ПБЦ, АИГ и ПСХ- а также сочетание АИГ и хронического гепатита С.Рассматриваются наиболее целесообразные сочетания и дозы преднизолона (будесонида), азатиопри-на и урсодезоксихолевой кислоты, рекомендуемые для лечения различных вариантов перекрестного синдрома, а также лечебная тактика при сочетании АИГ и хронического гепатита С. Ключевые слова: перекрестный синдром: определение, диагностика- перекрестные синдромы АИГ/ ПБЦ, АИГ/ПСХ, клиника, гистология, лечение-. АИГ и хронический гепатит С.SUMMARYAlong with the traditional autoimmune liver diseases — autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) — in clinical practice there are syndromes of autoimmune decussating. The term cross-syndrome means that in one patient there are signs of two different autoimmune liver diseases, that probably have a common pathogenesis.In line with the literature data and own experience of the diagnostic criteria there are different cross-syndromes: AIH and PBC, AIH and PSC- and also a combination of AIH and chronic hepatitis C. The most appropriate combinations and doses of prednisolone (budesonid), azathioprine and ursodesoxycholic acid, recommended for treatment of various options of cross-syndrome, as well as medical tactics in view of the conjunction of AIH and chronic hepatitis C, have been considered.Keywords: cross syndrome: definition, diagnostics- cross syndromes AIH/PBC, AIH/PSC, clinic, histology, treatment- AIH and chronic hepatitis C.Вгепатологии перекрестные синдромы (overlap syndroms) представляют вариантные формы классических аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного гепатита, (АИГ), первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ), первичного склерозирую-щего холангита (ПСХ).Перекрестный синдром обозначает наличие у одного больного клинических, биохимических,серологических и/или гистологических признаков, характерных как для аутоиммунного гепатита, так и для аутоиммунного холестатического заболевания.Термин «перекрестный синдром» был введен для обозначения вариантных форм АИГ. Большинство авторов представляют перекрестный синдром (ПС) как сочетание двух аутоиммунных заболеванийmпечени, одно из которых всегда АИГ 1-го или 2-го типа, наряду с которым имеются признаки ПБЦ, ПСХ. До сих пор ведутся дискуссии, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеванием или только вариантом аутоиммунного гепатитаВместе с тем перекрестный синдром можно рассматривать как самостоятельную форму аутоиммунных болезней печени, которая включает синдромы АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ. Этот термин, однако, следует применять осторожно и только для небольшого числа больных, которые имеют явные черты, преимущественно гистологические и рентгенологические, а не только серологические и биохимические двух аутоиммунных заболеваний печени.Стандартизация диагностических критериев для различных синдромов отсутствует.Совместное течение АИГ и хронического гепатита C, имеющего такую особенность течения, как многочисленные иммунные проявления, по-видимому, целесообразно обозначать как синдром подобный аутоиммунному перекресту ввиду того, что в этих случаях нельзя исключить вирусную природу АИГ.Долгие годы как вариантная форма аутоиммунных заболеваний печени рассматривался аутоиммунный холангит (АИХ). G. Brunner, O. Klinge [1] в 1987 году описали трех женщин с гистологическими и клиническими признаками ПБЦ, но у всех отсутствовали АМА в сыворотке крови и выявлялись в высоком титре антиядерные антитела (ANA). Сочетание указанных признаков и положительный ответ на иммуносупрессивную терапию позволили авторам выделить этих больных из группы АМА-положительных ПБЦ и предложить диагноз «иммунный холангит».P. Michielleti и соавт. [2] подчеркнули нозологическую самостоятельность этого варианта заболевания и предложили термин аутоиммунный холангит, утвердившийся в литературе. Начиная с этого сообщения ведется обсуждение, являются ли ПБЦ и АИХ отдельными заболеваниями или это варианты одной-единственной болезни, отличающиеся только по структуре аутоантител. Применение современных чувствительных методов выявления АМА — иммуноферментного анализа с очищенными митохондриальными антигенами и иммуноблотинга — значительно повысило число положительных результатов выявления АМА при отрицательных данных реакции непрямой имму-нофлюоресценции.При иммуногистохимическом исследовании как у больных с АМА-положительным ПБЦ, так и при АМА-негативном ПБЦ на апикальных участках эпителия желчных протоков обнаруживается экспрессия ПДК-Е 2, что свидетельствует в пользу общего патогенеза этих вариантов ПБЦ [3]. Возможно, единственным отличием этих двух форм болезни является их ассоциация с HLA. В то время как HLADR8 преобладает при АМА-положительном ПБЦ, ИЬА DR4 и DR3 выявляются при АМА-негативном ПБЦ. Эти факты свидетельствуют, что АМА-положительный ПБЦ и АМА-негативный ПБЦ имеют сходные клинические и гистологические характеристики и являются вариантами одного заболевания.Аутоиммунный холангит в настоящее время следует рассматривать не как самостоятельное заболевание, а как синоним АМА-негативного ПБЦ.В литературе описаны единичные наблюдения, в которых аутоиммунное заболевание печени на фоне длительной терапии перешло из ПБЦ в АИГ и из АИГ в ПБЦ [4]. Эти наблюдения не включаются в перекрестный синдром (табл. 1).Таблица 1ВАРИАНТЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИПерекрестный и подобные перекрестному синдромы Изменение диагноза аутоиммунной болезни печениAИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-хронический гепатит C ПБЦ о AOT АИГ о ПСХПо данным разных авторов, среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени перекрестный синдром встречается с частотой до 10% (табл. 2). Доля больных с ПС АИГ/ПБЦ среди аутоиммунных заболеваний печени по данным специализированного гепатологического отделения клиники пропедевтики ПМГМУ им. И. М. Сеченова составила 21% [5].Таблица 2ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА, %Перекрестный синдром A.J. Czaja [6] У. Лейшнер [7]АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-гепатит С 8 6 10 7−9 1−6 10Вариант перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ описан только у взрослых пациентов, потому что ПБЦ не наблюдается в детском возрасте. АИГ/ПСХ чаще встречается у детей и молодых пациентов.Этиология хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом аутоиммунного перекреста, остается неизвестной. Наблюдается наследственная предрасположенность к ПБЦ, ПСХ и АИГ. Следует подчеркнуть, что наличие аутоиммунных заболеваний печени у родственников — важныйпризнак, указывающий на возможную аутоиммунную природу заболевания печени.Давно замечена взаимосвязь между антигеном главного комплекса гистосовместимости лейкоцитов человека (ИЬА) и рядом заболеваний, входящих в синдром аутоиммунного перекреста. Не вызывает сомнений, что генотип играет существенную роль в развитии заболеваний, входящих в синдром аутоиммунного перекреста. При анализе особенностей перекрестного синдрома среди населения Германии было показано, что больные с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ при сравнении с больными только с АИГ и только с ПБЦ (20 человек в каждой группе) обладают типичными гистолоическими и серологическими особенностями ПБЦ (положительные антимитохондриальные антитела — М2 и/или деструкция желчных протоков), но с клинической картиной, более схожей с АИГ и хорошим ответом на лечение кортикостероидами [8].Интересным представляется тот факт, что больные с особенностями перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ показали генетическую восприимчивость, типичную для АИГ с ИЬА В8, DR3, или DR4. Частота выявления этих антигенов гистосовместимости составляла у больных с АИГ 18 случаев из 20, с ПС — 17 из 20, а при ПБЦ — только у 4 из 20. Таким образом, можно предполагать, что у этих больных ПБЦ развиваются клинические особенности АИГ, а не холе-статической болезни печени как результат их генетической предрасположенности, характерной для АИГ. Авторы предложили назвать перекрестный синдром у этих больных «гепатитной» формой ПБЦ.Известные в настоящее время антитела не играют важной патогенетической роли при аутоиммунных заболеваниях печени, хотя антимитохондриальным антителам (АМА-М2) придается значение в развитии ПБЦ. Обнаруживаемые антитела образуют при отдельных заболеваниях различные сочетания и определяются в сыворотке в разных концентрациях.Причины различий в составе антител могут быть объяснены двумя различными гипотезами воздействия патогенных и триггерных факторов. Во-первых, неизвестные патогенные и триггерные факторы вызывают два разных аутоиммунных заболевания печени, которые накладываются друг на друга. Во-вторых, неизвестный триггерный фактор способен привести к совершенно новому иммунному ответу с возникновением смешанной клинической картины двух заболеваний с определенными аутоантителами.Специфический тип ИЬА больного может способствовать в последующем переходу клинической картины ПС в определенное аутоиммунное заболевание печени [7].ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ АИГ/ПБЦВ клинической практике два главных наиболее распространенных и изученных заболевания: ПБЦ и АИГ могут быть четко дифференцированына основании симптомов, биохимических, серологических тестов и гистологических исследований. Типичные особенности следующие: преимущественное распространение заболевания среди женщин характерно как для АИГ (80%), так и для ПБЦ (90%). Очевидно, что при аутоиммунном гепатите ферментные показатели характеризуются преобладанием синдрома цитолиза (активность АлАТ в 5 и более раз превосходит уровень повышения ЩФ), в то время как при ПБЦ преобладает повышение ЩФ и у-ГТ, то есть ферментов холестаза, и отмечается только умеренное повышение сывороточных трансаминаз. Кроме того, IgG — преобладающий иммуноглобулин у пациентов АИГ, в то время как IgM повышен у большинства пациентов с ПБЦ.Первые описания перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ относятся к 1970 годам [9- 10], и предполагалось, что этот синдром встречается чрезвычайно редко. В двух тщательных исследованиях, выполненных в конце 1990-х годов, перекрест АИГ/ПБЦ был найден у 8% из 199 больных, среди которых АИГ наблюдался у 162, а ПБЦ — у 37 больных [11] и у 9% из 130 пациентов с ПБЦ [12].В последнем исследовании [12] авторы определяют синдром перекреста АИГ/ПБЦ как сочетание ПБЦ и АИГ и, следовательно, должны присутствовать два или три критерия каждого заболевания. Для ПБЦ эти критерии следующие:• ЩФ & gt- 2 N или у-ГТ & gt- 5 N-• АМА положительные в диагностическом титре-• при гистологическом исследовании выявление негнойного деструктивного холангита и прогрессирующего поражения мелких желчных протоков.Критериями для АИГ являлись:• активность АлАТ & gt- 5 N-• IgG & gt- 2 N или SMA положительные в диагностическом титре-• при гистологическом исследовании обнаружение умеренных или тяжелых перипортальных ступенчатых некрозов.Развитие аутоиммунного гепатита у одного пациента в этом исследовании было выявлено при лечении УДХК [12].ИСТИННЫЙ ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМХарактерные особенности пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ включают выраженный подъем активности сывороточных трансаминаз, обнаружение маркеров холестаза, умеренное повышение IgG и часто — значительное повышение иммуноглобулина М.При серологическом исследовании обнаруживают антимитохондриальные антитела к пи-руватдегидрогеназному комплексу (АМА-М2)R i. Ос Не ID 11аI& quot- ии Бга оа & lt-ш, а ш св диагностическом титре и выше, ANA (антину-клеарные антитела) и/или SMA (антитела к гладкой мускулатуре), SLA (антитела к растворимому печеночному липопротеиду). При этом варианте перекрестного синдрома выявляется отчетливая ассоциация с характерными для АИГ факторами риска: HLA B8, DR3 или DR4.Результаты гистологического исследования выявляют изменения, присущие преимущественно АИГ, — портальная и перипортальная лимфоцитар-ная инфильтрация, выраженные перипортальные ступенчатые и мостовидные некрозы, в ряде случаев мостовидный фиброз. Наряду с этим может наблюдаться деструкция и пролиферация желчных протоков.Особенности клинического течения больше соответствуют аутоиммунному гепатиту, скорость прогрессирования определяется выраженностью некротических и воспалительных изменений. Однако у некоторых больных могут преобладать клинические и серологические признаки ПБЦ, вследствие этого перекрестный синдром AOT/Mn иногда рассматривают как вариант ПБЦ.Важно отметить, что наличие антиядерных антител у больных с ПБЦ не является маркером перекрестного синдрома AOT/ПБЦ, так как выявлено, что значительное повышение ANA у пациентов ПБЦ не сопровождалось развитием симптомов AOT. Напротив, наличие антител к SLA у больных с ПБЦ являлось маркером перекрестного синдрома AИГ/ПБЦ [13].У. Лейшнер [7] наряду с описанным выше вариантом перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ выделяет второй вариант, при котором доминируют гистологические изменения, характерные для ПБЦ: деструкция и пролиферация желчных протоков, уменьшение их числа, образование гранулем, ги-стиолимфоцитарная инфильтрация портальных полей.В то же время отсутствуют серологические маркеры первичного билиарного цирроза — АМА не определяются, но обнаруживаются SMA и/или ANA, типичные для АИГ.Уровень у-глобулинов и igG повышен умеренно. Уровень igM повышен в меньшей степени, чем при ПБЦ.Факторы риска HLA такие же, как и при АИГ: DR3, DR4 и m^DR8.Клинические признаки и особенности течения заболевания при этом варианте перекрестного синдрома не отличаются от ПБЦ. У больных ярко выражены клинические и биохимические признаки холестаза.ДИАГНОЗБольные с перекрестным синдромом имеют крайне смешанную клиническую, биохимическую, серологическую картину. Диагноз перекрестного синдрома ставится при наличии по крайней мере двух из трех гистологических, серологическихи биохимических критериев для каждого заболевания [12].Для ПБЦ критерии были следующие: щелочная фосфатаза сыворотки превышала нормальный уровень в два раза- у-глютамил транспептидаза превышала нормальный уровень в пять раз- положительный тест на АМА- в пунктатах печени более чем в половине портальных трактов выявлялась дуктулопения.Критериями АИГ служили: пятикратное повышение аланиновой трансаминазы, высокий уровень гамма-глобулинов, положительный тест на антитела к гладкой мускулатуре.При гистологическом исследовании характерно наличие ступенчатых перипортальных и лобуляр-ных некрозов.Перекрестный синдром у больных с доказанным ПБЦ устанавливают при наличии не менее 2 из 4 следующих критериев [12- 14]:• повышение АлАТ не менее 5 норм-• igG не менее 2 норм-• SMA в диагностическом титре-• наличие перипортальных ступенчатых некрозов.ЛЕЧЕНИЕНизкая распространенность перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ лишила возможности проведения рандомизированных контролируемых терапевтических исследований у этих больных. Терапевтические рекомендации полагаются на опыт лечения АИГ и ПБЦ.Лечение истинного ПС АИГ/ПБЦ осуществляется комбинированно преднизолоном и УДХК.Монотерапия УДХК у ряда больных вызывает улучшение клинических и лабораторных показателей [7], но в отличие от ПБЦ не влияет на гистологические изменения печени. Это положение относится и к лечению только глюкокортикостероидами. Тактика лечения зависит от варианта ПС.При истинном ПС АИГ/ПБЦ с преобладанием аутоиммунного гепатита лечение назначается по схеме, применяемой при АИГ. Выявление наличия ИЬА В8, БК3 или ОВ.4 требует усиления иммуно-супрессвной терапии (табл. 3).У больных с преобладанием синдрома холестаза назначают УДХК и небольшие дозы иммуносупрес-сантов. Выявление ассоциации с ИЬА DR8 может указывать на прогрессирование билиарного цирроза и, следовательно, необходимость постоянной терапии (табл. 4).В отдельных случаях при малосимптомном течении ПС АИГ/ПБЦ с преобладанием симптомов холестаза на фоне длительного лечения только УДХК получена ремиссия заболевания и улучшение жизненного прогноза [5].Роль других иммунодепрессантов, например азатиоприна (1−1,5 мг/кг ежедневно), в продолжительном ведении пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ не определена, но его успешноеТаблица 3ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА АИГ/ПБЦ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ПРИЗНАКОВ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА ПО ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ, А ТАКЖЕ ПРИ АССОЦИАЦИИ С HLA B8, DR3 ИЛИ DR4Лекарство Ежесуточный прием Продолжительность приемаПреднизолон* 30 мг 1−2 месяцаУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон 20 мг 4−6 месяцевУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон или 10−15 мг 2−3 месяцаАзатиоприн 1−1,5 мг/кг массы телаУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон или 5−10 мг 6−12 месяцевАзатиоприн 1 мг/кг массы телаУДХК 10 мг/кг массы телаБ ее¦О с Не(П Ч аI& quot- ии Бга о аш, а ш с* Преднизолон может быть заменен будесонидом (буденофальком). Таблица 4ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА АИГ/ПБЦ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ПРИЗНАКОВ ПБЦ ПО ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМЛекарство Ежесуточный прием Продолжительность приема1-й вариантУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон 15 мг 6−8 месяцевили Будесонид 6−9 мгУДХК 10−12 мг/кг массы телаПреднизолон 5 мг 4−6 месяцев, при необходимости — постоянноили Будесонид 3 мг2-й вариантУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон 10 мгАзатиоприн 50−100 мгСочетание УДХК и азатиоприна при противопоказаниях к глюкокортикоидной терапиииспользование в при лечении АИГ может сделать этот иммунодепрессант привлекательной альтернативой/дополнением кортикостероидам, когда долгосрочная иммунодепрессивная терапия необходима [15]. Может наблюдаться резистентность к кортикостероидам у больных с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, тогда рассматривается лечение другими иммунодепрессантами, например циклоспорином, А [16].При выраженном остеопорозе, трудно компенсируемом сахарном диабете, артериальнойгипертонии, глаукоме УДХК назначается в комбинации с азатиоприном.При лечении второго варианта ПС АИГ/ПБЦ, когда клиническая картина соответствует первичному билиарному циррозу, терапию начинают с назначения УДХК и только в случае отсутствия эффекта добавляют иммуносупрессивные препараты.Больная М., 40 лет, поступила в клинику пропедевтики внутренних болезней ММА 13 января 1998 года с жалобами на кожный зуд, усиливающийся по

    ночам, скованность и боли при движениях в кистях рук, плечевых, коленных суставах, выраженную слабость, повышенную утомляемость.В сентябре 1997 года впервые появился кожный зуд постоянного характера, довольно интенсивный, артралгии, слабость, состояние было расценено как аллергические реакции. При обследовании выявлено 3-кратное повышение билирубина, 13-кратное повышение уровня АлАТ и 10-кратное — АсАТ, активность ГГТП составила 8 норм, ЩФ — 6 норм.Была госпитализирована в инфекционную больницу, изучены все маркеры гепатита В и С — выявлен HbsAg, выписана с диагнозом хронического гепатита В.В декабре появляется желтуха, за время болезни похудела на 8 кг. Жалобы при поступлении в клинику изложены выше.Перенесенные заболевания: в возрасте 25 лет был эпизод повышения температуры, артралгий, увеличения печени и селезенки с неспецифическими кожными проявлениями, купировавшийся противовоспалительными нестероидными препаратами.Ставился диагноз ревматоидного артрита (болезнь Стилла). Рецидивов в последующем не было.С января 1997 года — очаговая склеродермия.Объективные данные при поступлении в клинику: состояние удовлетворительное, кожа и слизистые желтушные, на коже живота справа, на тыле стопы между пальцами имеются очаги поражения с восковидными бляшечными уплотнениями и валиком по периферии. Печень выступает на 1 см из-под края правой реберной дуги, селезенка не увеличена. Данные обследования больной приведены ниже. В клиническом анализе крови: эритроциты — 4,0×1012/л, лейкоциты — 5,0×109/л, тромбоциты — 204×109/л, СОЭ — 26 мм/ч. Билирубин: общий — 3,7 мг%, прямой — 2,9 мг%. АлАТ — 465 ед., АсАТ — 550 ед., ГГТ — 208 ед., ЩФ — 527 ед. (М 39−117 ед.), общий белок — 8,7 г%, гамма-глобулины — 34,5%.Иммунные маркеры: иммуноглобулины, мг%: igA — 600, igM — 166, igG — 3050- выявляются ЬЕ-клетки- АМА — 1: 640, SMA — 1: 640, Ат к актину — 1: 40, АМА — 1: 160.При исследовании маркеров гепатита В, С, Б и G выявляются HBs-Ab, все другие маркеры отрицательные. Полимеразная цепная реакция на ДНК ИВ^ РНК ИСУ, ИБУ, HGV отрицательная. Церулоплазмин в сыворотке крови в пределах нормы.При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости печень не увеличена, контуры ровные, паренхима диффузно уплотнена, воротная вена — 10,7 мм, желчный пузырь нормальных размеров, стенки плотные, дополнительных включений не содержит. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа нормальных размеров, паренхима неоднородно уплотнена. Селезенка — 118×44 мм (в пределахнормы), ширина селезеночной вены в области ворот селезенки 8 мм, извита.При обследовании окулистом данных за наличие синдрома Шегрена не выявлено.Рентгенологическое обследование органов грудной клетки и желудка, а также костей кистей рук патологии не выявило.Эхолокационная компьютерная томография: размеры камер сердца и толщина миокарда не изменены, сократимость не нарушена.Консультация проф. Р. Н. Балабановой: энте-зопатии носят вторичный характер и могут быть обусловлены хроническим гепатитом. Данных за ревмотоидный артрит и системную склеродермию нет.Диагностическая концепция состояла в исключении в первую очередь хронического вирусного поражения печени в фазе репликации вируса, а также исключении болезни Вильсона — Коновалова.Далее должен был проводиться дифференциальный диагноз между аутоиммунными заболеваниями печени: 1) аутоиммунным гепатитом- 2) первичным билиарным циррозом- 3) аутоиммунной холангиопатией- 4) первичным склерозирующим холангитом.На основании проведенного обследования были исключены вирусное поражение печени и болезнь Вильсона — Коновалова. Исключены также ревматоидный артрит, системная склеродермия, системная красная волчанка.Несомненно, имелись клинические, биохимические и серологические признаки аутоиммунного заболевания печени, характерные как для аутоиммунного гепатита, так и первичного билиарного цирроза печени. Повышение активности АлАТ, превышавшее норму более чем в 11 раз, высокий уровень гамма-глобулинов, высокий титр SMA, ANA — критерии, свойственные АИГ, в то же время 5-кратное повышение активности ферментов холестаза и высокий титр АМА являются высокодостоверными критериями наличия ПБЦ.Для выявления гистологических критериев заболевания проведена пункционная биопсия печени 24. 03. 99. В биоптате: дольковое строение печени сохранено- гепатоциты в состоянии умеренно выраженной гидопической дистрофии- портальные тракты расширены неравномерно. В одних из них выражен склероз и небольшая клеточная инфильтрация в основном вокруг желчных протоков, в других клеточных элементов мало.Во всех трактах — пролиферация эпителия протоков с закрытием их просветов. Клеточный инфильтрат не проникает в паренхиму долек. В дольках фиброз стромы во всех отделах выражен значительно, имеются мелкие очаги склероза в дольках, видны единичные тяжи соединительной ткани между портальными трактами. В разных частях долек скопление клеточных элементов в небольшом количестве в основном вокруг мелких желчных протоков (доцент И. В. Попова).Следовательно, выявлены гистологические изменения, характерные для ПБЦ 1−2-й ст. на фоне выраженного склероза портальной и фиброза дольковой стромы.Диагноз был сформулирован как перекрестный синдром между первичным билиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом. Внепеченочные проявления: артралгии, энтезопатии, очаговая склеродермия.На фоне базисной терапии инъекциями гемо-деза и месячного курса лечения гептралом значительно уменьшился кожный зуд, однако слабость, артралгии не уменьшились, наросла активность аминотрансфераз, повысился титр антимитохон-дриальных антител до 1: 640, и, исходя из наличия перекрестного синдрома, была начата соче-танная терапия преднизолоном с УДХК. 20 марта 1998 года: назначены преднизолон (П) в дозе 30 мг и урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 250 мг. Динамика лечения больной представлена на рисунке 1.Рис. 1. Терапия больной М. в динамике.Корреляция изменений клинических, биохимических, иммунологических показателей с проводимой терапией приведена в табл. 5 и 6.Уже через неделю отмечено значительное улучшение общего самочувствия, исчезновение слабости, кожного зуда и желтухи, билирубин снизился до 1,3 мг%, прямой составил 1,2 мг%, более чем в 2 раза снизилась активность АлАТ, у-ГТ и ЩФ.Через 4 недели терапии исчезли боли в местах прикрепления сухожилий и мышц, наблюдалось снижение до нормальных цифр активности транса-миназ, иммуноглобулинов, исчезли иммунологические маркеры АИГ и ПБЦ, продолжали снижаться ферменты холестаза — активность ЩФ составила 2 нормы, активность у-ГТ — 2,5 нормы.В дальнейшем на фоне хорошего самочувствия проводилось медленное снижение дозы предни-золона. Через 8 месяцев больная получала 13,5 мг П, последующее уменьшение дозы П сочеталось с увеличением УДХК до 750 мг (с ноября 1998 года).Попытка уйти от преднизолона с назначением 5 мг через день после 15 месяцев терапии привела к подъему трансаминаз в 2−2,5 раза. Вновь были назначены 5 мг преднизолона и 500 мг УДХК с января 2000 года. В марте у больной быстро нарастает слабость, артралгии, мышечные боли, более чемв 10 раз повышается активность АЛТ, ЩФ достигает 2,5 нормы, уровень у-ГТ — 3 норм, а также увеличивается количество гамма-глобулинов. Больная была выведена из этого состояния назначением 25 мг преднизолона в сочетании с 750 мг УДХК. Через месяц на фоне нормальных лабораторных показателей начато снижение дозы преднизолона.Заключение. Приведенное наблюдение демонстрирует наличие ярких клинических и лабораторных симптомов, характеризующих как аутоиммунный гепатит, так и первичный билиарный цирроз печени, проявившихся одновременно. Обращают внимание яркие аутоиммунные проявления заболевания: поликлональная гиперимму-ноглобулинемия, высокие титры антиядерных, антигладкомышечных и антимитохон-дриальных антител. Гистологические критерии были присущи только ПБЦ.В представленном нами наблюдении проводилась сочетанная терапия преднизолоном и УДХК, однако, учитывая преобладание клинических и лабораторных симптомов АИГ, была назначена высокая доза преднизолона (30 мг).Попытка снять преднизолон после 15 месяцев лечения на фоне хорошего самочувствия, нормализации лабораторных показателей и увеличения дозы УДХК до 750 мг вновь привела к рецидиву симптомов аутоиммунного гепатита, повышению ферментов холестаза. Клиническая и лабораторная ремиссия наступила при возвращении к высоким дозам преднизолона в сочетании с УДХК.Наше наблюдение свидетельствует, что при терапии перекрестного синдрома ПБЦ с аутоиммунным гепатитом следует руководствоваться уровнем биохимической и иммунологической активности на фоне гистологического изменения печени.ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ АИГ/ПСХПерекрестный синдром АИГ с ПСХ был описан во многих сообщениях в конце 1990-х годов преимущественно у детей и у меньшего числа взрослых больных, и, можно предположить, этот синдром имеет место у значительной части преимущественно молодых больных с аутоиммунной болезнью печени.Самое большое число клинических случаев перекрестного синдрома АИГ/ПСХ представлено в сообщении из Лондонского королевского колледжа. [4]. В 16-летнем проспективном исследовании авторы наблюдали за группой из 55 детей, которые имели клинические, биохимические и гистологические признаки АИГ. Среди этих детей у 27 было диагностировано наличие склерозирующего воспаления желчных путей на основе данных ЭРХПГ. Поскольку эти дети имели признаки АИГ, термин «аутоиммунный склерозирующий холангит» (АСХ) был предложен авторами для этого варианта перекрестного синдрома АИГ/ПСХ.Б ее¦О с Не(П Ч аI& quot- ии Бга о аш, а ш сТаблица 5ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНОЙ М. НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯГод 1998 1999 2000Дата 19. 03 27. 03 16. 04 11. 11 18. 03 17. 05 6. 06 8. 09 3. 01 15. 03 1. 06 9. 09 25. 12Артралгии ++++ ++ - - - ± - - + +++ - + -Зуд + - - + - - - - - - - + -АлАТ, ед 630 280 35 39 22 95 51 110 108 415 15 140 33АсАТ, ед 715 190 20 24 20 66 49 86 83 361 12 120 37ЩФ ед. (104) 610 310 208 135 124 124 280 147 147 259 69 208 100Y-ГТ, ед. (32) 191 83 91 37 54 41 41 50 103 28 64 28Y-глобулин, % 34 26 25 22 20 18 26 27 23Таблица 6ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ БОЛЬНОЙ М. НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯГод 1998 1999 2000Дата Норма 14. 03 14. 04 17. 11 14.4 25. 12АNA Титр 0−20 1: 640 1: 320 1: 40 1: 40 1: 208МА 0 1: 640 0 1: 40 1: 160 1: 20Ат к актину 0 1: 40 1: 40 0 1: 40АМА 0 1: 640 0 0 0 1: 160Наиболее распространенным изменением была неравномерность контуров общего желчного протока, которая присутствовала у 15 (65%) пациентов. Измененный проток поджелудочной железы наблюдался у 13% больных, а камни были обнаружены в общем желчном и пузырном протоке у 9% больных. Повторная холангиография проводилась в сроки от 1 до 9 лет у 36 пациентов, у 17 из которых ранее был диагностирован АСХ. Из этих 17 пациентов в 52,9% была установлена стабилизация заболевания и в 47,1% выявлено прогрессирование изменений внутри- и внепеченочных желчных протоков. У 17 из 28 больных, которые не имели АСХ при первоначальном исследовании, была выполнена повторная холангиография, и у всех, кроме 1 больного, осталась нормальная картина желчных ходов при ЭРХПГ.Эти особенности, по нашему мнению, позволяют считать, что аутоиммунный склерозирующий холангит является вариантом перекрестного синдрома АИГ/ПСХ, а не отдельным заболеванием, отличным от АИГ и ПСХ.И. Я. Виигеи и соавт. [17] диагноз перекрестного синдрома АИГ/ПСХ был установлен у 8% из 113 взрослых больных с ПСХ, оцененных ретроспективно при помощи модифицированной балльной системы диагностики АИГ. Однако во второмисследовании, включавшем 211 больных с ПСХ с использованием обновленных критериев оценки аутоиммунного гепатита, только у 1,4% выявлены достоверные и у 6% - вероятные критерии АИГ [18]. Разница может объясняться различиями в возрасте исследованных больных, неодинаковыми аутоан-тителами, использованными при оценке, и степенью законченности проанализированных данных.Четкие диагностические критерии для установления АИГ/ПСХ не разработаны. В клинической практике могут быть использованы следующие критерии [19]:• наличие биохимических, серологических, гистологических признаков АИГ по шкале диагностики АИГ в количестве больше 15 баллов-• выявление ANA или SMA в титре больше 40-• обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоци-тарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления-• верифицированный диагноз ПСХ с помощью ЭРХПГ или МРТ-холангиографии.В дебюте перекрестный синдром АИГ/ПСХ часто проявляется клиническими, биохимическими и серологическими признаками АИГ, спектр антител отражает сенсибилизацию к антигенам,CDаналогичную АИГ. В развернутой стадии наряду с клиническими и серологическими признаками АИГ появляются клинический и биохимический синдром холестаза и фиброзные изменения протоков в биоптатах печениДля больных с АИГ/ПСХ перекрестом присуща частая ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника и выявлением p-ANCA в сыворотке.ЛЕЧЕНИЕУрсодезоксихолевая кислота широко используется в лечении ПСХ, хотя влияние препарата на долгосрочный прогноз остается недоказанным. Для лечения перекрестного синдрома АИГ/ПСХ терапия УДХК использовалась в высоких дозах — до 20 мг/ кг/сут, но благоприятный эффект наблюдался не всегда. Стандартные дозы (13−15 мг/кг/сут) УДХК применялись в комбинации с иммуносупрессив-ными препаратами, был зарегистрирован положительный ответ [4].A. Floreani и соавт. [19] в проспективном исследовании при применении комбинации УДХК (15−20 мг/кг/сут), преднизолона (стартовая доза 0,5 мг/кг/сут с последующим снижением до 1015 мг/кг/сут) и азатиоприна 50−70 мг/сут получили выраженный биохимический ответ и более высокую выживаемость больных. Таким образом, УДХК в комбинации с иммуносупрессивной терапией могут быть адекватным методом лечения для большинства больных с перекрестным синдромом АИГ/ПСХ.Результаты долгосрочных педиатрических исследований больных с ПС АИГ/ПСХ показывают, что течение болезни было тяжелее, чем у пациентов только с АИГ или только с ПСХ.Трансплантация печени проводится при неэффективности адекватной медикаментозной терапии.Все формы хронического холестаза, особенно при наличии желтухи, осложняются развитием прогрессирующей остеопении/остеопороза. Это состояние усугубляется наличием у ряда больных воспалительных заболеваний кишечника. Таким больным должна проводиться профилактическая терапия бисфосфонатами.AMT — ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ CСосуществование АИГ и хронического гепатита C может иногда встречаться, но термин перекрестный синдром для этих случаев не должен использоваться.Аутоантитела обычно обнаруживаются при гепатите C, это ANA или SMA, или антитиреоидные антитела, как правило, в низких титрах наблюдаются у 40−65% больных хроническим гепатитом C.Антитела анти-ЬКМ-1 — признак АИГ 2-го типа, направлены против четырех антигенных детерминант на цитохроме P450 2D6, также выявляются у 7% больных с хроническим гепатитом C.Однако эти антитела имеют некоторые различия при АИГ-2 и хроническом гепатите C. У больных АИГ антитела анти-LKM-l являются гомогенными и выявляются в более высоких титрах. Напротив, они являются более гетерогенными при хроническом гепатите C, реагируют с клеточным белком GOR и обнаруживаются в низких титрахВторое важное обстоятельство — при использовании чувствительных методов на выявление HCV находки анти-HCV у больных аутоиммунным гепатитом оказались ложноположительными и не были подтверждены рекомбинантным иммуно-блотингом (RIBA) и наличием HCV-PHK на основе полимеразной цепной реакции (PCR).Следовательно, для диагностики сосуществования гепатита C с аутоиммунным гепатитом необходимо подтверждение диагноза ХГС методом рекомбинантного иммуноблотинга или с использованием полимеразной цепной реакции.В клинической практике необходимо дифференцировать три группы больных: первая — больные с истинным АИГ и ложноположительным тестом на анти-HCV- вторая — больные с истинным хроническим гепатитом C и аутоантителами в низких титрах, но без других симптомов АИГ- третья -больные с истинным хроническим гепатитом C и особенностями АИГ, включая молодой возраст, женский пол, титры аутоантител (ANA, SMA, LKM-1) больше 1: 320, гипергамма-глобулинемию.ЛЕЧЕНИЕЛечение должно быть направлено против преобладающих клинических, серологических и гистологических проявлений.Больным с истинным AOT и ложноположительным тестом на анти-HCV необходимо назначить иммуносупрессивные препараты.Больные с истинным хроническим гепатитом C и аутоантителами в низких титрах, но без других симптомов AOT нуждаются в антивирусной терапии.Пациентам с истинным гепатитом C и отчетливыми симптомами AOT надо сначала провести лечение иммуносупрессивными препаратами (преднизолоном и азатиоприном) под тщательным контролем клинических, биохимических и серологических особенностей с последующим применением ИФН-а.ЗАКЛЮЧЕНИЕАутоиммунные заболевания печени имеют между собой очень много общего. У больных ПБЦ и ПСХ установлена тесная связь их болезни с генотипом. В клинической практике наряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями — АИГ, ПБЦ, ПСХ нередко встречается синдром аутоиммунного перекреста.Б i. 0с h" ID 11аI& quot- ии Б га оа & lt-ш, а ш сПерекрестный синдром означает, что у одного больного имеются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятно, общий патогенез. Пока этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной, нельзя однозначно решить, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеваниемили вариантом аутоиммунного гепатита. Изучение перекрестного синдрома необходимо для решения более важной практической проблемы — как лечить этих больных?Целесообразна сочетанная терапия перекрестного синдрома преднизолоном (будесонидом), аза-тиоприном и УДХК.ЛИТЕРАТУРА1. Brunner, G. [A chronic destructive nonsuppurative cholangitis-like disease picture with antinuclear antibodies (immunocholangitis)] /G. Brunner, O. Klinge // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1987. — Vol. 112. — P. 1454−1458.2. Michieletti, P. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: A distinct syndrome of autoimmune cholangitis / P. Michieletti, I. R. Wanless, A. Katz et al. // Gut. — 1994. — Vol. 35. — P. 260−265.3. Tsuneyama, K. Abnormal expression of PDC-E2 on the apical surface of biliary epithelial cells in patients with antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis / K. Tsuneyama, J. van de Water et al. // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 1440−14464. Gregorio, G. V. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study / G. V. Gregorio, B. Portmann, J. Karani et al. // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P.544−553.5. Холестаз. Руководство для врачей / В. Т. Ивашкин, Е. Н. Широкова. — М.: СИМК, 2012. — 170 с.6. Czaja, A. J. Overlap Syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: A foray across diagnostic boundaries / A. J. Czaja // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — P. 251−2527. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. — М.: Анахарсис, 2005. — 174 с.8. Lohse, A. W. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals / A. W. Lohse, K.H. zum Buschenfelde, B. Franz et al. // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — P. 1078−1084.9. Geubel, A. P. Responses to treatment can differentiate chronic active-liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome / A. P. Geubel, A. H. Baggenstoss, W. H. Summerskill // Gas-troenterology. — 1976. — Vol. 71. — P. 444−449.10. Kloppel, G. Histopathological features in mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Correlations ofliver histology with mitochondrial antibodies of different specificity / G. Kloppel, G. Seifert, H. Lindner et al. // Virchows Arch. Pathol. Anat. Histol. — 1977. — Vol. 373. — P. 143−160.11. Czaja, A.J. The variant forms of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // Ann. Intern. Med. — 1996. — Vol. 125. — P. 588−598.12. Chazouilleres, O. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty et al. // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 296−301.13. Kanzler, S. [Presence of SLA/LP autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmune hepatitis (overlap syndrome).] / S. Kanzler, S. Bozkurt, J. Herkel et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2001. — Vol. 126. — P. 450−456.14. Подымова, С. Д. Перекрестный синдром между первичным би-лиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом / С. Д. Подымова // Тер. арх. — 2002. — № 2. — С. 41−44.15. Leuschner, U. Autoimmunkrankheiten der Leber und Overlapsyn-drome. — UNI-MED Verlag AG, 2001. — P. 97−108.16. Duclos-Vallee, J. C. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Corticoresistance and effective treatment by cyclo-sporin A / J. C. Duclos-Vallee, A. Hadengue, N. Ganne-Carrie et al. // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — P. 1069−1073.17. van Buuren, H. R. High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis / H.R. van Buuren, H.J.E. van Hoogstraten, T. Terkivatan et al. // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 543−548.18. Kaya, M. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: An evaluation of a modified scoring system / M. Kaya,P. Angulo, K. D. Lindor // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 537−542.19. Floreani, A. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/ primary sclerosing cholangitis overlap syndrome / A. Floreani et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P. 1516−1522.

    Показать Свернуть

    sinp.com.ua

    "Перекрестные аутоиммунные синдромы в гепатологии"

    Выдержка из работы

    ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯthe editoriaПЕРЕКРЕСТНЫЕ АУТОИММУННЫЕ СИНДРОМЫ В ГЕПАТОЛОГИИПодымова С. Д.ГБОУ Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России1Подымова Светлана ДмитриевнаE-mail: [email protected] ruРЕЗЮМЕНаряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями печени — аутоиммунным гепатитом (АИГ), первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) — в клинической практике встречаются синдромы аутоиммунного перекреста. Термин перекрестный синдром означает, что у одного больного наблюдаются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятно, общий патогенез.В статье с учетом литературных данных и собственного опыта приводятся диагностические критерии различных перекрестных синдромов: АИГ и ПБЦ, АИГ и ПСХ- а также сочетание АИГ и хронического гепатита С.Рассматриваются наиболее целесообразные сочетания и дозы преднизолона (будесонида), азатиопри-на и урсодезоксихолевой кислоты, рекомендуемые для лечения различных вариантов перекрестного синдрома, а также лечебная тактика при сочетании АИГ и хронического гепатита С. Ключевые слова: перекрестный синдром: определение, диагностика- перекрестные синдромы АИГ/ ПБЦ, АИГ/ПСХ, клиника, гистология, лечение-. АИГ и хронический гепатит С.SUMMARYAlong with the traditional autoimmune liver diseases — autoimmune hepatitis (AIH), primary biliary cirrhosis (PBC), primary sclerosing cholangitis (PSC) — in clinical practice there are syndromes of autoimmune decussating. The term cross-syndrome means that in one patient there are signs of two different autoimmune liver diseases, that probably have a common pathogenesis.In line with the literature data and own experience of the diagnostic criteria there are different cross-syndromes: AIH and PBC, AIH and PSC- and also a combination of AIH and chronic hepatitis C. The most appropriate combinations and doses of prednisolone (budesonid), azathioprine and ursodesoxycholic acid, recommended for treatment of various options of cross-syndrome, as well as medical tactics in view of the conjunction of AIH and chronic hepatitis C, have been considered.Keywords: cross syndrome: definition, diagnostics- cross syndromes AIH/PBC, AIH/PSC, clinic, histology, treatment- AIH and chronic hepatitis C.Вгепатологии перекрестные синдромы (overlap syndroms) представляют вариантные формы классических аутоиммунных заболеваний: аутоиммунного гепатита, (АИГ), первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ), первичного склерозирую-щего холангита (ПСХ).Перекрестный синдром обозначает наличие у одного больного клинических, биохимических,серологических и/или гистологических признаков, характерных как для аутоиммунного гепатита, так и для аутоиммунного холестатического заболевания.Термин «перекрестный синдром» был введен для обозначения вариантных форм АИГ. Большинство авторов представляют перекрестный синдром (ПС) как сочетание двух аутоиммунных заболеванийmпечени, одно из которых всегда АИГ 1-го или 2-го типа, наряду с которым имеются признаки ПБЦ, ПСХ. До сих пор ведутся дискуссии, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеванием или только вариантом аутоиммунного гепатитаВместе с тем перекрестный синдром можно рассматривать как самостоятельную форму аутоиммунных болезней печени, которая включает синдромы АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ. Этот термин, однако, следует применять осторожно и только для небольшого числа больных, которые имеют явные черты, преимущественно гистологические и рентгенологические, а не только серологические и биохимические двух аутоиммунных заболеваний печени.Стандартизация диагностических критериев для различных синдромов отсутствует.Совместное течение АИГ и хронического гепатита C, имеющего такую особенность течения, как многочисленные иммунные проявления, по-видимому, целесообразно обозначать как синдром подобный аутоиммунному перекресту ввиду того, что в этих случаях нельзя исключить вирусную природу АИГ.Долгие годы как вариантная форма аутоиммунных заболеваний печени рассматривался аутоиммунный холангит (АИХ). G. Brunner, O. Klinge [1] в 1987 году описали трех женщин с гистологическими и клиническими признаками ПБЦ, но у всех отсутствовали АМА в сыворотке крови и выявлялись в высоком титре антиядерные антитела (ANA). Сочетание указанных признаков и положительный ответ на иммуносупрессивную терапию позволили авторам выделить этих больных из группы АМА-положительных ПБЦ и предложить диагноз «иммунный холангит».P. Michielleti и соавт. [2] подчеркнули нозологическую самостоятельность этого варианта заболевания и предложили термин аутоиммунный холангит, утвердившийся в литературе. Начиная с этого сообщения ведется обсуждение, являются ли ПБЦ и АИХ отдельными заболеваниями или это варианты одной-единственной болезни, отличающиеся только по структуре аутоантител. Применение современных чувствительных методов выявления АМА — иммуноферментного анализа с очищенными митохондриальными антигенами и иммуноблотинга — значительно повысило число положительных результатов выявления АМА при отрицательных данных реакции непрямой имму-нофлюоресценции.При иммуногистохимическом исследовании как у больных с АМА-положительным ПБЦ, так и при АМА-негативном ПБЦ на апикальных участках эпителия желчных протоков обнаруживается экспрессия ПДК-Е 2, что свидетельствует в пользу общего патогенеза этих вариантов ПБЦ [3]. Возможно, единственным отличием этих двух форм болезни является их ассоциация с HLA. В то время как HLADR8 преобладает при АМА-положительном ПБЦ, ИЬА DR4 и DR3 выявляются при АМА-негативном ПБЦ. Эти факты свидетельствуют, что АМА-положительный ПБЦ и АМА-негативный ПБЦ имеют сходные клинические и гистологические характеристики и являются вариантами одного заболевания.Аутоиммунный холангит в настоящее время следует рассматривать не как самостоятельное заболевание, а как синоним АМА-негативного ПБЦ.В литературе описаны единичные наблюдения, в которых аутоиммунное заболевание печени на фоне длительной терапии перешло из ПБЦ в АИГ и из АИГ в ПБЦ [4]. Эти наблюдения не включаются в перекрестный синдром (табл. 1).Таблица 1ВАРИАНТЫ АУТОИММУННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИПерекрестный и подобные перекрестному синдромы Изменение диагноза аутоиммунной болезни печениAИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-хронический гепатит C ПБЦ о AOT АИГ о ПСХПо данным разных авторов, среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени перекрестный синдром встречается с частотой до 10% (табл. 2). Доля больных с ПС АИГ/ПБЦ среди аутоиммунных заболеваний печени по данным специализированного гепатологического отделения клиники пропедевтики ПМГМУ им. И. М. Сеченова составила 21% [5].Таблица 2ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА, %Перекрестный синдром A.J. Czaja [6] У. Лейшнер [7]АИГ/ПБЦ АИГ/ПСХ АИГ-гепатит С 8 6 10 7−9 1−6 10Вариант перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ описан только у взрослых пациентов, потому что ПБЦ не наблюдается в детском возрасте. АИГ/ПСХ чаще встречается у детей и молодых пациентов.Этиология хронических заболеваний печени, протекающих с синдромом аутоиммунного перекреста, остается неизвестной. Наблюдается наследственная предрасположенность к ПБЦ, ПСХ и АИГ. Следует подчеркнуть, что наличие аутоиммунных заболеваний печени у родственников — важныйпризнак, указывающий на возможную аутоиммунную природу заболевания печени.Давно замечена взаимосвязь между антигеном главного комплекса гистосовместимости лейкоцитов человека (ИЬА) и рядом заболеваний, входящих в синдром аутоиммунного перекреста. Не вызывает сомнений, что генотип играет существенную роль в развитии заболеваний, входящих в синдром аутоиммунного перекреста. При анализе особенностей перекрестного синдрома среди населения Германии было показано, что больные с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ при сравнении с больными только с АИГ и только с ПБЦ (20 человек в каждой группе) обладают типичными гистолоическими и серологическими особенностями ПБЦ (положительные антимитохондриальные антитела — М2 и/или деструкция желчных протоков), но с клинической картиной, более схожей с АИГ и хорошим ответом на лечение кортикостероидами [8].Интересным представляется тот факт, что больные с особенностями перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ показали генетическую восприимчивость, типичную для АИГ с ИЬА В8, DR3, или DR4. Частота выявления этих антигенов гистосовместимости составляла у больных с АИГ 18 случаев из 20, с ПС — 17 из 20, а при ПБЦ — только у 4 из 20. Таким образом, можно предполагать, что у этих больных ПБЦ развиваются клинические особенности АИГ, а не холе-статической болезни печени как результат их генетической предрасположенности, характерной для АИГ. Авторы предложили назвать перекрестный синдром у этих больных «гепатитной» формой ПБЦ.Известные в настоящее время антитела не играют важной патогенетической роли при аутоиммунных заболеваниях печени, хотя антимитохондриальным антителам (АМА-М2) придается значение в развитии ПБЦ. Обнаруживаемые антитела образуют при отдельных заболеваниях различные сочетания и определяются в сыворотке в разных концентрациях.Причины различий в составе антител могут быть объяснены двумя различными гипотезами воздействия патогенных и триггерных факторов. Во-первых, неизвестные патогенные и триггерные факторы вызывают два разных аутоиммунных заболевания печени, которые накладываются друг на друга. Во-вторых, неизвестный триггерный фактор способен привести к совершенно новому иммунному ответу с возникновением смешанной клинической картины двух заболеваний с определенными аутоантителами.Специфический тип ИЬА больного может способствовать в последующем переходу клинической картины ПС в определенное аутоиммунное заболевание печени [7].ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ АИГ/ПБЦВ клинической практике два главных наиболее распространенных и изученных заболевания: ПБЦ и АИГ могут быть четко дифференцированына основании симптомов, биохимических, серологических тестов и гистологических исследований. Типичные особенности следующие: преимущественное распространение заболевания среди женщин характерно как для АИГ (80%), так и для ПБЦ (90%). Очевидно, что при аутоиммунном гепатите ферментные показатели характеризуются преобладанием синдрома цитолиза (активность АлАТ в 5 и более раз превосходит уровень повышения ЩФ), в то время как при ПБЦ преобладает повышение ЩФ и у-ГТ, то есть ферментов холестаза, и отмечается только умеренное повышение сывороточных трансаминаз. Кроме того, IgG — преобладающий иммуноглобулин у пациентов АИГ, в то время как IgM повышен у большинства пациентов с ПБЦ.Первые описания перекрестного синдрома АИГ/ ПБЦ относятся к 1970 годам [9- 10], и предполагалось, что этот синдром встречается чрезвычайно редко. В двух тщательных исследованиях, выполненных в конце 1990-х годов, перекрест АИГ/ПБЦ был найден у 8% из 199 больных, среди которых АИГ наблюдался у 162, а ПБЦ — у 37 больных [11] и у 9% из 130 пациентов с ПБЦ [12].В последнем исследовании [12] авторы определяют синдром перекреста АИГ/ПБЦ как сочетание ПБЦ и АИГ и, следовательно, должны присутствовать два или три критерия каждого заболевания. Для ПБЦ эти критерии следующие:• ЩФ & gt- 2 N или у-ГТ & gt- 5 N-• АМА положительные в диагностическом титре-• при гистологическом исследовании выявление негнойного деструктивного холангита и прогрессирующего поражения мелких желчных протоков.Критериями для АИГ являлись:• активность АлАТ & gt- 5 N-• IgG & gt- 2 N или SMA положительные в диагностическом титре-• при гистологическом исследовании обнаружение умеренных или тяжелых перипортальных ступенчатых некрозов.Развитие аутоиммунного гепатита у одного пациента в этом исследовании было выявлено при лечении УДХК [12].ИСТИННЫЙ ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМХарактерные особенности пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ включают выраженный подъем активности сывороточных трансаминаз, обнаружение маркеров холестаза, умеренное повышение IgG и часто — значительное повышение иммуноглобулина М.При серологическом исследовании обнаруживают антимитохондриальные антитела к пи-руватдегидрогеназному комплексу (АМА-М2)R i. Ос Не ID 11аI& quot- ии Бга оа & lt-ш, а ш св диагностическом титре и выше, ANA (антину-клеарные антитела) и/или SMA (антитела к гладкой мускулатуре), SLA (антитела к растворимому печеночному липопротеиду). При этом варианте перекрестного синдрома выявляется отчетливая ассоциация с характерными для АИГ факторами риска: HLA B8, DR3 или DR4.Результаты гистологического исследования выявляют изменения, присущие преимущественно АИГ, — портальная и перипортальная лимфоцитар-ная инфильтрация, выраженные перипортальные ступенчатые и мостовидные некрозы, в ряде случаев мостовидный фиброз. Наряду с этим может наблюдаться деструкция и пролиферация желчных протоков.Особенности клинического течения больше соответствуют аутоиммунному гепатиту, скорость прогрессирования определяется выраженностью некротических и воспалительных изменений. Однако у некоторых больных могут преобладать клинические и серологические признаки ПБЦ, вследствие этого перекрестный синдром AOT/Mn иногда рассматривают как вариант ПБЦ.Важно отметить, что наличие антиядерных антител у больных с ПБЦ не является маркером перекрестного синдрома AOT/ПБЦ, так как выявлено, что значительное повышение ANA у пациентов ПБЦ не сопровождалось развитием симптомов AOT. Напротив, наличие антител к SLA у больных с ПБЦ являлось маркером перекрестного синдрома AИГ/ПБЦ [13].У. Лейшнер [7] наряду с описанным выше вариантом перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ выделяет второй вариант, при котором доминируют гистологические изменения, характерные для ПБЦ: деструкция и пролиферация желчных протоков, уменьшение их числа, образование гранулем, ги-стиолимфоцитарная инфильтрация портальных полей.В то же время отсутствуют серологические маркеры первичного билиарного цирроза — АМА не определяются, но обнаруживаются SMA и/или ANA, типичные для АИГ.Уровень у-глобулинов и igG повышен умеренно. Уровень igM повышен в меньшей степени, чем при ПБЦ.Факторы риска HLA такие же, как и при АИГ: DR3, DR4 и m^DR8.Клинические признаки и особенности течения заболевания при этом варианте перекрестного синдрома не отличаются от ПБЦ. У больных ярко выражены клинические и биохимические признаки холестаза.ДИАГНОЗБольные с перекрестным синдромом имеют крайне смешанную клиническую, биохимическую, серологическую картину. Диагноз перекрестного синдрома ставится при наличии по крайней мере двух из трех гистологических, серологическихи биохимических критериев для каждого заболевания [12].Для ПБЦ критерии были следующие: щелочная фосфатаза сыворотки превышала нормальный уровень в два раза- у-глютамил транспептидаза превышала нормальный уровень в пять раз- положительный тест на АМА- в пунктатах печени более чем в половине портальных трактов выявлялась дуктулопения.Критериями АИГ служили: пятикратное повышение аланиновой трансаминазы, высокий уровень гамма-глобулинов, положительный тест на антитела к гладкой мускулатуре.При гистологическом исследовании характерно наличие ступенчатых перипортальных и лобуляр-ных некрозов.Перекрестный синдром у больных с доказанным ПБЦ устанавливают при наличии не менее 2 из 4 следующих критериев [12- 14]:• повышение АлАТ не менее 5 норм-• igG не менее 2 норм-• SMA в диагностическом титре-• наличие перипортальных ступенчатых некрозов.ЛЕЧЕНИЕНизкая распространенность перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ лишила возможности проведения рандомизированных контролируемых терапевтических исследований у этих больных. Терапевтические рекомендации полагаются на опыт лечения АИГ и ПБЦ.Лечение истинного ПС АИГ/ПБЦ осуществляется комбинированно преднизолоном и УДХК.Монотерапия УДХК у ряда больных вызывает улучшение клинических и лабораторных показателей [7], но в отличие от ПБЦ не влияет на гистологические изменения печени. Это положение относится и к лечению только глюкокортикостероидами. Тактика лечения зависит от варианта ПС.При истинном ПС АИГ/ПБЦ с преобладанием аутоиммунного гепатита лечение назначается по схеме, применяемой при АИГ. Выявление наличия ИЬА В8, БК3 или ОВ.4 требует усиления иммуно-супрессвной терапии (табл. 3).У больных с преобладанием синдрома холестаза назначают УДХК и небольшие дозы иммуносупрес-сантов. Выявление ассоциации с ИЬА DR8 может указывать на прогрессирование билиарного цирроза и, следовательно, необходимость постоянной терапии (табл. 4).В отдельных случаях при малосимптомном течении ПС АИГ/ПБЦ с преобладанием симптомов холестаза на фоне длительного лечения только УДХК получена ремиссия заболевания и улучшение жизненного прогноза [5].Роль других иммунодепрессантов, например азатиоприна (1−1,5 мг/кг ежедневно), в продолжительном ведении пациентов с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ не определена, но его успешноеТаблица 3ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА АИГ/ПБЦ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ПРИЗНАКОВ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА ПО ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМ, А ТАКЖЕ ПРИ АССОЦИАЦИИ С HLA B8, DR3 ИЛИ DR4Лекарство Ежесуточный прием Продолжительность приемаПреднизолон* 30 мг 1−2 месяцаУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон 20 мг 4−6 месяцевУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон или 10−15 мг 2−3 месяцаАзатиоприн 1−1,5 мг/кг массы телаУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон или 5−10 мг 6−12 месяцевАзатиоприн 1 мг/кг массы телаУДХК 10 мг/кг массы телаБ ее¦О с Не(П Ч аI& quot- ии Бга о аш, а ш с* Преднизолон может быть заменен будесонидом (буденофальком). Таблица 4ЛЕЧЕНИЕ ПЕРЕКРЕСТНОГО СИНДРОМА АИГ/ПБЦ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ ПРИЗНАКОВ ПБЦ ПО ГИСТОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИЧЕСКИМ ДАННЫМЛекарство Ежесуточный прием Продолжительность приема1-й вариантУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон 15 мг 6−8 месяцевили Будесонид 6−9 мгУДХК 10−12 мг/кг массы телаПреднизолон 5 мг 4−6 месяцев, при необходимости — постоянноили Будесонид 3 мг2-й вариантУДХК 10−15 мг/кг массы телаПреднизолон 10 мгАзатиоприн 50−100 мгСочетание УДХК и азатиоприна при противопоказаниях к глюкокортикоидной терапиииспользование в при лечении АИГ может сделать этот иммунодепрессант привлекательной альтернативой/дополнением кортикостероидам, когда долгосрочная иммунодепрессивная терапия необходима [15]. Может наблюдаться резистентность к кортикостероидам у больных с перекрестным синдромом АИГ/ПБЦ, тогда рассматривается лечение другими иммунодепрессантами, например циклоспорином, А [16].При выраженном остеопорозе, трудно компенсируемом сахарном диабете, артериальнойгипертонии, глаукоме УДХК назначается в комбинации с азатиоприном.При лечении второго варианта ПС АИГ/ПБЦ, когда клиническая картина соответствует первичному билиарному циррозу, терапию начинают с назначения УДХК и только в случае отсутствия эффекта добавляют иммуносупрессивные препараты.Больная М., 40 лет, поступила в клинику пропедевтики внутренних болезней ММА 13 января 1998 года с жалобами на кожный зуд, усиливающийся по

    ночам, скованность и боли при движениях в кистях рук, плечевых, коленных суставах, выраженную слабость, повышенную утомляемость.В сентябре 1997 года впервые появился кожный зуд постоянного характера, довольно интенсивный, артралгии, слабость, состояние было расценено как аллергические реакции. При обследовании выявлено 3-кратное повышение билирубина, 13-кратное повышение уровня АлАТ и 10-кратное — АсАТ, активность ГГТП составила 8 норм, ЩФ — 6 норм.Была госпитализирована в инфекционную больницу, изучены все маркеры гепатита В и С — выявлен HbsAg, выписана с диагнозом хронического гепатита В.В декабре появляется желтуха, за время болезни похудела на 8 кг. Жалобы при поступлении в клинику изложены выше.Перенесенные заболевания: в возрасте 25 лет был эпизод повышения температуры, артралгий, увеличения печени и селезенки с неспецифическими кожными проявлениями, купировавшийся противовоспалительными нестероидными препаратами.Ставился диагноз ревматоидного артрита (болезнь Стилла). Рецидивов в последующем не было.С января 1997 года — очаговая склеродермия.Объективные данные при поступлении в клинику: состояние удовлетворительное, кожа и слизистые желтушные, на коже живота справа, на тыле стопы между пальцами имеются очаги поражения с восковидными бляшечными уплотнениями и валиком по периферии. Печень выступает на 1 см из-под края правой реберной дуги, селезенка не увеличена. Данные обследования больной приведены ниже. В клиническом анализе крови: эритроциты — 4,0×1012/л, лейкоциты — 5,0×109/л, тромбоциты — 204×109/л, СОЭ — 26 мм/ч. Билирубин: общий — 3,7 мг%, прямой — 2,9 мг%. АлАТ — 465 ед., АсАТ — 550 ед., ГГТ — 208 ед., ЩФ — 527 ед. (М 39−117 ед.), общий белок — 8,7 г%, гамма-глобулины — 34,5%.Иммунные маркеры: иммуноглобулины, мг%: igA — 600, igM — 166, igG — 3050- выявляются ЬЕ-клетки- АМА — 1: 640, SMA — 1: 640, Ат к актину — 1: 40, АМА — 1: 160.При исследовании маркеров гепатита В, С, Б и G выявляются HBs-Ab, все другие маркеры отрицательные. Полимеразная цепная реакция на ДНК ИВ^ РНК ИСУ, ИБУ, HGV отрицательная. Церулоплазмин в сыворотке крови в пределах нормы.При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости печень не увеличена, контуры ровные, паренхима диффузно уплотнена, воротная вена — 10,7 мм, желчный пузырь нормальных размеров, стенки плотные, дополнительных включений не содержит. Внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа нормальных размеров, паренхима неоднородно уплотнена. Селезенка — 118×44 мм (в пределахнормы), ширина селезеночной вены в области ворот селезенки 8 мм, извита.При обследовании окулистом данных за наличие синдрома Шегрена не выявлено.Рентгенологическое обследование органов грудной клетки и желудка, а также костей кистей рук патологии не выявило.Эхолокационная компьютерная томография: размеры камер сердца и толщина миокарда не изменены, сократимость не нарушена.Консультация проф. Р. Н. Балабановой: энте-зопатии носят вторичный характер и могут быть обусловлены хроническим гепатитом. Данных за ревмотоидный артрит и системную склеродермию нет.Диагностическая концепция состояла в исключении в первую очередь хронического вирусного поражения печени в фазе репликации вируса, а также исключении болезни Вильсона — Коновалова.Далее должен был проводиться дифференциальный диагноз между аутоиммунными заболеваниями печени: 1) аутоиммунным гепатитом- 2) первичным билиарным циррозом- 3) аутоиммунной холангиопатией- 4) первичным склерозирующим холангитом.На основании проведенного обследования были исключены вирусное поражение печени и болезнь Вильсона — Коновалова. Исключены также ревматоидный артрит, системная склеродермия, системная красная волчанка.Несомненно, имелись клинические, биохимические и серологические признаки аутоиммунного заболевания печени, характерные как для аутоиммунного гепатита, так и первичного билиарного цирроза печени. Повышение активности АлАТ, превышавшее норму более чем в 11 раз, высокий уровень гамма-глобулинов, высокий титр SMA, ANA — критерии, свойственные АИГ, в то же время 5-кратное повышение активности ферментов холестаза и высокий титр АМА являются высокодостоверными критериями наличия ПБЦ.Для выявления гистологических критериев заболевания проведена пункционная биопсия печени 24. 03. 99. В биоптате: дольковое строение печени сохранено- гепатоциты в состоянии умеренно выраженной гидопической дистрофии- портальные тракты расширены неравномерно. В одних из них выражен склероз и небольшая клеточная инфильтрация в основном вокруг желчных протоков, в других клеточных элементов мало.Во всех трактах — пролиферация эпителия протоков с закрытием их просветов. Клеточный инфильтрат не проникает в паренхиму долек. В дольках фиброз стромы во всех отделах выражен значительно, имеются мелкие очаги склероза в дольках, видны единичные тяжи соединительной ткани между портальными трактами. В разных частях долек скопление клеточных элементов в небольшом количестве в основном вокруг мелких желчных протоков (доцент И. В. Попова).Следовательно, выявлены гистологические изменения, характерные для ПБЦ 1−2-й ст. на фоне выраженного склероза портальной и фиброза дольковой стромы.Диагноз был сформулирован как перекрестный синдром между первичным билиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом. Внепеченочные проявления: артралгии, энтезопатии, очаговая склеродермия.На фоне базисной терапии инъекциями гемо-деза и месячного курса лечения гептралом значительно уменьшился кожный зуд, однако слабость, артралгии не уменьшились, наросла активность аминотрансфераз, повысился титр антимитохон-дриальных антител до 1: 640, и, исходя из наличия перекрестного синдрома, была начата соче-танная терапия преднизолоном с УДХК. 20 марта 1998 года: назначены преднизолон (П) в дозе 30 мг и урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозе 250 мг. Динамика лечения больной представлена на рисунке 1.Рис. 1. Терапия больной М. в динамике.Корреляция изменений клинических, биохимических, иммунологических показателей с проводимой терапией приведена в табл. 5 и 6.Уже через неделю отмечено значительное улучшение общего самочувствия, исчезновение слабости, кожного зуда и желтухи, билирубин снизился до 1,3 мг%, прямой составил 1,2 мг%, более чем в 2 раза снизилась активность АлАТ, у-ГТ и ЩФ.Через 4 недели терапии исчезли боли в местах прикрепления сухожилий и мышц, наблюдалось снижение до нормальных цифр активности транса-миназ, иммуноглобулинов, исчезли иммунологические маркеры АИГ и ПБЦ, продолжали снижаться ферменты холестаза — активность ЩФ составила 2 нормы, активность у-ГТ — 2,5 нормы.В дальнейшем на фоне хорошего самочувствия проводилось медленное снижение дозы предни-золона. Через 8 месяцев больная получала 13,5 мг П, последующее уменьшение дозы П сочеталось с увеличением УДХК до 750 мг (с ноября 1998 года).Попытка уйти от преднизолона с назначением 5 мг через день после 15 месяцев терапии привела к подъему трансаминаз в 2−2,5 раза. Вновь были назначены 5 мг преднизолона и 500 мг УДХК с января 2000 года. В марте у больной быстро нарастает слабость, артралгии, мышечные боли, более чемв 10 раз повышается активность АЛТ, ЩФ достигает 2,5 нормы, уровень у-ГТ — 3 норм, а также увеличивается количество гамма-глобулинов. Больная была выведена из этого состояния назначением 25 мг преднизолона в сочетании с 750 мг УДХК. Через месяц на фоне нормальных лабораторных показателей начато снижение дозы преднизолона.Заключение. Приведенное наблюдение демонстрирует наличие ярких клинических и лабораторных симптомов, характеризующих как аутоиммунный гепатит, так и первичный билиарный цирроз печени, проявившихся одновременно. Обращают внимание яркие аутоиммунные проявления заболевания: поликлональная гиперимму-ноглобулинемия, высокие титры антиядерных, антигладкомышечных и антимитохон-дриальных антител. Гистологические критерии были присущи только ПБЦ.В представленном нами наблюдении проводилась сочетанная терапия преднизолоном и УДХК, однако, учитывая преобладание клинических и лабораторных симптомов АИГ, была назначена высокая доза преднизолона (30 мг).Попытка снять преднизолон после 15 месяцев лечения на фоне хорошего самочувствия, нормализации лабораторных показателей и увеличения дозы УДХК до 750 мг вновь привела к рецидиву симптомов аутоиммунного гепатита, повышению ферментов холестаза. Клиническая и лабораторная ремиссия наступила при возвращении к высоким дозам преднизолона в сочетании с УДХК.Наше наблюдение свидетельствует, что при терапии перекрестного синдрома ПБЦ с аутоиммунным гепатитом следует руководствоваться уровнем биохимической и иммунологической активности на фоне гистологического изменения печени.ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ АИГ/ПСХПерекрестный синдром АИГ с ПСХ был описан во многих сообщениях в конце 1990-х годов преимущественно у детей и у меньшего числа взрослых больных, и, можно предположить, этот синдром имеет место у значительной части преимущественно молодых больных с аутоиммунной болезнью печени.Самое большое число клинических случаев перекрестного синдрома АИГ/ПСХ представлено в сообщении из Лондонского королевского колледжа. [4]. В 16-летнем проспективном исследовании авторы наблюдали за группой из 55 детей, которые имели клинические, биохимические и гистологические признаки АИГ. Среди этих детей у 27 было диагностировано наличие склерозирующего воспаления желчных путей на основе данных ЭРХПГ. Поскольку эти дети имели признаки АИГ, термин «аутоиммунный склерозирующий холангит» (АСХ) был предложен авторами для этого варианта перекрестного синдрома АИГ/ПСХ.Б ее¦О с Не(П Ч аI& quot- ии Бга о аш, а ш сТаблица 5ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНОЙ М. НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯГод 1998 1999 2000Дата 19. 03 27. 03 16. 04 11. 11 18. 03 17. 05 6. 06 8. 09 3. 01 15. 03 1. 06 9. 09 25. 12Артралгии ++++ ++ - - - ± - - + +++ - + -Зуд + - - + - - - - - - - + -АлАТ, ед 630 280 35 39 22 95 51 110 108 415 15 140 33АсАТ, ед 715 190 20 24 20 66 49 86 83 361 12 120 37ЩФ ед. (104) 610 310 208 135 124 124 280 147 147 259 69 208 100Y-ГТ, ед. (32) 191 83 91 37 54 41 41 50 103 28 64 28Y-глобулин, % 34 26 25 22 20 18 26 27 23Таблица 6ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ БОЛЬНОЙ М. НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯГод 1998 1999 2000Дата Норма 14. 03 14. 04 17. 11 14.4 25. 12АNA Титр 0−20 1: 640 1: 320 1: 40 1: 40 1: 208МА 0 1: 640 0 1: 40 1: 160 1: 20Ат к актину 0 1: 40 1: 40 0 1: 40АМА 0 1: 640 0 0 0 1: 160Наиболее распространенным изменением была неравномерность контуров общего желчного протока, которая присутствовала у 15 (65%) пациентов. Измененный проток поджелудочной железы наблюдался у 13% больных, а камни были обнаружены в общем желчном и пузырном протоке у 9% больных. Повторная холангиография проводилась в сроки от 1 до 9 лет у 36 пациентов, у 17 из которых ранее был диагностирован АСХ. Из этих 17 пациентов в 52,9% была установлена стабилизация заболевания и в 47,1% выявлено прогрессирование изменений внутри- и внепеченочных желчных протоков. У 17 из 28 больных, которые не имели АСХ при первоначальном исследовании, была выполнена повторная холангиография, и у всех, кроме 1 больного, осталась нормальная картина желчных ходов при ЭРХПГ.Эти особенности, по нашему мнению, позволяют считать, что аутоиммунный склерозирующий холангит является вариантом перекрестного синдрома АИГ/ПСХ, а не отдельным заболеванием, отличным от АИГ и ПСХ.И. Я. Виигеи и соавт. [17] диагноз перекрестного синдрома АИГ/ПСХ был установлен у 8% из 113 взрослых больных с ПСХ, оцененных ретроспективно при помощи модифицированной балльной системы диагностики АИГ. Однако во второмисследовании, включавшем 211 больных с ПСХ с использованием обновленных критериев оценки аутоиммунного гепатита, только у 1,4% выявлены достоверные и у 6% - вероятные критерии АИГ [18]. Разница может объясняться различиями в возрасте исследованных больных, неодинаковыми аутоан-тителами, использованными при оценке, и степенью законченности проанализированных данных.Четкие диагностические критерии для установления АИГ/ПСХ не разработаны. В клинической практике могут быть использованы следующие критерии [19]:• наличие биохимических, серологических, гистологических признаков АИГ по шкале диагностики АИГ в количестве больше 15 баллов-• выявление ANA или SMA в титре больше 40-• обнаружение ступенчатых некрозов, лимфоци-тарных розеток, умеренного или выраженного перипортального или перисептального воспаления-• верифицированный диагноз ПСХ с помощью ЭРХПГ или МРТ-холангиографии.В дебюте перекрестный синдром АИГ/ПСХ часто проявляется клиническими, биохимическими и серологическими признаками АИГ, спектр антител отражает сенсибилизацию к антигенам,CDаналогичную АИГ. В развернутой стадии наряду с клиническими и серологическими признаками АИГ появляются клинический и биохимический синдром холестаза и фиброзные изменения протоков в биоптатах печениДля больных с АИГ/ПСХ перекрестом присуща частая ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника и выявлением p-ANCA в сыворотке.ЛЕЧЕНИЕУрсодезоксихолевая кислота широко используется в лечении ПСХ, хотя влияние препарата на долгосрочный прогноз остается недоказанным. Для лечения перекрестного синдрома АИГ/ПСХ терапия УДХК использовалась в высоких дозах — до 20 мг/ кг/сут, но благоприятный эффект наблюдался не всегда. Стандартные дозы (13−15 мг/кг/сут) УДХК применялись в комбинации с иммуносупрессив-ными препаратами, был зарегистрирован положительный ответ [4].A. Floreani и соавт. [19] в проспективном исследовании при применении комбинации УДХК (15−20 мг/кг/сут), преднизолона (стартовая доза 0,5 мг/кг/сут с последующим снижением до 1015 мг/кг/сут) и азатиоприна 50−70 мг/сут получили выраженный биохимический ответ и более высокую выживаемость больных. Таким образом, УДХК в комбинации с иммуносупрессивной терапией могут быть адекватным методом лечения для большинства больных с перекрестным синдромом АИГ/ПСХ.Результаты долгосрочных педиатрических исследований больных с ПС АИГ/ПСХ показывают, что течение болезни было тяжелее, чем у пациентов только с АИГ или только с ПСХ.Трансплантация печени проводится при неэффективности адекватной медикаментозной терапии.Все формы хронического холестаза, особенно при наличии желтухи, осложняются развитием прогрессирующей остеопении/остеопороза. Это состояние усугубляется наличием у ряда больных воспалительных заболеваний кишечника. Таким больным должна проводиться профилактическая терапия бисфосфонатами.AMT — ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ CСосуществование АИГ и хронического гепатита C может иногда встречаться, но термин перекрестный синдром для этих случаев не должен использоваться.Аутоантитела обычно обнаруживаются при гепатите C, это ANA или SMA, или антитиреоидные антитела, как правило, в низких титрах наблюдаются у 40−65% больных хроническим гепатитом C.Антитела анти-ЬКМ-1 — признак АИГ 2-го типа, направлены против четырех антигенных детерминант на цитохроме P450 2D6, также выявляются у 7% больных с хроническим гепатитом C.Однако эти антитела имеют некоторые различия при АИГ-2 и хроническом гепатите C. У больных АИГ антитела анти-LKM-l являются гомогенными и выявляются в более высоких титрах. Напротив, они являются более гетерогенными при хроническом гепатите C, реагируют с клеточным белком GOR и обнаруживаются в низких титрахВторое важное обстоятельство — при использовании чувствительных методов на выявление HCV находки анти-HCV у больных аутоиммунным гепатитом оказались ложноположительными и не были подтверждены рекомбинантным иммуно-блотингом (RIBA) и наличием HCV-PHK на основе полимеразной цепной реакции (PCR).Следовательно, для диагностики сосуществования гепатита C с аутоиммунным гепатитом необходимо подтверждение диагноза ХГС методом рекомбинантного иммуноблотинга или с использованием полимеразной цепной реакции.В клинической практике необходимо дифференцировать три группы больных: первая — больные с истинным АИГ и ложноположительным тестом на анти-HCV- вторая — больные с истинным хроническим гепатитом C и аутоантителами в низких титрах, но без других симптомов АИГ- третья -больные с истинным хроническим гепатитом C и особенностями АИГ, включая молодой возраст, женский пол, титры аутоантител (ANA, SMA, LKM-1) больше 1: 320, гипергамма-глобулинемию.ЛЕЧЕНИЕЛечение должно быть направлено против преобладающих клинических, серологических и гистологических проявлений.Больным с истинным AOT и ложноположительным тестом на анти-HCV необходимо назначить иммуносупрессивные препараты.Больные с истинным хроническим гепатитом C и аутоантителами в низких титрах, но без других симптомов AOT нуждаются в антивирусной терапии.Пациентам с истинным гепатитом C и отчетливыми симптомами AOT надо сначала провести лечение иммуносупрессивными препаратами (преднизолоном и азатиоприном) под тщательным контролем клинических, биохимических и серологических особенностей с последующим применением ИФН-а.ЗАКЛЮЧЕНИЕАутоиммунные заболевания печени имеют между собой очень много общего. У больных ПБЦ и ПСХ установлена тесная связь их болезни с генотипом. В клинической практике наряду с традиционными аутоиммунными заболеваниями — АИГ, ПБЦ, ПСХ нередко встречается синдром аутоиммунного перекреста.Б i. 0с h" ID 11аI& quot- ии Б га оа & lt-ш, а ш сПерекрестный синдром означает, что у одного больного имеются признаки двух различных аутоиммунных заболеваний печени, имеющих, вероятно, общий патогенез. Пока этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной, нельзя однозначно решить, является ли перекрестный синдром самостоятельным заболеваниемили вариантом аутоиммунного гепатита. Изучение перекрестного синдрома необходимо для решения более важной практической проблемы — как лечить этих больных?Целесообразна сочетанная терапия перекрестного синдрома преднизолоном (будесонидом), аза-тиоприном и УДХК.ЛИТЕРАТУРА1. Brunner, G. [A chronic destructive nonsuppurative cholangitis-like disease picture with antinuclear antibodies (immunocholangitis)] /G. Brunner, O. Klinge // Dtsch. Med. Wochenschr. — 1987. — Vol. 112. — P. 1454−1458.2. Michieletti, P. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: A distinct syndrome of autoimmune cholangitis / P. Michieletti, I. R. Wanless, A. Katz et al. // Gut. — 1994. — Vol. 35. — P. 260−265.3. Tsuneyama, K. Abnormal expression of PDC-E2 on the apical surface of biliary epithelial cells in patients with antimitochondrial antibody-negative primary biliary cirrhosis / K. Tsuneyama, J. van de Water et al. // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 1440−14464. Gregorio, G. V. Autoimmune hepatitis/sclerosing cholangitis overlap syndrome in childhood: a 16-year prospective study / G. V. Gregorio, B. Portmann, J. Karani et al. // Hepatology. — 2001. — Vol. 33. — P.544−553.5. Холестаз. Руководство для врачей / В. Т. Ивашкин, Е. Н. Широкова. — М.: СИМК, 2012. — 170 с.6. Czaja, A. J. Overlap Syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: A foray across diagnostic boundaries / A. J. Czaja // J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — P. 251−2527. Лейшнер, У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. — М.: Анахарсис, 2005. — 174 с.8. Lohse, A. W. Characterization of the overlap syndrome of primary biliary cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptible individuals / A. W. Lohse, K.H. zum Buschenfelde, B. Franz et al. // Hepatology. — 1999. — Vol. 29. — P. 1078−1084.9. Geubel, A. P. Responses to treatment can differentiate chronic active-liver disease with cholangitic features from the primary biliary cirrhosis syndrome / A. P. Geubel, A. H. Baggenstoss, W. H. Summerskill // Gas-troenterology. — 1976. — Vol. 71. — P. 444−449.10. Kloppel, G. Histopathological features in mixed types of chronic aggressive hepatitis and primary biliary cirrhosis. Correlations ofliver histology with mitochondrial antibodies of different specificity / G. Kloppel, G. Seifert, H. Lindner et al. // Virchows Arch. Pathol. Anat. Histol. — 1977. — Vol. 373. — P. 143−160.11. Czaja, A.J. The variant forms of autoimmune hepatitis / A. J. Czaja // Ann. Intern. Med. — 1996. — Vol. 125. — P. 588−598.12. Chazouilleres, O. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome: Clinical features and response to therapy / O. Chazouilleres, D. Wendum, L. Serfaty et al. // Hepatology. — 1998. — Vol. 28. — P. 296−301.13. Kanzler, S. [Presence of SLA/LP autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis as a marker for secondary autoimmune hepatitis (overlap syndrome).] / S. Kanzler, S. Bozkurt, J. Herkel et al. // Dtsch. Med. Wochenschr. — 2001. — Vol. 126. — P. 450−456.14. Подымова, С. Д. Перекрестный синдром между первичным би-лиарным циррозом и аутоиммунным гепатитом / С. Д. Подымова // Тер. арх. — 2002. — № 2. — С. 41−44.15. Leuschner, U. Autoimmunkrankheiten der Leber und Overlapsyn-drome. — UNI-MED Verlag AG, 2001. — P. 97−108.16. Duclos-Vallee, J. C. Primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. Corticoresistance and effective treatment by cyclo-sporin A / J. C. Duclos-Vallee, A. Hadengue, N. Ganne-Carrie et al. // Dig. Dis. Sci. — 1995. — Vol. 40. — P. 1069−1073.17. van Buuren, H. R. High prevalence of autoimmune hepatitis among patients with primary sclerosing cholangitis / H.R. van Buuren, H.J.E. van Hoogstraten, T. Terkivatan et al. // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 543−548.18. Kaya, M. Overlap of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis: An evaluation of a modified scoring system / M. Kaya,P. Angulo, K. D. Lindor // J. Hepatol. — 2000. — Vol. 33. — P. 537−542.19. Floreani, A. Clinical course and outcome of autoimmune hepatitis/ primary sclerosing cholangitis overlap syndrome / A. Floreani et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 100. — P. 1516−1522.

    Показать Свернуть

    r.bookap.info

    Способ выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза

    Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням. Для выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой и преднизолоном и/или азатиоприном в сыворотке крови пациентов определяют уровень интерферона-гамма. При значениях уровня интерферона-гамма ниже 170 пг/мл назначают монотерапию урсодезоксихолевой кислотой, а при значениях выше 170 пг/мл урсодезоксихолевую кислоту назначают с преднизолоном и/или азатиоприном. Использование способа позволяет снизить частоту вероятных побочных эффектов от назначения преднизолона и/или азатиоприна.

     

    Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, и предназначено для выбора оптимальной тактики лечения больных перекрестным синдромом (ПС) аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ).

    Одной из основных задач лечения больных с ПС АИГ/ПБЦ является достижение стойкой ремиссии, торможение прогрессирования заболевания до стадии цирроза, улучшение жизненного прогноза.

    В настоящий момент тактика лечения при ПС АИГ/ПБЦ определяется следующими показателями: при доминировании признаков АИГ (преобладание гистологических признаков АИГ, повышение маркеров мезенхимального воспаления, повышение уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы) диагностируется 1-й вариант ПС и назначается комбинированная терапия урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) в сочетании с преднизолоном и/или азатиоприном в стандартных дозах. При доминировании признаков ПБЦ (гистологические признаки ПБЦ, желтуха, холестаз, умеренное повышение уровня сывороточных трансаминаз) диагностируется 2-й вариант ПС, назначается УДХК в сочетании с малыми дозами преднизолона [Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. Анахарсис, М. - 2005, с.118-122].

    Однако известно, что преднизолон и азатиоприн имеют целый ряд противопоказаний, их длительный прием часто сопровождается нежелательными побочными действиями. В то же время для точной верификации варианта ПС необходима морфологическая оценка биоптата печени, а проведение пункционной биопсии печени часто ограничивается наличием противопоказаний. В связи с этим актуален поиск дополнительных надежных маркеров того или иного варианта ПС для назначения адекватных схем лечения.

    Задачей изобретения является разработка способа выбора лечения ПС АИГ/ПБЦ, позволяющего снизить частоту вероятных побочных эффектов от назначения преднизолона и/или азатиоприна.

    Поставленная задача достигается способом, заключающимся в том, что дополнительно в сыворотке крови больных ПС АИГ/ПБЦ определяют уровень интерферона-гамма (INFγ) и при его значении ниже 170 пг/мл назначают монотерапию УДХК, а при значениях выше 170 пг/мл назначают УДХК с преднизолоном и/или азатиоприном.

    Способ выбора лечения больных ПС АИГ/ПБЦ определяется после проведения комплексного обследования, включающего оценку клинической картины, определение уровня сывороточных трансаминаз, маркеров мезенхимального воспаления и исследование уровня аутоантител, далее выбор схемы терапии проводят следующим образом:

    1 этап: Определение сывороточной концентрации INFγ.

    До начала лечения проводится забор крови, в которой определяется INFγ методом иммуноферментного анализа.

    2 этап: Выбор схемы лечения.

    При показателях уровня INFγ ниже 170 пг/мл назначается монотерапия УДХК в стандартной дозе 12 мг/кг/сут.

    При показателях уровня INFγ выше 170 пг/мл УДХК сочетается с иммунодепрессантами (преднизолонон 30-60 мг в сутки и/или азатиоприн 50-150 мг в сутки).

    Обследованы пациенты с диагнозом синдрома аутоиммунного перекреста (аутоиммунный гепатит в сочетании с первичным билиарным циррозом).

    Диагноз ПС аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза устанавливали на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторного (повышение уровня маркеров холестаза, цитолиза и мезенхимального воспаления, выявления маркеров аутоиммунного поражения печени в диагностическом титре) и инструментального обследования.

    Концентрацию цитокина IFNγ в сыворотке крови больных определяли методом иммуноферментного анализа. Кроме того, все пациенты были обследованы по единому плану, который включал физикальное, рутинные лабораторные и стандартные инструментальные (ультрасонография органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия) исследования, пункционную биопсию печени.

    Проведенный статистический анализ установил, что эффективность монотерапии УДХК имеет обратную связь с исходным уровнем INFγ. Был установлен пороговый уровень INFγ: у больных с показателем ниже 170 пг/мл отмечалась умеренная гистологическая активность, что соответствовало 2-му варианту ПС, и назначалась монотерапия УДХК с положительным эффектом, в то же время у больных с показателем INFγ выше 170 пг/мл отмечалась высокая гистологическая активность заболевания, что в совокупности с другими критериями соответствовало 1-му варианту ПС, и таким пациентам назначалась комбинированная терапия с положительным эффектом (достоверное улучшение клинических, лабораторных и морфологических показателей).

    КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

    Пример 1.

    Больная X., 52 лет. Поступила в клинику с жалобами на выраженный кожный зуд, в том числе в ночное время, слабость. Из анамнеза выявлено, что вышеуказанные жалобы беспокоят в течение 4 лет, при обследовании у дерматолога кожное заболевание отвергнуто, выявлено повышение уровня сывороточных трансаминаз и маркеров холестаза. Поступила в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко в 2003 г.

    При обследовании диагностирован синдром аутоиммунного перекреста с доминированием признаков аутоиммунного гепатита. Диагноз установлен на основании клинической картины, данных лабораторного обследования: значительного повышения уровня маркеров холестаза, уровень сывороточных трансаминаз был повышен в 5 раз от верхней границы нормы, уровень маркеров мезенхимального воспаления в 2 раза от верхней границы нормы. С учетом проведенного обследования пациентке показана была комбинированная терапия УДХК в сочетании с преднизолоном. Однако сывороточная концентрация IFNγ до начала терапии составляла 138,40 пг/мл, что соответствовало уровню, когда возможна монотерапия УДХК.

    Пациентке назначена УДХК в стандартной дозе, на этом фоне отмечена положительная динамика клинических симптомов (уменьшение общей слабости, уменьшение кожного зуда), снижение уровня сывороточных трансаминаз, нормализация уровня маркеров мезенхимального воспаления, значительное снижение уровня маркеров холестаза. При повторном исследовании уровень INFγ практически нормализовался и составил 78,00 пг/мл, что соответствует показателям здоровых лиц. Таким образом, на фоне терапии отмечалась клинико-лабораторная ремиссия заболевания, нормализация уровня IFNγ. В настоящий момент наблюдение за пациентом продолжается, признаков активности заболевания нет.

    Пример 2.

    Больной С., 51 год. Манифестация заболевания с 1991 года, когда появилась слабость и небольшой кожный зуд в ночное время. По данным биохимического анализа крови отмечено повышение аланиновой трансаминазы (ACT) в 1,5 раза от верхней границы нормы, умеренное повышение маркеров холестаза при нормальном уровне сывороточного билирубина. При объективном обследовании, проведении УЗИ органов брюшной полости отклонений от нормы не выявлено. Состояние расценено как хронический активный гепатит. Больной получал терапию эссенциале.

    Наблюдается в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко с 2002 года. При осмотре - гепатоспленомегалия. При обследовании диагностирован синдром аутоиммунного перекреста с доминированием признаков АИГ (1-й вариант). Диагноз поставлен на основании клинической картины, данных обследования: повышения уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы, повышения уровня маркеров мезенхимального воспаления, выявления аутоантител в диагностическом титре. Уровень IFNγ до начала терапии составлял 243,90 пг/мл, что соответствовало уровню, когда показана комбинированная терапия.

    Пациенту назначена комбинированная терапия: преднизолон 30 мг в сутки с постепенным снижением по схеме в сочетании с УДХК. На фоне комбинированной терапии (поддерживающая доза преднизолона 10 мг в сочетании с УДХК) в течение 6 месяцев отмечалось клиническое улучшение, нормализация биохимических показателей крови и маркеров мезенхимального воспаления. Состояние было расценено как полная ремиссия заболевания. При повторном исследовании уровня IFNγ его значение составило 162,00 пг/мл.

    Таким образом, на фоне терапии отмечалась полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания, уровень IFNγ снизился до значений, когда возможно проведение монотерапии УДХК, что послужило основанием для постепенной отмены иммуносупрессивной терапии. В настоящий момент пациент получает монотерапию УДХК, признаков активности заболевания нет.

    Пример 3.

    Больной Д., 58 лет. Поступил в клинику с жалобами на выраженный кожный зуд, в том числе в ночное время, периодические боли в правом подреберье, четко не связанные с едой, слабость. Из анамнеза выявлено, что страдает сахарным диабетом 2 типа, постоянно получает сахароснижающую терапию, на момент поступления уровень сахара в пределах нормы. Поступил в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко в 2003 г.

    При обследовании диагностирован синдром аутоиммунного перекреста с доминированием признаков аутоиммунного гепатита (1-й вариант). Диагноз установлен на основании клинической картины, данных лабораторного обследования: повышения уровня сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы и маркеров мезенхимального воспаления, наличия аутоантител в диагностическом титре. Уровень IFNγ до начала терапии составлял 204,00 пг/мл, что соответствовало уровню, когда показана комбинированная терапия.

    С учетом наличия у больного противопоказания к назначению преднизолона (сопутствующее заболевания - сахарный диабет) пациенту была назначена комбинированная терапия: УДХК в сочетании с азатиоприном. На фоне поддерживающей терапии отмечена положительная динамика клинических симптомов (уменьшение общей слабости, исчезновение кожного зуда), нормализация уровня сывороточных трансаминаз и маркеров мезенхимального воспаления, значительного снижения уровня маркеров холестаза. При повторном исследовании уровень INFγ составил 146,80 пг/мл. Таким образом, на фоне терапии отмечалась полная клинико-лабораторная ремиссия заболевания, снижение уровня IFNγ до значений, когда возможно проведение монотерапии УДХК. В настоящий момент наблюдение за пациентом продолжается, признаков активности заболевания нет, планируется его перевод на монотерапию УДХК.

    Способ апробирован на кафедре пропедевтики внутренних болезней л/ф ММА им. И.М.Сеченова.

    При выборе лечения предлагаемым способом удалось исключить использование иммунодепрессантов - преднизолона и азатиоприна в 25% случаев. Наблюдение за пациентами подтвердило правильность выбранной тактики лечения.

    Способ по изобретению позволяет оптимизировать лечение больных ПС АИГ/ПБЦ с целью достижения стойкой ремиссии и улучшения прогноза жизни.

    Способ выбора лечения больных с аутоиммунным перекрестом аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза урсодезоксихолевой кислотой и преднизолоном и/или азатиоприном на основании исследования уровня сывороточных трансаминаз и маркеров мезенхимального воспаления, отличающийся тем, что дополнительно в сыворотке крови пациентов определяют уровень интерферона-гамма и при его значениях ниже 170 пг/мл назначают монотерапию урсодезоксихолевой кислотой, а при значениях выше 170 пг/мл урсодезоксихолевую кислоту назначают с преднизолоном и/или азатиоприном.

    www.findpatent.ru


    Смотрите также