Патогенетические подходы к диагностике и терапии алкогольного гепатита. Алкогольный гепатит патогенез


Патогенетические подходы к диагностике и терапии алкогольного гепатита | #02/13

Алкогольная болезнь печени (АБП) — острое прогрессирующее воспалительно-дистрофическое поражение печени, развивающееся при длительном (до 12 недель) частом употреблении нетоксических (для данного пациента) доз этанола. Заболевание характеризуется высокой частотой фатальных осложнений (печеночно-клеточной недостаточности (ПКН), печеночной энцефалопатии (ПЭ) и других) [1–3]. Наличие высоких степеней ПЭ в момент госпитализации больных АБП повышает риск летального исхода до 60% [2, 4–7].

Патогенез алкогольного гепатита (АГ)

Как известно, прямого повреждающего эффекта на печень этанол не оказывает. Основное деструктивное действие оказывают метаболиты этанола (ацетальдегид, ацетат и др.), вызывающие каскад патологических реакций (оксидативный стресс, цитокиновая атака и иммунное воспаление) [1, 8–10].

Митохондрии гепатоцитов при этом не могут адекватно метаболизировать энергетические субстраты, что ведет к отложению триглицеридов внутри гепатоцитов и развитию стеатоза [11–13].

Клиническая картина АГ

Тяжесть клинических проявлений АГ зависит от количества и качества спиртных напитков, продолжительности их употребления, стадии АБП, степени нарушений в других органах и системах организма [1, 3, 14]. Клиническая картина ПЭ зависит от ее вида и стадии и включает неспецифические симптомы расстройств психики и неврологических нарушений, сопровождающихся изменениями электрической активности головного мозга.

У пациентов с АГ регистрируются проявления полиорганной недостаточности и развиваются сопутствующие бактериальные инфекции [3, 15, 16].

Лабораторные особенности АГ

Картина периферической крови при АГ характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), макроцитарной анемией [11, 16].

В биохимическом исследовании крови выявляют наличие гепатопривного, цитолитического и холестатического синдромов, повышение преимущественно прямого билирубина и иммунного воспаления. Неспецифичным маркером АГ является высокая активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), превышающая активность трансаминаз и значимо снижающаяся на фоне отказа от алкоголя [2, 11, 17]. Высокой же специфичностью (70–90%) в отношении АБП обладают показатели углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина сыворотки крови и ацетальдегидмодифицированного гемоглобина, к сожалению, пока недоступные для клинической практики в нашей стране [1].

АГ сопровождается дислипидемией, нарушениями углеводного обмена, гиперурикемией, дисэлектролитемией [11].

Для определения тяжести АГ и прогноза используются коэффициент Мэддрея [1, 7]. При его значении более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50% [1, 7].

Лечение АГ

При лечении АГ ключевыми факторами являются отказ от алкоголя, сбалансированная диета, отмена гепатотоксичных препаратов, коррекция метаболических нарушений, а также профилактика осложнений (ПЭ и гепаторенального синдрома (ГРС)).

Рекомендуется использовать преднизолон в дозе 40–60 мг ежедневно на протяжении 30 дней и более. Если на 7-й день лечения не происходит снижение уровня билирубина, рекомендуется прекратить прием препарата [1, 18–20].

При тяжелом гепатите применяют пентоксифиллин, угнетающий синтез цитокинов, активность нейтрофилов и пролиферацию моноцитов и лимфоцитов [1, 21].

Для терапии оксидативного стресса при АГ используются урсодезоксихолевая и липоевая кислоты, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин и другие гепатопротекторы [1, 5, 11, 15].

Мощным антиоксидантым и гепатопротективным действием обладает препарат Метадоксил, который повышает активность альдегиддегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы и ускоряет метаболизм этанола и ацетальдегида, предотвращает инактивацию аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Препарат нормализует метаболизм нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, в целом обеспечивая нейропротекцию [22, 23].

Метадоксил тормозит нарастание содержания сложных эфиров жирных кислот в печени, которая находится под воздействием этанола, восстанавливая баланс между насыщенными и ненасыщенными жирами, то есть предотвращает образование стеатоза, уменьшает образование коллагеновых отложений и выделение фактора некроза опухоли-альфа в гепатоцитах и звездчатых клетках печени [22].

Целью настоящего исследования была оценка эффективности комплексной терапии, включающей Метадоксил, и влияние ее на выживаемость больных АГ.

Материалы и методы исследования

Обследовано 67 европеоидов с АГ, без цирроза печени, средний возраст которых составил 42,4 ± 7,6 года, соотношение мужчин и женщин 46:21. Все пациенты в течение от 2 до 15 дней, предшествующих госпитализации, употребляли алкогольные напитки (в перерасчете на водку не менее 500 г) в сутки. Всем пациентам на 1-й и 30-й день госпитализации проводилось комплексное обследование, а на 7?е сутки определялся уровень билирубина (табл.).

Дизайн исследования

Все больные были разделены на две группы методом свободной выборки. Пациенты I группы (n = 33) получали комплексную стандартную терапию: инфузионную, поливитамины и при отсутствии противопоказаний — преднизолон в дозе 40 мг/сут. Если на 7-е сутки уровень билирубина не снижался на 25% и более от исходной, преднизолон отменялся и добавлялся пентоксифиллин по 1200 мг/сут. По показаниям препарат в аналогичной дозе с перерасчетом вводился парентерально. Дополнительно назначался Метадоксил по 10 мл внутривенно капельно в течение 30 дней. Пациенты II группы (группа сравнения (n = 34)) получали стандартную терапию.

За период исследования отмена преднизолона и назначение пентоксифиллина были проведены у 12 (36,4%) пациентов I и у 13 (38,2%) — II группы. Летальные исходы к концу наблюдения были зарегистрированы у 3 (9,1%) и 11 (32,4%) человек в этих группах соответственно (рис. 1).

Как следует из рис. 1, высокие степени ПЭ и печеночная кома (ПК) в опытной группе была зарегистрирована у 7 (21,2%) человек, а в группе сравнения — у 12 (35,3%), летальный исход — у 2 (6,1%) пациентов I группы и у 5 (14,7%) человек II группы.

Осложнения ГРС и пневмония диагностировались у 4 (12,1%) человек в I группе и у 6 (17,6%) — во II. Фатальный исход развился у 1 (3,0%) больного I группы и у 6 пациентов (17,6%), получавших стандартную терапию.

Средние значения коэффициента Мэддрея у пациентов I группы составили 42,1 ± 11,5, а во II — 39,8 ± 10,3.

Все пациенты соблюдали режим отказа от приема алкоголя.

Частота осложнений и летальных исходов у больных АГ

Результаты исследования и их обсуждение

В конце лечения астения сохранялась у 9,1% пациентов опытной группы и у 23,5% — группы сравнения.

Кожный зуд у пациентов, получавших Метадоксил, к концу наблюдения был достоверно меньше (3%), чем в группе сравнения (14,7%). Иктеричность кожи и склер также уменьшилась — до 9,1% у пациентов I группы и только до 35,3% во II группе.

Уменьшение желтухи, связанной с высоким риском развития ПЭ, в опытной группе было отмечено более чем в 5 раз, а в группе сравнения только в 2 раза.

Неблагоприятные прогностические признаки ПЭ в виде острого начала, нарастающей желтухи, тошноты и рвоты характеризовались коротким течением и быстрым наступлением ПК.

Изучалось воздействие Метадоксила на динамику ПЭ как одного из важнейших прогностических факторов краткосрочной летальности у больных АГ.

Проявления ПЭ регистрировались у всех пациентов АГ. Частота высоких степеней осложнения преобладала в I группе, тогда как встречаемость 1-й и 2-й стадий превалировала во II группе. Несмотря на интенсивную терапию у всех больных с ПЭ 4?й стадии и у 1 пациента с ПЭ 3?й стадии в группе сравнения был зарегистрирован летальный исход.

Применение Метадоксила привело к обратному развитию ПЭ от 3-й стадии до 2-й и 1-й. Почти у 50% пациентов с АГ явления ПЭ полностью регрессировали. У 30% больных регистрировалась только латентная форма ПЭ. В группе сравнения исчезновение симптомов было отмечено менее чем у 20% пациентов, на фоне сохранения большого числа больных с явлениями ПЭ 1–3 стадий.

Наглядной была и динамика биохимических показателей синдромов цитолиза и холестаза у больных АГ на фоне терапии (рис. 2).

Активность АСТ у больных, получавших Метадоксил, снизилась к концу лечения до 60,3 ± 11,7 ЕД/л, а в группе сравнения этот показатель составил 91,2 ± 22,8 ЕД/л. Активность же АЛТ снизилась до 61,4 ± 11,3 ЕД/л в I группе при сохранении высоких значений до 104,3 ± 15,7 ЕД/л во II группе.

ГГТП к концу наблюдения была достоверно ниже у больных I группы (93,3 ± 26,2 ЕД/л), по сравнению со II группой (156,8 ± 23,7 ЕД/л). Активность ЩФ уменьшалась в обеих группах с преобладанием в опытной. Уровень прямого билирубина через 1 месяц значимо снижался у пациентов, получавших Метадоксил до 24,3 ± 5,2 мкмоль/л, в сравнении с группой больных, получавших стандартную терапию (47,7 ± 7,4 мкмоль/л).

При оценке белково-синтетической функции печени исходное содержание общего белка в обеих группах было снижено (47,8 ± 4,3 и 50,2 ± 4,7 г/л соответственно). Терапия с использованием Метадоксила сопровождалась увеличением содержания белка сыворотки крови до 64,3 ± 3,9 г/л. При стандартной терапии белок увеличивался лишь до 56,6 ± 3,9 г/л.

Наличие ПКН у больных АГ в обеих группах подтверждалось гипоальбуминемией (уровень альбумина составил 34,3 ± 2,8 и 37,1 ± 2,7 г/л соответственно). Дополнение комплексной терапии Метадоксилом обеспечивало увеличение содержания альбумина до 45,1 ± 2,2 г/л, что значимо превышало аналогичный показатель — 38,3 ± 2,3 г/л у пациентов группы сравнения.

Значения ПТИ были снижены в обеих группах до лечения до 53,3 ± 14,3% в I группе и до 50,7 ± 13,4% во II группе. Через 1 месяц терапии у пациентов I группы отмечалось достоверное увеличение ПТИ до 92,4 ± 7,8%, а в группе сравнения лишь до 68,2 ± 7,3%.

Через 30 дней терапии в группе сравнения сохранялись цитолитический, гепатопривный синдромы, желтуха и ПЭ.

Результаты исследования показали, что АГ характеризуется клиническими особенностями и существенными изменениями биохимических показателей. Важное прогностическое значение имеют проявления ПКН и ПЭ.

Применение Метадоксила в составе комплексной терапии способствовало уменьшению симптоматики, выраженности цитолитического, холестатического и гепатопривного синдромов. Данный вариант лечения достоверно положительно влиял на динамику ПЭ и приводил к улучшению функции центральной нервной системы, что значимо снижало частоту развития ПК и летальных исходов. Указанный клинический эффект является уникальным и отсутствует у других гепатопротекторов.

По результатам проведенного исследования в качестве рабочей схемы терапии тяжелого АГ (значение коэффициента Мэддрея более 32) может быть предложена следующая:

  • преднизолон внутрь по 40–60 мг/сут, при снижении на 7-й день терапии уровня билирубина на 25% и более рекомендуется продолжение курса до 30 суток, а при отсутствии динамики целесообразна отмена препарата и назначение пентоксифиллина по 1200 мг/сут;
  • Метадоксил 10 мл в/в капельно в течение 30 дней;
  • дезинтоксикационная терапия в объеме 3–5 литров под контролем диуреза.

Таким образом, принципиальным отличием АГ от других форм АБП является изменение прогноза, имеющего достоверную взаимосвязь с коэффициентом Мэддрея. Если при гепатитах другой этиологии существенна скорость трансформации в цирротическую стадию, то при АГ наиболее важным является развитие осложнений с высоким риском летальности. Одним из вариантов их адекватного лечения и профилактики является дополнение комплексной терапии препаратом Метадоксил.

Литература

  1. Ильченко Л. Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика и лечение // Лечащий Врач. 2007. № 6. С. 14–19.
  2. Медведев В. Н., Кораблин Н. И. Алкогольная болезнь печени: диагностика и лечение острого и хронического алкогольного гепатита // Сonsilium medicum. 2002. Т. 4, № 7. С. 28–34.
  3. Хазанов А. И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вести. 2002. № 1. С. 18–23.
  4. Буеверов А. О. Алкогольная болезнь печени // Сonsilium medicum. 2002. Т. 4, № 9. С. 23–25.
  5. Буеверов А. О. Общие принципы лечения острого алкогольного гепатита // Рус. мед. журн. 2004. Т. 6, № 1. C. 34–36.
  6. Пиманов С. И. Гепаторенальный синдром // Сonsilium medicum. Гастроэнтерология. 2005. Т. 7, № 1. С. 21–23.
  7. Messingham K. A., Faunce D., Kovacs E. J. Alcohol injury and cellular immunity // Alcohol. 2002. № 28. P. 137–149.
  8. Афанасьев В. В., Рубитель Л. Т., Афанасьев Л. Т. Острая интоксикация этиловым алкоголем. СПб: Интермедика, 2002. 96 с.
  9. Никитин И. Г., Байкова И. Е., Гогова Л. М., Сторожаков Г. И. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни печени // Гепатологический форум. 2005. № 4. С. 8–11.
  10. Шукит М. Алкоголизм. В кн.: Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону: Пер. с англ. М.: Практика–Мак-Гроу-Хилл (совместное издание), 2002. С. 3039–3045.
  11. Винницкая Е. В. Алкогольная болезнь печени: клиническое течение, терапия // Фарматека. Гастроэнтерология. 2007. № 13 (147). С. 53–58.
  12. Гундерманн К. Й. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов//Клин. перспект. гастроэнтеролог., гепатол. 2002. № 3. С. 21–24.
  13. Калинин А. В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения алкогольной болезни печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 4. С. 8–14.
  14. Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н. Практическая гепатология. Рига: Звайне, 1984. 256 с.
  15. Сухарева Г. В. Алкогольная болезнь печени // Сonsilium medicum. Гастроэнтерология. 2003. Т. 5, № 3. С. 26–27.
  16. Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепат., колопрокт. 2005. № 2. С.
  17. Хазанов А. И. Алкогольный и неалкогольный стеатогепатит: основные характеристики и принципы лечения // Рос. мед. вести. 2004. № 3. С. 4–12
  18. Day C. Alcoholic liver diseases // Ceska a slovenska gastroenterol. a hepatol. 2006. № 60 (1). P. 67–70.
  19. Maddrey W., Bronbaek M., Bedine M. et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterol. 1978. № 75. P. 193–199.
  20. Pessayre D. Liver failure and mitochondrial disease. W. F. Balisteri, K. Lindsay, S. Stucker, editors. AASLD 1999 Postgraduate Course. Dallas, 1999. P. 147–157.
  21. Acriviadise A., Bolta R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo- controlled trial // Gastroenterol. 2000. № 119. P. 1637–1648.
  22. Метадоксил. Клинико-экспериментальные наблюдения. М., 2005. 38 с.
  23. Метадоксил в комплексном лечении острого и хронического отравления алкоголем. Информационное письмо. М., 2003. 12 с.

С. Н. Мехтиев*, **, доктор медицинских наук, профессорЕ. Н. Зиновьева*, кандидат медицинских наукО. А. Мехтиева***, кандидат медицинских наукВ. В. Степаненко*

* ООО «Поликлиника Эксперт»,** ГОУ ВПО СПБГМУ им. ак. И. П. Павлова Росздрава РФ,*** ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

www.lvrach.ru

Алкогольный гепатит

Этиология. Известно, что генетически детерминировано ко­личество ферментов в ткани печени, способных метаболизировать алкоголь (основной фермент при этом алкогольдегидрогеназа). Этанол в гепатоците усиливает синтез триглицеридов, при этом использование жирных кислот в печени снижается, в гепатоцитах накапливается нейтральный жир. Этанол извращает син­тетическую активность гепатоцита, и последний продуцирует особый белок — алкогольный гиалин — в виде плотного эозинофильного белкового тела, который имеет фибриллярную структуру. При воз­действии алкоголя на клетку также меняется ее цитоскелет, при­чем изменение цитоскелета наблюдается не только в гепатоците, но и в паренхиматозных элементах других органов, что определя­ет полиорганность поражения при хроническом употреблении алкоголя.

Известен острый алкогольный гепатит, в то же время нали­чие хронического алкогольного гепатита признается не всеми. Для понимания развития острого алкогольного гепатита очень важно учесть свойства алкогольного гиалина. Он действует цитолитически по отношению к гепатоциту, вызывая жировую дис­трофию и некроз, стимулирует коллагеногенез. Способность образовывать иммунные комплексы у алкогольного гиалина выражена слабо.

Патологическая анатомия. Характерны следующие морфо­логические признаки острого алкогольного гепа­тита: в гепатоцитах выражена жировая дистрофия, имеются мелкие очаги некроза; в гепатоцитах на­блюдается большое количество алкогольного гиалина, вокруг некротизированных гепатоцитов располагается небольшое коли­чество клеточных элементов с примесью сегментоядерных лей­коцитов. В случае прекращения приема алкоголя структура печени часто восстанавливается. Однако чаще наряду с воспалением появляется фиброз стромы в основном в центрах долек, который нарастает при повторяющихся атаках острого алкогольного ге­патита. Центролобулярный фиброз — характерный признак хронического алкогольного гепатита.

При длительном и непрерывном употреблении алкоголя на­растает фиброз и склероз стромы долек и портальных трактов, что ведет к нарушению долькового строения печени, формирова­нию ложных долек и циррозу печени.

Медикаментозный гепатит

Ха­рактерное гепатотоксическое воздействие оказывают туберкулостатики, особенно при длительном употреблении больших доз. Иногда медикаментозный гепатит возникает в случае передози­ровки препаратов при наркозе. Морфологически при медикамен­тозном гепатите выявляют белковую и жировую дистрофию ге­патоцитов. Очаги некроза часто мелкие, возникают в разных ча­стях долек (обычно в центре). Лимфомакрофагальный инфильт­рат довольно скудный, содержит примесь сегментоядерных лей­коцитов и эозинофилов, располагается как в портальных трак­тах, так и в разных частях долек. Возможно поражение желчных протоков с деструкцией и пролиферацией эпителия и холестазом в разных частях долек.

При прекращении медикаментозного воздействия изменения в печени исчезают, однако фиброз стромы остается.

Аутоиммунный гепатит

Это хрониче­ское воспалительное заболевание печени является первичным аутоиммунным заболеванием.

Патогенез. Особенности развития аутоиммунного хрониче­ского гепатита определяются, во-первых, связью этого заболе­вания с определенными антигенами гистосовместимости, а во-вторых, характером иммунного ответа, направленного на орга-носпецифические аутоантигены, которые являются основными мишенями патологического процесса. Имеются данные о роли X-хромосомы, половых гормонов (особенно эстрогенов) в пато­генезе этого заболевания.

Патологическая анатомия. В ткани печени наблюдается кар­тина хронического гепатита высокой степени активности. Воспа­лительный инфильтрат располагается в портальных трактах и проникает в паренхиму долек на значительную глубину, иногда достигает центральных вен или соседних портальных трактов. Воспалительный инфильтрат содержит большое количество плазматических клеток среди лимфоцитов, которые проявляют агрессию по отношению к гепатоцитам, что выражается в лест­ничных участках некроза и в разрушении балок.

studfiles.net

Алкогольный гепатит

Основными симптомами алкогольного гепатита являются анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, лихорадка. Причем, течение заболевания может ва­рьировать от безжелтушного и бессимптомного до тяжелого с асцитом и печеноч­ной энцефалопатией. Таким образом, симптоматика алкогольного гепатита часто по­хожа на проявления других гепатобилиарных заболеваний. При этом необходимо учитывать, что алкоголики могут страдать и другими болезнями печени. Уровень АсАТ повышается непропорционально больше, чем уровень АлАТ, хотя если они менее 300 ME, то это считается нормой. Гистологически определяются гепатоцел­люлярный некроз в перицентральных зонах с отложением алкогольного гиалина (тельца Маллори) и инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами (рис. 7-17).

Повреждение печени лекарственными препаратами

Повреждение печени лекарственными препаратами может проявляться в виде гепатоцеллюлярных некрозов, холестатического синдрома или иметь сочетанный характер. Токсическое действие лекарств на гепатоциты клинически напоминает повреждения при ишемическом и вирусном гепатитах и значительно варьирует по тяжести течения. Это заболевание можно предполагать при наличии данных о при­еме потенциально гепатотоксических препаратов в последние три месяца. Поэто­му необходим тщательный сбор анамнеза, в котором помимо лекарственной тера­пии важно учитывать наличие профессиональной вредности. Определение у боль­ного эозинофилии, сыпи, лихорадки также может свидетельствовать о наличии ге­патотоксического действия лекарственных препаратов, но эти симптомы часто не­специфичны или отсутствуют.

Наиболее часто встречается повреждение печени ацетаминофеном. Оно свя­зано с действием его метаболита — N-ацетил-р-бензохинонимина, взаимодейству­ющего с макромолекулами гепатоцита и приводящего к гибели клетки (рис. 7-18). Прием ацетаминофена в дозе от 10—15 г может стать причиной некроза гепатоци­тов. Хроническое употребление алкоголя усиливает токсическое действие ацет­аминофена, поскольку алкоголь индуцирует цитохром Р450. При этом прием даже 3—4 г лекарства в сутки может вызвать значительный гепатотоксический эффект.

Рис. 7-17. Биоп­сия печени при алкогольном ге­патите. В центре рисунка пред­ставлены пери­нуклеарные тель­ца Маллори внут­ри гепатоцитов

Холестатические синдромы Первичный билиарный цирроз

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, которым чаще страдают женщины обычно в возрасте 40— 60 лет. Симптомы заболевания нарастают постепенно, проявляясь кожным зудом с желтухой или без нее. При ПБЦ мелкие внутрипеченочные желчные протоки вовлекаются в гранулематозные реакции с постепенной их облитерацией и исхо-

Рис. 7-18. Схема метаболизма ацетаминофена. Увеличение его дозы и концентрации в крови приво­дит к увеличению образования активных метаболитов препарата. Повышение активности оксидаз сме­шанного действия способствует повышению количества активных метаболитов. Истощение запасов глутатиона ведет к увеличению концентрации активных метаболитов, которые могут связываться с цитоплазматическими белками и вызывать гибель клетки. (По: Zhnmerman П. J., Hepatotoxicity: New York: Appleton-Century-Crofts, 1978.)

Рис. 7-19. Начальная стадия первичного билиар­ного цирроза. В портальной зоне определяются по­раженный билиарный проток, окруженный лим­фоцитами, и гранулематозная реакция. (По:

Schiff L, Schiff E. R, eds. Diseases of the Liver, 6th cd. Philadelphia:.). B. Lippincott, 1987: 980.)

дом в цирроз (рис. 7-19). Антимитохондриальные антитела выявляются у 90 % боль­ных ПБЦ и у 25 % больных хроническим активным гепатитом и лекарственно ин­дуцированным поражением печени (рис. 7-20). Поэтому титр антимитохондриаль­ных антител более, чем 1 : 40 даже при отсутствии повышения щелочной фосфата­зы и других характерных симптомов, подтверждает диагноз ПБЦ. Диспропорцио­нальное увеличение IgM дополнительно дает возможность дифференцировать ПБЦ от других заболеваний печени, протекающих со значительной гипергаммаглобу­линемией, особенно от аутоиммунного хронического активного гепатита.

studfiles.net

Алкогольный стеатоз и хронический алкогольный гепатит: особенности патогенеза и тактика лечения - Гастроэнтерология №01 2013

Проблема Алкогольная болезнь печени (АБП) включает последовательность поражения печеночной ткани, типичную для всех заболеваний печени: стеатоз, алкогольный гепатит, фиброз и цирроз печени. Количество случаев данного заболевания, несмотря на всевозможные политические меры, призванные сократить потребление алкоголя в стране, продолжает возрастать. Так, распространенность алкогольной зависимости, по данным разных авторов, составляет порядка 7–9% населения, причем чаще встречается среди мужчин. Алкогольный гепатит выявляется более чем у 35% лиц, злоупотребляющих алкоголем, а цирроз печени развивается у 1/3 лиц через 10–20 лет после начала злоупотребления алкоголем [1]. Потребление алкоголя населением неуклонно возрастает и за период с 1946 по 2000 г. выросло с 3 до 21 л на человека в год, т.е. в 7 раз. В соответствии с данными заболеваемости Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко за этот же период времени число пациентов с циррозами увеличилось в 2 раза. Смертность от острого алкогольного гепатита в 2 раза превышает показатели вирусного гепатита [2, 3]. Основным патогенетическим механизмом развивающихся алкогольных поражений печени служит прямое токсическое действие алкоголя на гепатоциты. Попадающий в организм этанол проходит ряд метаболических изменений и превращается в ацетальдегид. Накопление в клетках продуктов распада алкоголя способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), нарушениям транспорта веществ в митохондриях, декомпенсации восстанавливающих систем и стимулирует синтез коллагена звездчатыми клетками, приводя к развитию фиброза и цирроза печени [4]. ПОЛ напрямую воздействует на клеточные мембраны гепатоцитов, приводя к нарушению транспорта через мембраны и разрушению поврежденных клеток. Развиваются изменения жирового обмена, в печени накапливаются триглицериды. При этом печень является мишенью, одно из основных поражений которой – избыточное отложение жира в гепатоцитах. В последующем происходят изменение функциональной активности клеток печени и перестройка метаболических процессов, способствующая развитию морфологических изменений по типу дистрофии и накопления жира клетками. Все указанные изменения ведут к активации синтеза фактора некроза опухолей (ФНО), развитию гепатита и фибротических изменений в печени [5]. Кроме повреждающего эффекта, в ответ на поступление алкоголя запускаются процессы защиты и регенерации печени через активацию рецепторов интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-22, системы STAT-белков. Изучен механизм действия ФНО-a, приводящий к апоптозу гепатоцитов через активацию кислой сфингомиелиназы (рис. 1) [6, 7]. Схожие морфологически поражения печени могут наблюдаться при лекарственных гепатитах, неалкогольных поражениях печени, септических, энтерогенных, аутоиммунных гепатитах. Однако указанные заболевания встречаются намного реже [8, 9]. 5-1.jpg Алкогольное поражение печени развивается при употреблении гепатотоксичных доз спиртных напитков. Таковыми считаются 40 г/сут в пересчете на чистый алкоголь. Это составляет 50 мл 40% водки или коньяка, 200 мл 10% сухого вина или шампанского, 500 мл 5% светлого пива. Для женщин гепатотоксичные дозы в 1/2 меньше, чем для мужчин. Количество чистого алкоголя рассчитывается по формуле Widmark: об% × 0,8 = количество алкоголя в 100 мл/г. Безусловно, что при оценке гепатотоксической дозы алкоголя необходимо учитывать разные факторы, такие как количество и длительность употребления алкоголя, предпочитаемые спиртные напитки, пол, возраст, этническую принадлежность, наличие наследственных заболеваний печени (болезни обмена веществ, пигментов, минералов), инфицирование гепатотропными вирусами [10, 11]. При этом риск развития поражений печени напрямую зависит от количества употребляемого алкоголя (табл. 1). 5-t1.jpg Так, циррогенный уровень употребления алкоголя составляет от 80 г чистого этанола в сутки. По данным работ британских авторов, при злоупотреблении алкоголем резко возрастает риск развития опухолей [12]. Важным представляется общность патогенеза алкогольной и неалкогольной жировой болезней печени, протекающих в последовательности печеночного континуума. Разными являются только пусковые механизмы (рис. 2). Поражение печени начинается со стеатоза без воспалительных изменений, впоследствии развивается алкогольный гепатит, сопровождающийся повышением уровней трансаминаз и выраженными воспалительными изменениями. При прогрессировании стеатоза в печени выявляются воспалительно-некротические изменения, которые морфологически схожи с проявлениями гепатита, что позволяет классифицировать его как алкогольный гепатит (стеатогепатит). С исходами заболеваний в фиброз и цирроз печени с развитием портальной гипертензии и печеночной недостаточности [13, 14]. 5-2.jpg

Клиническая картина и диагностика Особенностью пациентов с болезнями печени в отличие от большинства другой патологии являются скудная клиническая симптоматика и практически полное отсутствие жалоб со стороны пациента. При постановке диагноза используется сетка LeGo для определения клинических признаков злоупотребления алкоголем и хронической алкогольной интоксикации (табл. 2). 5-t2.jpg Термин «острый алкогольный гепатит» был впервые использован A.Beckett, A.Livingstone и K.Hill, которые в 1961 г. описали развитие желтухи с болями в животе, лихорадкой, снижением аппетита и лейкоцитозом после длительного злоупотребления алкоголем. Однако эти признаки специфичны для острого поражения печени. При хронических состояниях около 1/3 пациентов отмечают невыраженные дискомфортные ощущения в правом подреберье (которые с определенной точностью невозможно связать с поражением печени), вероятно обусловленные прямым или косвенным вовлечением в процесс капсулы органа. При тяжелом поражении или на поздних стадиях заболевания в клинической картине отмечается развитие гепатомегалии, асцита, варикозного поражения вен и стигм хронического алкоголизма. К данной группе признаков относятся желтушность кожных покровов, телеангиэктазии, гинекомастия, алкогольный паротит, facies alcoholic, контрактура Дюпюитрена, «голова медузы» (расширение вен передней брюшной стенки), атрофия мышц плечевого пояса. При инструментальной диагностике в связи с большей доступностью метода основное место отводится ультразвуковым методикам. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) печени чаще отмечаются повышение эхогенности, диффузные изменения паренхимы или признаки жировой инфильтрации печени и гепатомегалия, а также признаки портальной гипертензии [15, 16]. Клиническая диагностика заболеваний печени строится на основании печеночных синдромов: синдром цитолиза, синдром холестаза, синдром печеночно-клеточной недостаточности. Для алкогольного гепатоза и гепатита характерны также изменения общего анализа крови, реализующиеся в изменении эритроцитов по типу макроцитоза. Показатели среднего объема эритроцитов превышают 98–100 нм. При алкогольном гепатите может выявляться лейкоцитоз. Среди лабораторных показателей регистрируется умеренное (до 3–5 норм) или выраженное (более 5 норм) повышение трансаминаз: аланинаминотранс-феразы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), g-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). В случае повышения АЛТ, более выраженного по сравнению с АСТ, в интервале 2 норм, позволяет дифференцировать неалкогольные и алкогольные стеатогепатиты. При алкогольных поражениях печени основное значение в диагностике отводится повышению АСТ>АЛТ (индекс де Ритиса). ГГТ и ЩФ, так же как и уровень билирубина, имеют тенденцию к повышению при вовлечении в патологический процесс желчевыводящих путей и развитии явлений холестаза, что не всегда позволяет использовать эти показатели для дифференциальной диагностики алкогольных и неалкогольных поражений печени. При этом, по данным разных авторов, при алкогольном гепатите ГГТ рассматривается как маркер длительного употребления алкоголя. Однако этот показатель недостаточно специфичен [17].

В отличие от АБП при неалкогольной наблюдается увеличение общего холестерина сыворотки за счет липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Такие пациенты зачастую уже наблюдаются у кардиолога. Иногда в подобной ситуации появляется необходимость дифференцировать повышение трансаминаз, вызванное стеатогепатитом, от транзиторного повышения трансаминаз вследствие приема снижающих холестерин препаратов, статинов. В решении этого вопроса может помочь тщательное изучение анамнеза, время начала приема препаратов, предыдущие результаты обследований, в том числе УЗИ. Кроме изменения трансаминаз, при алкогольном гепатите средней тяжести и тяжелого течения наблюдаются признаки гипокоагуляции и гипоальбуминемии. Из прочих изменений биохимических показателей при алкогольных поражениях печения заслуживает внимания повышение уровня мочевой кислоты и секреторных иммуноглобулинов А. Одним из маркеров нарушения синтетической функции печени является гаптоглобин, контролирующий процессы воспаления и регулируемый цитокинами, влияющий на пролиферацию лимфоцитов в участке воспаления, перекисное окисление, свободнорадикальное окисление, обмен железа [18]. При наблюдении пациентов с заболеваниями печени алкогольного генеза бывает необходимым направление пациентов к специалистам для диагностики сопутствующих поражений центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы и почек. Часто поражение печени, вызванное алкоголем, сочетается с заболеваниями желудка и поджелудочной железы (табл. 3). 5-t3.jpg «Золотым стандартом» диагностики алкогольной жировой болезни печени является пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании обнаруживаются стеатоз, баллонная и жировая дистрофия, тельца Мэллори, лобулярное воспаление, фиброз. Однако рекомендовать биопсию для уточнения или постановки окончательного диагноза не представляется возможным из-за сложности выполнения процедуры, необходимости госпитализации, высокого риска развития осложнений, а также высокой стоимости самой процедуры. В связи с этими аспектами, активным сопротивлением со стороны пациентов к проведению инвазивной диагностики отдельного внимания заслуживают неинвазивные методики, позволяющие с достаточной степенью достоверности верифицировать изменение структуры печени, признаки стеатоза и фиброза (табл. 4). К таким методам относятся непрямая ультразвуковая эластометрия, комплексные лабораторные методы диагностики [19, 20]. 5-t4.jpg Вопросы дифференциальной диагностики связаны с исключением поражений печени другой этиологии и выявлением фактов злоупотребления алкоголем. Западная медицинская школа в диагностике алкогольного генеза заболеваний печени широко использует опросники, например CAGE и AUDIT, однако их диагностическая ценность в условиях российских реалий представляется весьма спорной. Также используются разные шкалы и индексы для оценки прогноза заболевания. Наиболее часто используется индекс Мэддрея, основанный на показателях протромбинового времени (ПВ) и уровне билирубина. Оценка тяжести алкогольного гепатита может проводиться и по шкале Глазго (Glasgow alcoholic score – GAHS), основывающейся на возрасте, количестве лейкоцитов, уровнях билирубина, мочевины и ПВ (табл. 5). Для определения показаний к трансплантации печени была исследована шкала MELD (Model for End-Stage Liver Disease), использующая для расчетов уровни креатинина и билирубина [21]. 5-t5.jpg Развитие алкогольного гепатита значительно ухудшает прогноз заболевания, резко увеличивая смертность. При достижении абстиненции у пациентов с алкогольным гепатитом только у 27% пациентов наблюдается нормализация показателей. В то время как гепатит прогрессирует в цирроз печени у 18% пациентов [22].

Лечение При выявлении АБП этиотропным лечением является длительный отказ от употребления алкоголя и ограничение любых видов гепатотоксичности. В стадии алкогольного стеатоза отказ от алкоголя может привести к значительному или полному регрессу заболевания. Среди методов лечения АБП вне периода острого гепатита важное место должно быть уделено лечебно-профилактическим мероприятиям, уменьшению влияния факторов риска, изменению питания, увеличению физической активности. Назначается диета с коридором калорийности 2000–2200 ккал/сут, высоким содержанием белков 70–100 г/сут (1,0–1,2 г/кг массы), жиров 100–120 г/сут, углеводов 300 г/сут. В диете необходимо высокое содержание витаминов группы В (тиамин В1, никотиновая кислота В3, пиридоксин В6, фолиевая кислота В9, цианокобаламин В12), жирорастворимых витаминов А, D, Е, витамина С (аскорбиновая кислота) [23, 24]. Медикаментозная терапия в настоящее время продолжает изучаться. В связи с многообразием звеньев патогенеза терапия алкогольных поражений печени по современным представлениям должна быть многокомпонентной (табл. 6). Терапевтическое воздействие у таких пациентов должно быть направлено на восстановление структуры печени, детоксикацию продуктов метаболизма этанола, дезинтоксикацию, борьбу с ПОЛ и провоспалительным влиянием ФНО [25, 26]. 5-t6.jpg Выбор препарата и тактики лечения определяется в зависимости от стадии заболевания. Лечение алкогольного стеатоза, хронического алкогольного гепатита осуществляется преимущественно с использованием гепатопротекторов и препаратов, корректирующих дефицитные состояния. Острый алкогольный гепатит требует лечения в условиях стационара, поскольку сопровождается высокой летальностью до 20% случаев.

Выбор гепатопротектора В лечении алкогольного стеатоза и хронических поражений печени алкогольного генеза традиционно применяются препараты, относящиеся по отечественным классификациям к группе гепатопротекторов. Гепатопротекторы назначаются по разным схемам, так же как витамины и антиоксиданты. Желчегонные препараты используются по показаниям при появлении симптомов холестаза. Поскольку одним из главных звеньев развития жировых поражений печени является поражение гепатоцитов, основным компонентом патогенетического лечения должна быть гепатопротективная терапия. На сегодняшний день существует большое количество гепатопротекторов, однако все препараты для восстановления печени имеют разные эффективность и профиль безопасности. В настоящее время для лечения заболеваний печени широко используются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) [27–29]. Фосфатидилхолин (ФХ), являющийся основной фракцией ЭФЛ, необходим для функционирования всех клеток организма. Однако, по данным исследований с использованием радиоактивных изотопов, установлено его преимущественное накопление при пероральном и внутривенном применении в тканях печени [30]. В организме присутствуют ФХ с насыщенными жирными кислотами, и только порядка 1,0–1,5% составляют полиненасыщенные кислоты. При терапии ЭФЛ замещаются на дилинолеоилфосфатидилхолин, что обеспечивает определенные терапевтические эффекты. ЭФЛ/ФХ при АБП обеспечивает защиту и восстановление клеточных мембран от повреждения и после повреждения, обусловленного токсическим действием метаболитов алкоголя, малонового альдегида и ацет-альдегида. За счет наличия непредельных связей в молекуле ЭФЛ обладают местным антиоксидантным действием, нейтрализуют продукты перекисного окисления и другие окислительные процессы, индуцируемые употреблением гепатотоксичных доз алкоголя. Действие ФХ реализуется не только в области внешних клеточных мембран, но и во внутренних, например, митохондриальных мембранах. Применение ФХ оказывает протективное действие на внутриклеточные мембранные структуры, митохондрии, лизосомы, пероксисомы. Длительное применение ЭФЛ подавляет активацию звездчатых клеток печени, синтез ФНО и коллагена, как следствие – тормозит развитие фибротических изменений ткани печени [31, 32]. С момента выявления эффектов ЭФЛ и внедрения в клиническую практику было проведено около 250 клинических исследований, в которых оценивалась эффективность в изменении динамики клинической картины, лабораторных и морфологических показателей, а также влияние на прогноз формирования цирроза. Общее число пациентов в исследованиях насчитывает 13 тыс. По результатам исследований ЭФЛ/ФХ продемонстрирована эффективность в лечении неалкогольной жировой болезни печени, стеатоза разного генеза, цитолитических изменений, а также токсического, алкогольного и лекарственного поражения печени [33, 34]. Одним из широко применяемых и исследованных лекарственных средств, содержащих ЭФЛ, является препарат Эссливер Форте. Особенностью препарата является его комбинированный состав, включающий ЭФЛ 300 мг, тиамин мононитрат (витамин В1) 6 мг, рибофлавин (витамин В2) 6 мг, пиродоксин гидрохлорид (витамин В6) 6 мг, цианокобаламин (витамин В12) 6 мкг, никотинамид (витамин В3) 30 мг, токоферола ацетат (витамин Е) 6 мг. Данные компоненты выполняют роль коферментов в углеводном и жировом обмене, метаболизме аминокислот, нуклеотидов, а также оказывают дополнительный антиоксидантный эффект. Витамины группы В выполняют важную роль в обмене углеводов: выступают в роли коферментов в цикле Кребса и b-окисления жирных кислот. Никотинамид служит для синтеза коферментов никотинамид-адениндинуклеотид (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат, принимающих участие в переносе электронов в реакциях окисления и восстановления, протекающих в митохондриях. Рибофлавин необходим для проявления действия пиридоксина и никотиновой кислоты. При дефиците этих витаминов отмечаются нарушение хода реакций окисления и избыточное накопление жирных кислот в клетке в виде триглицеридов. Наличие в его составе витаминов группы В и витамина Е крайне необходимо пациентам с поражением печени алкогольного генеза, у которых уже на раннем этапе развивается их дефицит. При применении препарата отмечается уменьшение выраженности астеновегетативного синдрома и уменьшения жалоб со стороны гепатобилиарной системы, нормализация уровня маркеров цитолиза, восстановления функций белково-синтетической функции печени и многие другие положительные терапевтические эффекты, повышающие качество жизни пациентов с АБП [35, 36]. Препарат содержит ЭФЛ и разные витамины, что, принимая во внимание развивающийся у пациентов с АБП дефицит витаминов, важно с патогенетической точки зрения. Такой состав обеспечивает препарату Эссливер Форте широкий спектр терапевтических свойств. При применении препарата отмечается положительная динамика: уменьшение выраженности астеновегетативного синдрома, жалоб со стороны гепатобилиарной системы, нормализация трансаминаз, восстановление белково-синтетической функции печени, повышающие качество жизни пациентов с АБП [37–39]. В литературе описано сравнительное многоцентровое исследование эффективности Эссливера Форте у больных с АБП, алкогольным стеатозом, хроническим алкогольным гепатитом. Были выявлены статистически и клинически значимое снижение выраженности астеновегетативного синдрома, нормализация уровня АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общего белка, альбумина, g-глобулинов, протромбина и улучшение ультразвуковой картины (уменьшение размеров печени и снижение эхогенности). Также наблюдалась статистически значимая положительная динамика для глюкозы, общего билирубина и непрямой фракции билирубина, амилазы. Отмечены восстановление белково-синтетической функции печени и синтеза факторов свертывания крови, значимое улучшение оценок качества жизни [40–43]. Применение эффективной комбинации ЭФЛ и витаминов группы В при лечении патологии печени алкогольного генеза оказывается предпочтительным [44, 45]. Назначение глюкокортикостероидов (ГКС) показано при тяжелом течении АБП в стадии алкогольного гепатита. Традиционно для определения показаний к назначению ГКС используются интенсивность цитолических процессов и уровень трансаминаз более 10 норм. Для четкого определения показаний к назначению применяется расчетная формула индекса Мэддрея (MDF). При значении индекса более 32, когда вероятность летального исхода в течение 1 мес 30–50%, терапия ГКС показана. В ряде случаев более удобно представляется шкала MELD, в соответствии с которой неблагоприятный прогноз связан с уровнем индекса более 18. В подобных случаях назначается преднизолон 40 мг/сут или метилпреднизолон 32 мг/сут на 1 мес с последующей отменой постепенно в течение 2 нед [46]. Пентоксифиллин в дозировке 400 мг в 3 приема перорально длительно назначается как патогенетическая терапия с целью снижения продукции ФНО. В тяжелых случаях острого алкогольного гепатита показано применение антител к ФНО (инфликсимаб), более чем на 80% улучшающих 15-месячную выживаемость пациентов [47]. В лечении острого алкогольного гепатита применяются антибактериальные препараты с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений, частота возникновения которых в острый период является высокой. Применение антибактериальных препаратов показано с патогенетической точки зрения для уменьшения эндотоксинемии, вызывающей активацию Купферовых клеток и повышение синтеза ФНО. Среди противомикробных препаратов для коррекции системных и выраженных бактериальных осложнений предпочтение отдается цефалоспоринам, для профилактики осложнений и коррекции легких нарушений используются невсасывающиеся препараты – рифаксимин и нифураксозид. Для текущего контроля состояния используется определение уровня трансаминаз как показателей цитолиза. Затем осуществляется текущий контроль состояния печени через 48–72 ч после начала терапии, последующий контроль – на 7-й день, далее – каждые 2–3 нед и по завершении курса терапии. Для коррекции состояния печени используются гепатопротекторы с учетом преобладающего механизма поражения [48].

Выводы

  1. В лечении АБП отказ от алкоголя, изменение образа жизни, увеличение мышечной массы и снижение массы тела являются важнейшими вопросами в комплексе с проведением медикаментозной терапии у данных пациентов, являясь безопасной и рациональной тактикой ведения пациентов.
  2. Препаратом выбора при АБП может стать эффективная комбинация ЭФЛ и витаминов группы В (препарат Эссливер Форте). Результаты многочисленных исследований препарата Эссливер Форте явились обоснованием его использования при хроническом алкогольном гепатите и других заболеваниях печени.

Список исп. литературыСкрыть список

1. Mandayam S, Jamal M, Morgan T. Epidemiology of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis 2004; 24: 217–32. 2. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Белякин С.А. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени. РЖГГК. 2009; 19 (1): 43–52. 3. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени. 2012. 4. Crabb DW. Pathogenesis of alcoholic liver disease: newer mechanisms of injury. Keio Med 1999; 48: 184–8. 5. Kurose I, Higuch H, Mirura S. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication. Hepatology 1997; 25: 368–78. 6. Khoruts A, Stahnke L, McClain CJ. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentration in chronic alcoholic patients. Hepatology 1991; 13: 557–62. 7. Вялов С.С. Изменение спектра иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печени. Кардиосоматика. 2011; 2 (3): 67–73. 8. Махов В.М., Соколова А.А. Жировая дистрофия печени и стеатогепатит – возможность смешанного варианта. РМЖ. 2011; 5: 282. 9. Вялов С.С. Лекарственные поражения печени и особенности гепатотоксичности в клинике кожных болезней. Cons. Med. Дерматология. 2012; 1: 16–22. 10. Seitz HK. Alkoholische Lebererkrankungen. Gastroenterologie in klinik und praxis. Stuttgart: Georg Thieme Verlag 2007; p. 207–18. 11. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А. и др. Современный взгляд на проблему диагностики, прогноза и лечения алкогольного гепатита. Лечащий врач. 2009; 8. 12. Savolain V, Liesto K, Mannikko A et al. Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol. Alcohol Clin Exp Res 1993; 17: 1112–7. 13. Lieber Ch. Alcoholic liver disease: new insights in pathogenesis lead to new threatment. J Hepatol 2000; 32: 113–28. 14. Комкова И.И., Жаркова М.С., Маевская М.В. Новые направления в изучении алкогольной болезни печени. РЖГГК/ 2011; 21 (6): 33–41. 15. Верткин А.Л., Москвичев В.Г. Алкоголь-ассоциированные заболевания печени: клиника, лечение и прогноз для жизни. Доктор.ру. 2005; 5. 16. Ильченко Л.Ю. Алкогольный гепатит: клинические особенности, диагностика, лечение. Лечащий врач. 2007; 6. 17. Полунина Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени. Cons. Med. Гастроэнтерология. 2009; 2. 18. Маевская М.В., Буеверов А.О. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии. РЖГГК. 2009; 19 (2): 14–9. 19. Вялов С.С. Использование скрининговых методов для выявления стеатогепатоза. Тезисы XVII конгр. «Гепатология сегодня». М., 2012; с. 40. 20. Павлов А.И., Хазанов А.И. Лабораторная диагностика интоксикации алкоголем у лиц с алкогольной болезнью печени. РЖГГК. 2010; 20 (1): 44–51. 21. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени. РМЖ. 2004; 7: 445. 22. Wakim-Fleming J, Mullen K. Long-term management of alcoholic liver disease. Clin Liver Dis 2005; 9 (1): 135–49. 23. Вялов С.С. Клинико-патофизиологические аспекты гепатопротективной терапии у лиц молодого возраста. Доктор.ру. 2011; 5 (64): 42–8. 24. O’Shea, McCullough D. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines. Hepatology 2010; 51: 307–28. 25. Маевская М.В., Морозова М.А., Ивашкин В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени. РЖГГК. 2007; 17 (6): 1–10. 26. Шульпекова Ю.О. Алгоритм обследования и лечения пациентов с гепатитами и гепатозами. РМЖ. 2008; 7: 513. 27. Скворцов В.В., Тумаренко А.В. Гепатопротекция при терапии хронического гепатита алкогольной этиологии. Cons. Med. Гастроэнтерология. 2009; 8(11). 28. Vyalov SS. Polyprenols effect on inflammation and liver fibrosis. GASL Annual Scientific Meeting, A25; Liver and inflammation, Regensburg, Germany, 2011. 29. Вялов С.С. Влияние комплексной терапии фосфолипидами и метионином на липидный спектр при стеатогепатозе. РЖГГК. 2011; 5: 82. 30. Gundermann KJ, Kuenker A, Kuntz E, Drozdzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep 2011; 63 (3): 643–59. 31. Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени и их фармакологическая коррекция эссенциальными фосфолипидами. Мат-лы конф. «Алкогольная болезнь печени. Пути фармакологической коррекции». М., 1999. 32. Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени. Cons. Med. 2001. 33. Kidd PM. Phosphatidylcholine: a superior protector against liver damage. Aletn Med Rev 1996; 1 (4): 258–74. 34. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека. 2003; 10: 40–7. 35. Скворцова Т.Э., Куцевич М.Н., Кудряшова Г.П. Сравнительная оценка эффективности препаратов гепабене и эссливер-форте в лечении жировой дистрофии печени. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2003; 1: 132. 36. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Фоменко П.Г. Гепатопротекторы: от теории к практике. М., 2012. 37. Полунина Т.Е., Маев И.В. Алкогольная болезнь печени. Cons. Med. 2008; 1. 38. Вялов С.С. Комбинированная терапия НАЖБП: суммация гепатопротективного эффекта. РЖГГК. 2011; 5: 83. 39. Щербенков И.М. Рациональная терапия алкогольной болезни печени. Cons. Med. Гастроэнтерология. 2011; 2. 40. Агаркова Е.В. Применение Эссливера форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны. РМЖ. 2008; 2: 68–71. 41. Василенко И.А., Долгова Г.В., Сорокоумова Г.М. и др. Сравнительное изучение гепатопротекторных препаратов Эссенциале форте Н, Фосфоглив, Эссливер форте. РМЖ. 2010; 6: 352–55. 42. Козлова Н.М., Тюрюмин Я.Л. и др. Эффективность применения Эссливера форте при болезнях желчевыводящей системы. Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2004; 5. 43. Сергеева С.А., Озерова И.Н. Сравнительный анализ фосфолипидного состава препаратов Эссенциале форте и Эссливер форте. Фармация. 2001; 3: 32–3. 44. Поливанов В.А. Фармакоэкономический анализ терапии алкогольной болезни печени в стадии стеатоза и гепатита препаратами Эссливер Форте и Эссенциале Форте Н. Фармакоэкономика. 2009; 1: 7–11. 45. Маевская М.В., Буеверов А.О. Лечение алкогольной болезни печени. Метод. рекомендации. 2011. 46. Louvet A et al. The Lille model: a new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007; 45: 1348–54. 47. Akriviadia E, Botla R, Briggs W, Han S. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterol 2000; 119: 1637–48. 48. Шульпекова Ю.О. Таргетная терапия заболеваний печени. Cons. Med. Гастроэнтерология. 2009; 5.

con-med.ru


Смотрите также