Безинтерфероновая терапия гепатита С: новое лечение старой болезни. Безинтерфероновая терапия гепатита с


Безинтерфероновая терапия гепатита С: новое лечение старой болезни

Гепатит С — одна из очень сложных и серьезных болезней, лечение которой требует глубокого подхода. Как правило, до конца вылечиться нельзя. А основным лечением является проведение терапии интерфероном, который повышает иммунные силы организма и помогает печени справиться с недугом. Но совсем недавно учеными были проведены исследования относительно совсем новой терапии для людей, страдающих от гепатита С.

Содержание статьи:

Новая вакцина от старой болезни

Новая вакцина от старой болезниОколо 15 лет назад начались первые исследования самой болезни с одной лишь целью – чтобы найти лекарство. К огромному сожалению, несмотря на то, что была выработана определенная тактика, она наносила вред организму. И даже если человек находился в стадии ремиссии, то интерферон уже нанес его организму большой вред.

Многие считают, что интерферон безвреден, так как это вещество продуцируется в самом организме. На самом же деле, да, он относительно безопасен, но в приемлемых количествах. А чтобы победить гепатит С недостаточно будет принимать интерферон три или пять дней. Курс лечения намного дольше.

Именно поэтому ученые задумались над тем, как уменьшить количество препаратов и сделать лечение более безопасным.

И вот, спустя несколько лет они нашли схему, которая предусматривает прямую противовирусную терапию, но без использования интерферона. Конечно, это не панацея и точно человека не излечит. Но эффект точно такой же как у терапии с применением интерферона, вот только намного безопаснее.

Как можно заразится гепатитом С

Способы заражение вирусом гепатита С

Способы заражение вирусом гепатита С

Прежде чем перейти к описанию нового способа безинтерфероновой терапии, необходимо ответить на вопрос более тысячи или даже миллиона человек. Как же можно заразится опасным гепатитом С?

Способов заражения очень много:

  • Во время проведения любых манипуляций, связанных с кровью. Это, например, забор крови на анализы, удаление бородавок, хирургическое вмешательство, прием у стоматолога и т.д.
  • Во время переливания крови. Конечно, такое случается довольно редко, потому что донорская кровь тщательно проверяется. Но бывают моменты, когда необходимо экстренно перелить кровь человеку, и тут уже не до проверок. Смотрят только на совместимость. Конечно, это неправильно, но зачастую спасает жизнь больному.
  • Во время посещения маникюрного или педикюрного салона. Так, в процессе работник зала может поранить кожу и занести инфекцию. А во многих салонах не всегда инструменты стерилизуют после предыдущего посетителя, и поэтому неизвестно, кто до этого сидел в кресле.
  • Во время посещения тату-салона.
  • Во время полового акта, особенно когда люди не предохраняются презервативами, так как это единственный способ уберечься от болезни. 
  • Также, в группе риск находятся врачи, которые имеют постоянные контакты с людьми, особенно в поликлиниках. Иногда человек может не знать, что у него гепатит С, и не вести себя осторожно.

Только потому, что болезнь может предаваться различными способами, следует более внимательно вести себя в общественных местах, в больницах и поликлиниках, следить за тем, чтобы инструмент распечатывался непосредственно при вас, или же доставался из стерилизатора.

Опасности во время лечения

Опасности во время лечения Несмотря на то, что при обнаружении гепатита С, лечить его нужно сращу же, необходимо обращаться только к опытному специалисту, который точно сможет рассчитать дозировку и назначить более безопасные препараты.

Ни один врач, который имеет какой-то опыт лечения людей с такой болезнью, не сможет гарантировать стопроцентный положительный исход, то есть что человек полностью вылечиться. И зависит это не только от особенностей организма и стадии болезни, но также и от правильно подобранной терапии.

Одним из самых главных недостатков старого способа лечения считают появление нежелательных побочных эффектов.

Они могут заметно снизить качество жизни пациенты во время лечения, чем заставят его самостоятельно отказаться от терапии. Чтобы этого избежать, врач должен максимально четко и максимально быстро подобрать замещающие препараты, которые снизят проявление побочных эффектов, и помогут продолжать курс лечения дальше.

Большинство пациентов отказывается от лечения по причине его дороговизны, да и отсутствия гарантии реального выздоровления. Именно поэтому возникла острая необходимость разрабатывать новые методы лечения гепатита С у людей, при которых будет минимум побочных эффектов, а пользы останется столько же.

Безинтерфероновая терапия

Новая безинтефероновая терапия гепатита С

Новая безинтефероновая терапия гепатита С

По истине долгожданным достижением ученых стала разработка новой вакцины, которая позволяет проводить лечение гепатита С без применения интерферона, а иногда и рибавирина. На сегодняшний день все исследования относительно препаратов закончены, и в некоторых странах они уже допущены к продаже.

Так, например, министерство здравоохранения в Японии полностью одобрило новую терапию, которая основана на применении таких препаратов, как Даклинза, Сунвепра. Эти препараты производит она из известных американских фармацевтических компаний Bristol-Myers Squibb.

В основе этих препаратов лежат специальные компоненты, которые позволяют без интерферона добиться хорошей сопротивляемости вирусу организмом.

Причем, по статистическим данным, около 87 процентов пациентов, которым давали эти два препарата, достигли прекрасного вирусологического ответа. Прежде чем запустить препараты в продажу, американскими учеными было проведено несколько исследований, в которых люди случайным образом делились на две группы, одна из которых получала новую терапию без рибавирина, а другая же эту же терапию, но уже с рибавирином.

Если говорить в общем об исследованиях, то в некоторых случаях наблюдался более лучший эффект у пациентов, которые не получали рибавирина. Правда, стоит отметить, что все эти пациенты были без признаков цирроза печени. Так, около 97% пациентов спустя 12 и 24 недели после терапии без рибавирина смогли выработать вирусологий ответ, и около 95% спустя те же промежутки времени смогли также выработать вирусологический ответ.

Причем, количество случаев, когда пациенты отказывались от терапии из-за побочных эффектов равно нулю.

Что нельзя сказать о данной терапии у людей, с выраженными симптомами цирроза печени. Их также разделяли на две группы и давали препараты вышеописанными способами. Но результаты получились немного другие. Примерно 4% всех участвующих отказались продолжать лечение из-за побочных эффектов. Если же говорить об общем результате, то около 95% смогли выработать вирусологический ответ в обеих группах. Точно нельзя сказать, что послужило причиной таким результатам, потому что в группы отбирались люди как уже ранее проходившие терапию с интерфероном, так и ее не проходившие.

Больше информации о безинтерфероновой терапии можно узнать из видео.

Одно можно сказать точно, несмотря на новизну лекарственных препаратов и отличные исследований, все люди разные, и у каждого имеются свои индивидуальные особенности, которые и по большей степени играют роль в процессе выздоровления. Одни могут психологически настроить себя на положительный результат, и он будет таким (доказано психологами), а другие же из-за негативного настроя не получать и нормальных результатов.

Безинтерфероновая терапия гепатита С является настоящим порывом, потому что многие больные отказывались от лечения с интерфероном только из-за большого количества побочных эффектов, провоцируемых взаимодействиями препаратов. И вот теперь настало время, когда можно лечиться с минимумом осложнений. Правда, не везде такая терапия разрешена, но все идет к тому, чтобы вакцина продавалась во всех странах мира.

diagnozlab.com

Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С | #02/17

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Основные классы препаратов прямого противовирусного действия

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1-го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ [22–24].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Рекомендации Американской ассоциации изучения заболеваний печени

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1-м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбувиром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно [1, 5, 30, 31, 37]. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1-го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97% [30, 31]. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования [32, 33] у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24-й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения [32, 33].

В завершившемся исследовании C-WORTHY была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора протеазы NS3–4A второго поколения гразопревира (MK-5172) с ингибитором NS5A второго поколения элбасвиром (MK-8742) у «трудных» категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа. В исследование были включены 125 ранее не леченных больных с циррозом печени и 130 — с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную ПВТ, из них 37% — с ЦП [34]. Доля больных с субтипом 1а составила 64%. Препараты (гразопревир 100 мг и элбасвир 50 мг) назначались в составе одной таблетки 1 раз в день в сочетании с рибавирином или без него в течение 12 или 18 недель. Частота достижения УВО12 составила от 90% до 97% независимо от исходных характеристик пациентов и вируса. У больных с 1b субтипом ВГС эффективность терапии была выше и составила 99%. Случаи неудачи лечения были зарегистрированы только у больных с субтипом 1а. Наиболее распространенными НЛЯ были утомляемость (26%), головная боль (23%) и слабость (14%) [34].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами преды­дущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира с рибавирином и без изучалась в исследовании AI444–040 у пациентов с 1-м, 2-м и 3-м генотипами ХГС, а также у пациентов с 1-м генотипом, не ответивших на предыдущую тройную терапию с телапревиром или боцепревиром [29]. «Наивные» пациенты получали терапию в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 100% больных в группе без рибавирина и у 98% — получавших эту комбинацию с рибавириром. Получавшим ранее тройную терапию комбинация назначались на 24 недели. В результате все пациенты достигли УВО, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (субтип 1а — у 80% больных, не-СС генотип IL-28В — у 98%, вторая и более стадии фиброза — у 83%). Переносимость применявшейся комбинации у всех больных с 1-м генотипом (n = 123) была хорошей — не было зарегистрировано случаев досрочного прекращения лечения, а серьезные НЛЯ наблюдали у двух больных (1,6%) [29]. Данная комбинация рекомендована экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в качестве одной из безинтерфероновых схем терапии ХГС [21].

Среди зарегистрированных ПППД пангенотипическим действием обладают софосбувир и даклатасвир. Данные препараты могут применяться в сочетании с рибавирином для лечения больных со 2-м и 3-м генотипом. Для пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, EASL рекомендует комбинацию софосбувира в дозировке 400 мг в сутки с рибавирином в дозе 1000 мг в сутки при массе тела менее 75 кг или 1200 мг — более 75 кг в течение 12 недель [21, 29]. Эффективность данного режима ПВТ в КИ составила 93–97%. УВО был достигнут у 97% наив­ных пациентов со 2-м генотипом. Более «скромные» результаты были получены для 3-го генотипа ВГС: эффективность 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином для наивных пациентов в исследовании FISSION составила 67%. С учетом низкой эффективности 12-недельного курса у «наивных» и не ответивших ранее пациентов со 2-м и 3-м генотипом, он был скорректирован. Подавляющее большинство больных с 3-м генотипом (n = 250) получило 24-недельный курс терапии. УВО12 в группе пациентов, ранее не получавших лечение, составил 93% (n = 105). В группе ранее не ответивших на терапию (n = 145) УВО достигли всего 79% пациентов, в том числе в группе без ЦП — 87% (87 из 100). Исходя из полученных результатов при 3-м генотипе, данную опцию не следует рассматривать как оптимальную. Альтернативой в таком случае является комбинация софосбувир + далактасвир (табл. 2) с эффективностью от 86% до 100% [29].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

  1. Рекомендации ВОЗ по лечению вирусного гепатита. www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/. 2014.
  2. Статистика ВОЗ. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/. 2014.
  3. Gower E., Estes C., Hindman S., Razavi-Shearer K., Razavi, H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus // J. Hepatol. 2014; 61 (1 S): 45–57.
  4. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиол. инфекц. болезни. 2012; (3): 4–10.
  5. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. 2-е изд. М.: Гэотар-Медиа, 2015. 302 с.
  6. Рабочая группа МЗ РФ. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М., 2014. 91 с. DOI: http://arvt.ru/sites/default/files/rf-recom-gep-C-2014.pdf.
  7. Schinazi R. F., Bassit L., Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication // J. Viral Hepatitis. 2010; 17: 77–90.
  8. Rong L., Dahari H., Ribeiro R. M., Perelson A. S. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus // Sci. Transl. Med. 2010; 2 (30): 30–32.
  9. Meredith L. W., Zitzmann N., McKeating J. A. Differential effect of p7 inhibitors on hepatitis C virus cell-to-cell transmission // Antiviral Res. 2013; 100: 636–639.
  10. Perry C. M. Telaprevir: a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C // Drugs. 2012. 72 (5): 619–641.
  11. Cooper C. L., Druyts E., Thorlund K. et al. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta-analysis // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2012: 8, 105–130.
  12. Ahmed El-Shamy, Hak Hotta. Impact of hepatitis C virus heterogenecity on interferon sensitivity: An overview // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (24): 7555–7569.
  13. Rajyaguru S., Rajyaguru S., Yang H., Martin R., Miller M. D., Mo H. Development and characterization of a replicon-based phenotypic assay for assessing HCV NS4 B from clinical isolates // Antiviral Res. 2013; 100: 328–336.
  14. Stedman C. Sofosbuvir, a NS5 B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential // Ther. Adv. Gastroenterol. 2014; 7 (3): 131–140.
  15. Legrand-Abravanel F., Izopet J. New NS5B polymerase inhibitors for hepatitis C // Expert Opin. Invest. Drugs. 2010; 19 (8): 963–975.
  16. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M., Hassanein T., Gordon S. C. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic Hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013; 368: 1878–1887.
  17. Suk-Fong Lok A. HCV NS5A inhibitors in development // Clin. Liver Dis. 2013; 17: 111–121
  18. Nakamoto S., Kanda T., Wu S., Shirasawa H., Yokosuka O. Hepatitis C virus NS5 A inhibitors and drug resistance mutations // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (11): 2902–2912.
  19. Pawlotsky J. M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C // J. Hepatol. 2013; 59 (2): 375–382.
  20. Guedj J., Dahari H., Rong L., Sansone N. D., Nettles R. E., Cotler S. J. et al. Modeling shows that the NS5 A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (10): 3991–3996.
  21. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelin.
  22. Kumada H. et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection // Hepatol. 2014; 59 (6): 2083–2091.
  23. Chayama K., Takahashi S., Toyota J., Karino Y., Ikeda K., Ishikawa H. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1 b-infected null responders // Hepatol. 2012; 55: 742–748.
  24. Suzuki Y., Ikeda K., Suzuki F., Toyota J., Karino Y., Chayama K. et al. Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1 b infection and limited treatment options // J. Hepatol. 2013; 58: 655–662.
  25. Bourliere M., Sukowski M. S., Omata M. et al. An intergratted salety and efficacy analysis of > 500 pacients with compensated cirhosis treated with lediprasvir/sofosbuvir with orwithout ribaviri // Hepatology. 2014. Vol. 60. 239 A.
  26. Lawitz E. et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotipe 1 hepatitis C virus infectoin (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2014; 383 (9916): 515–523.
  27. Kowdley K. V., Gordon S. C., Reddy K. R., Rossaro L., Bernstein D. E., Lawitz E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (20): 1879–1888.
  28. Sulkowski M., Gardiner D. F., Rodriguez-Torres M., Reddy K. R., Hassanein T., Jacobson I. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (3): 211–221.
  29. Sulkowski M. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in HCV genotype 1 prior null responders with Metavir F0–2: COSMOS study subgroup analysis. 49 th EASL, 9–13 April 2014, London. Oral abstract O7.
  30. Lawitz E., Sulkowski M., Ghalib R., Rodriguez-Torres M., Younossi Z. M., Corregidor A. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study // Lancet. 2014; 384 (9956): 1756–1765.
  31. Manns M. et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study // Lancet. 2014; 384 (9954): 1597–1605.
  32. Everson G. T., Sims K. D., Rodriguez-Torres M., Hézode C., Lawitz E., Bourlière M. et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection // Gastroenterology. 2014; 146 (2): 420–429.
  33. Lawitz E., Gane E., Pearlman B., Tam E., Ghesquiere W., Guyader D. et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial // Lancet. Early Online Publication, 11 November 2014. DOI: 10.1016/S0140–6736 (14)61795–5.
  34. Feld J. J., Kowdley K. V., Coakley E., Sigal S., Nelson D. R., Crawford D. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r–Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1594–1603.
  35. Andreone P., Colombo M. G., Enejosa J. V., Koksal I., Ferenci P., Maieron A. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection // Gastroenterol. 2014; 147 (2): 359–365.
  36. Kumada H. et al. Randomized phase 3 trial of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C virus genotype 1 b-infected Japanese patients with or without cirrhosis // Hepatology. 2015, Oct; 62 (4): 1037–1046.
  37. Published on Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. (http://www.hcvguidelines.org).

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наукИ. В. Семенова1, доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

1 Контактная информация: [email protected]

www.lvrach.ru

Практические аспекты применения первой безинтерфероновой схемы лечения хронического гепатита С в России - 3D-терапия (паритапревир/ритонавир +

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 96-103.

За последние 2 года эволюция терапии хронического гепатита С (ХГС) сделала огромный шаг вперед. Интерферонсодержащая терапия, еще недавно представлявшая собой безальтернативный вариант лечения ХГС, в настоящее время уступает место препаратам прямого противовирусного действия [ППД, DAA (англ.)]. Первые разработанные препараты прямого действия включались в состав интерферонсодержащей терапии в качестве дополнительного компонента. Такая терапия получила название тройной. Однако ввиду сохранения интерферона в составе тройной терапии и неоптимального профиля безопасности первых ППД, такие схемы лечения стали промежуточным, переходным этапом на пути к новой, полностью безинтерфероновой терапии. Пре имуществами безинтерфероновой терапии являются: применение всех препаратов per os, короткие курсы терапии (обычно 12 нед для пациентов без цирроза печени), высокая эффективность, приближающаяся к абсолютной, высокая безопасность, малая зависимость от традиционных предикторов эффективности противовирусной терапии ХГС, возможность использования у сложных категорий пациентов, простота применения, сокращение числа диагностических процедур на фоне терапии и некоторые другие. Безинтерфероновые схемы лечения ХГС, как правило, включают 2 или более ППД, причем каждый из них действует на один из следующих неструктурных белков-ферментов вируса гепатита С (ВГС): NS3/4A (протеаза), NS5A (бе- лок репликационного комплекса) и NS5B (полимераза).

Блокируя возможность функционирования указанных белков-ферментов, ППД прерывают цикл репликации ВГС на различных этапах. Важно отметить, что в разработанных схемах терапии комбинируются ППД с различными механизмами действия. Это позволяет повысить эффективность терапии и избежать развития резистентности ВГС к применяемым препаратам. В настоящее время достаточно много молекул, относящихся к числу ингибиторов того или иного белка ВГС, еще находится в стадии исследования. Некоторые из них уже закончили программу клинических испытаний и вышли на рынок в различных странах мира. Приятно отметить, что Россия не стала исключением, и 21 апреля 2015 г. в Мин здраве

России была зарегистрирована первая в нашей стране полностью безинтерфероновая комбинация для лечения ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, которая получила неофициальное наименование 3D (от 3DAA) (торговое наименование "Викейра Пак", номер регистрационного удостоверения ЛП-002965).

КОМПОНЕНТЫ БЕЗИНТЕРФЕРОНОВОЙ СХЕМЫ 3D-ТЕРАПИИ

Как было сказано выше, в состав схемы 3D-терапии входят 3 препарата прямого действия, относящиеся к трем ключевым классам ППД: паритапревир (ингибитор протеазы NS3/4A), омбитасвир (ингибитор NS5A) и дасабувир (ингибитор полимеразы NS5B) [1]. В качестве фармакокинетического бустера к одному из компонентов - паритапревиру - добавлен ритонавир (r), поддерживающий стабильную концентрацию паритапревира в крови и позволяющий применять его 1 раз в сутки. Суточная доза комбинации включает утренний прием 2 таблеток, содержащих паритапревир/ритонавир/омбитасвир и 1 таблетки дасабувира, а также вечерний прием 1 таблетки дасабувира (рис. 1). Препараты необходимо принимать с пищей, однако в отличие от препаратов предыдущего поколения не требуется, чтобы пища была жирной.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ И СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ДЛЯ РАЗНЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ

В соответствии с российской инструкцией по применению, показанием для назначения 3D-терапии является "хронический гепатит C генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него" [1]. Как следует из приведенной цитаты, данная комбинация препаратов показана больным ХГС, инфицированным генотипом 1 ВГС. Препарат показан как ранее не леченным пациентам, так и не ответившим на двойную терапию пег-ИФН/рибавирином (РБВ). Также 3D-терапию можно применять у больных с коинфекцией ВИЧ-1/ХГС и у пациентов, перенесших трансплантацию печени в исходе цирроза печени, вызванного ВГС. Длительность и состав схемы лечения в зависимости от клинической ситуации приведены в табл. 1. Для пациентов с наиболее актуальным для России субтипом 1b ВГС в большинстве случаев длительность терапии составляет 12 нед и не требует добавления РБВ. Только двум категориям пациентов требуются 24 нед терапии: пациентам после трансплантации печени независимо от субтипа ВГС, а также пациентам с субтипом вируса 1а и циррозом печени, имевшим нулевой ответ на двойную терапию пег-ИФН/РБВ в анамнезе [1, 2]. РБВ также следует добавлять в схему только в некоторых случаях: при субтипе вируса 1а, пациентам с циррозом печени и пациентам после трансплантации печени. У пациентов с коинфекицей ВИЧ-1/ВГС схема лечения не отличается от таковой у пациентов с моноинфекцией ВГС. Коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, массы тела и этнической принадлежности пациентов не требуется.

Пациенты после трансплантации печени. Рекомендуемая продолжительность лечения схемой 3D пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза 2 или менее по шкале METAVIR после трансплантации печени в комбинации с РБВ составляет 24 нед, независимо от генотипа ВГС. При использовании препаратов, входящих в состав 3D, совместно с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени дозы РБВ подбирались индивидуально и составляли от 600 до 800 мг/сут [1].

Для пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 следует выполнять те же рекомендации, что и для ВГС моноинфицированных пациентов, указанные в табл. 1 [1].

Нарушение функции почек. Изменение фармакокинетики паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо, поэтому у этих пациентов коррекции доз компонентов схемы 3D не требуется [1].

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлду-Пью) коррекция дозы 3D не требуется. Безопасность и эффективность препарата у пациентов со средней степенью печеночной недостаточностью (класс В по Чайлду-Пью) в настоящее время изучается [1].

ПРОГРАММА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая программа изучения эффективности и безопасности схемы 3D включала целый ряд клинических исследований, в рамках которых лечение получили более 2300 пациентов, в том числе больные с циррозом печени, пациенты, перенесшие трансплантацию печени и коинфицированные ВИЧ-1 и ВГС [2]. Помимо прочих в программу III фазы 3D вошло самое крупное из известных исследование у пациентов с компенсированным циррозом печени TURQUOISE-II [7].

Пациенты с генотипом 1а ВГС без цирроза печени.

Эффективность терапии 3D в этой группе изучалась в исследованиях SAPPHIRE I, SAPPHIRE II и PEARL IV, включивших 595 пациентов. Лечебная схема включала 3D и РБВ, длительность терапии составляла 12 нед [4-6].

Как у первичных пациентов, так и у ранее получавших пег-ИФН/РБВ, частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) не отличалась и составляла 97 %. Частота случаев рецидива при этом составила 2 %, а вирусологической неудачи и вирусологического прорыва - 0,3 %. Частота УВО12 в каждом исследовании не зависела от расы, пола, вирусной нагрузки, генотипа ИЛ-28B или стадии фиброза. Случаев отмены лечения в связи с нежелательными явлениями не было.

Пациенты с генотипом 1b ВГС без цирроза печени.

Данная группа пациентов прицельно изучалась в исследованиях PEARL II и PEARL III [3, 4], в рамках которых в том числе изучали эффективность 3D без РБВ (n=300).

В упомянутые исследования включались пациенты, как ранее не леченные, так и безуспешно получавшие пег-ИФН/РБВ. Длительность терапии составляла 12 нед.

По результатам лечения эффективность составила 100 %, все пациенты (300/300) достигли УВО12. Случаев вирусологической неудачи, рецидивов и вирусологических прорывов не зарегистрировано.

Пациенты с генотипами 1а и 1b ВГС с компенсированным циррозом печени. Эффективность 3D у этой категории больных изучалась в исследовании TURQUOISE II [7], включившем 189 пациентов. Они получали лечение по схеме 3D+РБВ в течение 12 или 24 нед. Средняя эффективность у пациентов с генотипом 1а ВГС при 24-недельном курсе терапии составила 95 %, в то время как более короткий 12-недельный курс у пациентов с генотипом 1b позволил достигнуть УВО у 100 % ранее не леченных пациентов и у 98 % пациентов с неудачей предыдущей терапии пегИФН/РБВ. Как было показано при более детальном анализе, снижение эффективности, наблюдавшееся у пациентов с генотипом 1а ВГС, происходило преимущественно у тех пациентов, кто в прошлом демонстрировал нулевой ответ на терапию пег-ИФН/РБВ. Именно для этой категории пациентов в результате было решено рекомендовать продление курса лечения до 24 нед, в то время как для прочих пациентов с циррозом достаточен 12-недельный курс 3D+РБВ.

ОСОБЫЕ КАТЕГОРИИ ПАЦИЕНТОВ

Пациенты с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1. Эффективность терапии 3D у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ-1 изучалась в исследовании TURQUOISE-I [8]. В нем приняли участие больные ХГС, ранее не леченные или получавшие пег-ИФН/РБВ, имеющие или не имеющие цирроз печени (класс А по Чайлду-Пью), с числом клеток CD4 ≥ 200/мкл либо ≥14 % и супрессией РНК ВИЧ-1 в плазме на фоне стабильной АРТ. Эти пациенты получали 3D и РБВ в течение 12 или 24 нед. По результатам исследования частота УВО12 при 12-недельной терапии 3D + РБВ составила 93,5 % и была сравнима у пациентов, принимающих атазанавир (93,8 %) или ралтегравир (93,3 %).

Частота УВО в группе 24-недельного лечения равнялась 96,9 %. Ни один из участников не прекратил исследуемую терапию из-за нежелательных явлений (НЯ). Серьезных НЯ, связанных с исследуемой терапией, во время лечения и после него не зарегистрировано. В период терапии не было случаев подтвержденного повышения уровня РНК ВИЧ-1 в плазме ≥200 копий/мл.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени.

Эффективность терапии 3D у больных ХГС, перенесших трансплантацию печени, изучалась в исследовании CORAL-1 [9]. В это проспективное исследование были включены 34 реципиента печени, инфицированные генотипом 1 ВГС, без выраженного фиброза печени в трансплантате (≤F2), которые получали комбинированную терапию паритапревиром/ритонавиром, омбитасвиром и дасабувиром в стандартных дозировках и РБВ в течение 24 нед. Из 34 больных, включенных в исследование, у 33 (97 %) был достигнут УВО. В целом терапия переносилась хорошо. Все нежелательные явления были слабо или умеренно выражены и не требовали изменения или прекращения противовирусной терапии.

Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП). Применение 3D у пациентов с ХБП изучалась в исследовании RUBY-I [10], предварительные результаты которого были впервые представлены на ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению печени в 2015 г. (EASL- 2015). В данном исследовании схема 3D в сочетании с РБВ или без него назначалась первичным больным ХГС без цирроза печени с хронической болезнью почек IV-V стадии, включая пациентов на системном гемодиализе.

Основной целью исследования было установить долю пациентов, достигших УВО12 после терапии в течение 12 нед. 100 % (20/20) пациентов достигли вирусологического ответа на момент окончания лечения. Данные УВО12 должны быть доложены на ближайших конференциях.

На рис. 2 представлена эффективность схемы 3D-терапии у разных категорий пациентов преимущественно с субтипом 1b ВГС.

БЕЗОПАСНОСТЬ

Данные, полученные в масштабной программе исследований II и III фаз, в общей сложности включившей более 2600 пациентов, показали, что схема 3D характери- зуется хорошим профилем безопасности. В общей сложности только 1,1 % пациентов прекратили терапию в связи с НЯ в исследованиях III фазы [3-7].

У пациентов, получающих терапию 3D в сочетании с РБВ, наиболее частыми НЯ были усталость и тошнота.

Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, не превышало 1,2 % (25/2044), 1,3 % (27/2044) пациентов прервали лечение с возможностью дальнейшего возобновления. У 7,7 % (158/2044) пациентов потребовалось снижение дозы РБВ. Профиль безопасности терапии 3D в сочетании с РБВ у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.

У пациентов, получавших в клинических исследованиях терапию 3D без РБВ, единственной зафиксированной побочной реакцией был кожный зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций в этой лечебной группе, составило 0,3 % (2/588) [1].

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата 3D у беременных женщин на данный момент отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода не отмечено. В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, его следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией [1]. Кроме того, необходимо помнить, что назначение РБВ в этой ситуации противопоказано. На период лечения и в течение не менее 6 мес после его окончания пациенткам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется применять одновременно не менее двух эффективных способов контрацепции.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Как известно, фактически не существует лекарственных препаратов, для которых не свойственны взаимодействия с другими лекарственными средствами (межлекарственные взаимодействия). Это в полной мере относится и ко всем препаратам прямого противовирусного действия, независимо от класса. Поэтому крайне важно, чтобы возможные взаимодействия были детально описаны перед началом использования препарата в клинической практике. В этом случае специалист может легко прогнозировать успех терапии и контролировать процесс лечения. В настоящее время существуют разнообразные электронные инструменты, позволяющие максимально упростить эту задачу. Одним из таких инструментов является интернет- сайт Университета Ливерпуля, посвященный взаимодействиям препаратов, применяемых для лечения ХГС - www.hep-druginteractions.org. На сайте достаточно ввести названия препаратов, потенциал взаимодействия которых интересует специалиста, после чего программа выдаст рекомендации по совместному назначению этих препаратов, включая необходимую коррекцию доз.

Лекарственные взаимодействия 3D были детально изучены в 24 исследованиях. В табл. 3 суммированы потенциальные взаимодействия 3D с наиболее часто назначаемыми препаратами, а также рекомендации по коррекции их доз [1].

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Количество противопоказаний к назначению 3D-терапии невелико. К ним относятся гиперчувствительность к компонентам препарата, декомпенсированный цирроз печени (класс С по Чайлду-Пью), возраст до 18 лет, дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и совместное назначение с некоторыми препаратами, упомянутыми в разделе "Лекарственные взаимодействия" [1]. Если в схему терапии включен РБВ, также необходимо учитывать противопоказания к его назначению, к числу которых, помимо прочих, относится беременность.

ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ И РАСШИРЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ

Программа исследований 3D-терапии не останавливается. Предрегистрационные клинические исследования уступают место пострегистрационным, в которых изучаются эффективность и безопасность схемы у не охваченных ранее исследованиями категорий пациентов.

В ближайшее время планируется проведение клинических исследований терапии 3D у детей, в частности "Исследования по оценке лечения ХГС у детей (Zircon)" (идентификационный номер на www.clinicaltrial.com - NCT02486406), в связи с чем есть основание ожидать в будущем расширение показаний в отношении пациентов педиатрического профиля.

Кроме того, уже сейчас ведутся исследования по изучению применения 3D у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (RUBY-II, NCT02487199) и пациентов с декомпенсированным циррозом печени класса B по Чайлду-Пью (TURQUOISE-CPB, NCT02219477).

Также планируется изучение эффективности и безопасности терапии 3D в реальной клинической практике в рамках серии постмаркетинговых наблюдательных исследований (PMOS).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С появлением первой доступной безинтерфероновой схемы возможности специалистов, занимающихся лечением ХГС, значительно расширились. Появилась возможность успешно лечить пациентов, которые ранее по той или иной причине не могли излечиться. К их числу от- носятся пациенты с неблагоприятными предикторами ответа на двойную или тройную терапию, пациенты с непереносимостью интерферонов, пациенты с выраженным фиброзом и циррозом печени и многие другие. Появилась возможность не только вылечить пациентов сложных категорий, но и упростить терапию, сделать ее более удобной и безопасной для любого пациента. Осознавая вероятность излечения, близкую к абсолютной, и отсутствие традиционных тяжелых побочных эффектов, характерных для интерферонсодержащей терапии, очевидно, что большее количество пациентов будет готово начать терапию. В связи с упрощением ведения пациентов, получающих безинтерфероновую терапию, большее число специалистов сможет заниматься лечением ХГС и большее число пациентов смогут одновременно проходить лечение у одного специалиста.

Из вышесказанного следует, что безинтерфероновая терапия несет с собой гораздо больше изменений, чем просто повышение эффективности. Меняются подход и отношение к лечению, как со стороны врача, так и пациента. В будущем эти изменения могут коснуться и системы здравоохранения, так как лечение ХГС с упомянутой вы- сокой эффективностью с социально-экономической точки зрения выгодно государству. В результате мы можем надеяться, что с дальнейшим развитием безинтерфероновой терапии идея о полной эрадикации хронического гепатита С в мире в какой-то момент может стать реальностью.

Сведения об авторе

Ольга Олеговна Знойко - доктор медицинских наук, врач высшей категории, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

e-mail: [email protected]

www.lsgeotar.ru

Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С

Аннотация: Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Основные классы препаратов прямого противовирусного действия.

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1-го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ [22–24].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Рекомендации Американской ассоциации изучения заболеваний печени.

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1-м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбувиром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно [1, 5, 30, 31, 37]. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1-го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97% [30, 31]. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования [32, 33] у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24-й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения [32, 33].

В завершившемся исследовании C-WORTHY была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора протеазы NS3–4A второго поколения гразопревира (MK-5172) с ингибитором NS5A второго поколения элбасвиром (MK-8742) у «трудных» категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа. В исследование были включены 125 ранее не леченных больных с циррозом печени и 130 — с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную ПВТ, из них 37% — с ЦП [34]. Доля больных с субтипом 1а составила 64%. Препараты (гразопревир 100 мг и элбасвир 50 мг) назначались в составе одной таблетки 1 раз в день в сочетании с рибавирином или без него в течение 12 или 18 недель. Частота достижения УВО12 составила от 90% до 97% независимо от исходных характеристик пациентов и вируса. У больных с 1b субтипом ВГС эффективность терапии была выше и составила 99%. Случаи неудачи лечения были зарегистрированы только у больных с субтипом 1а. Наиболее распространенными НЛЯ были утомляемость (26%), головная боль (23%) и слабость (14%) [34].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами преды­дущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира с рибавирином и без изучалась в исследовании AI444–040 у пациентов с 1-м, 2-м и 3-м генотипами ХГС, а также у пациентов с 1-м генотипом, не ответивших на предыдущую тройную терапию с телапревиром или боцепревиром [29]. «Наивные» пациенты получали терапию в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 100% больных в группе без рибавирина и у 98% — получавших эту комбинацию с рибавириром. Получавшим ранее тройную терапию комбинация назначались на 24 недели. В результате все пациенты достигли УВО, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (субтип 1а — у 80% больных, не-СС генотип IL-28В — у 98%, вторая и более стадии фиброза — у 83%). Переносимость применявшейся комбинации у всех больных с 1-м генотипом (n = 123) была хорошей — не было зарегистрировано случаев досрочного прекращения лечения, а серьезные НЛЯ наблюдали у двух больных (1,6%) [29]. Данная комбинация рекомендована экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в качестве одной из безинтерфероновых схем терапии ХГС [21].

Среди зарегистрированных ПППД пангенотипическим действием обладают софосбувир и даклатасвир. Данные препараты могут применяться в сочетании с рибавирином для лечения больных со 2-м и 3-м генотипом. Для пациентов, инфицированных ВГС 2-го генотипа, EASL рекомендует комбинацию софосбувира в дозировке 400 мг в сутки с рибавирином в дозе 1000 мг в сутки при массе тела менее 75 кг или 1200 мг — более 75 кг в течение 12 недель [21, 29]. Эффективность данного режима ПВТ в КИ составила 93–97%. УВО был достигнут у 97% наив­ных пациентов со 2-м генотипом. Более «скромные» результаты были получены для 3-го генотипа ВГС: эффективность 12-недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином для наивных пациентов в исследовании FISSION составила 67%. С учетом низкой эффективности 12-недельного курса у «наивных» и не ответивших ранее пациентов со 2-м и 3-м генотипом, он был скорректирован. Подавляющее большинство больных с 3-м генотипом (n = 250) получило 24-недельный курс терапии. УВО12 в группе пациентов, ранее не получавших лечение, составил 93% (n = 105). В группе ранее не ответивших на терапию (n = 145) УВО достигли всего 79% пациентов, в том числе в группе без ЦП — 87% (87 из 100). Исходя из полученных результатов при 3-м генотипе, данную опцию не следует рассматривать как оптимальную. Альтернативой в таком случае является комбинация софосбувир + далактасвир (табл. 2) с эффективностью от 86% до 100% [29].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

 

  1. Рекомендации ВОЗ по лечению вирусного гепатита. www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/. 2014.
  2. Статистика ВОЗ. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/. 2014.
  3. Gower E., Estes C., Hindman S., Razavi-Shearer K., Razavi, H. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus // J. Hepatol. 2014; 61 (1 S): 45–57.
  4. Пименов Н. Н., Чуланов В. П., Комарова С. В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиол. инфекц. болезни. 2012; (3): 4–10.
  5. Ющук Н. Д., Климова Е. А., Знойко О. О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. 2-е изд. М.: Гэотар-Медиа, 2015. 302 с.
  6. Рабочая группа МЗ РФ. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. М., 2014. 91 с. DOI: http://arvt.ru/sites/default/files/rf-recom-gep-C-2014.pdf.
  7. Schinazi R. F., Bassit L., Gavegnano C. HCV drug discovery aimed at viral eradication // J. Viral Hepatitis. 2010; 17: 77–90.
  8. Rong L., Dahari H., Ribeiro R. M., Perelson A. S. Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus // Sci. Transl. Med. 2010; 2 (30): 30–32.
  9. Meredith L. W., Zitzmann N., McKeating J. A. Differential effect of p7 inhibitors on hepatitis C virus cell-to-cell transmission // Antiviral Res. 2013; 100: 636–639.
  10. Perry C. M. Telaprevir: a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C // Drugs. 2012. 72 (5): 619–641.
  11. Cooper C. L., Druyts E., Thorlund K. et al. Boceprevir and telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C genotype 1 infection: an indirect comparison meta-analysis // Therapeutics and Clinical Risk Management. 2012: 8, 105–130.
  12. Ahmed El-Shamy, Hak Hotta. Impact of hepatitis C virus heterogenecity on interferon sensitivity: An overview // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (24): 7555–7569.
  13. Rajyaguru S., Rajyaguru S., Yang H., Martin R., Miller M. D., Mo H. Development and characterization of a replicon-based phenotypic assay for assessing HCV NS4 B from clinical isolates // Antiviral Res. 2013; 100: 328–336.
  14. Stedman C. Sofosbuvir, a NS5 B polymerase inhibitor in the treatment of hepatitis C: a review of its clinical potential // Ther. Adv. Gastroenterol. 2014; 7 (3): 131–140.
  15. Legrand-Abravanel F., Izopet J. New NS5B polymerase inhibitors for hepatitis C // Expert Opin. Invest. Drugs. 2010; 19 (8): 963–975.
  16. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M., Hassanein T., Gordon S. C. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic Hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013; 368: 1878–1887.
  17. Suk-Fong Lok A. HCV NS5A inhibitors in development // Clin. Liver Dis. 2013; 17: 111–121
  18. Nakamoto S., Kanda T., Wu S., Shirasawa H., Yokosuka O. Hepatitis C virus NS5 A inhibitors and drug resistance mutations // World J. Gastroenterol. 2014; 20 (11): 2902–2912.
  19. Pawlotsky J. M. NS5A inhibitors in the treatment of hepatitis C // J. Hepatol. 2013; 59 (2): 375–382.
  20. Guedj J., Dahari H., Rong L., Sansone N. D., Nettles R. E., Cotler S. J. et al. Modeling shows that the NS5 A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (10): 3991–3996.
  21. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015; http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelin.
  22. Kumada H. et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1 b infection // Hepatol. 2014; 59 (6): 2083–2091.
  23. Chayama K., Takahashi S., Toyota J., Karino Y., Ikeda K., Ishikawa H. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1 b-infected null responders // Hepatol. 2012; 55: 742–748.
  24. Suzuki Y., Ikeda K., Suzuki F., Toyota J., Karino Y., Chayama K. et al. Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1 b infection and limited treatment options // J. Hepatol. 2013; 58: 655–662.
  25. Bourliere M., Sukowski M. S., Omata M. et al. An intergratted salety and efficacy analysis of > 500 pacients with compensated cirhosis treated with lediprasvir/sofosbuvir with orwithout ribaviri // Hepatology. 2014. Vol. 60. 239 A.
  26. Lawitz E. et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naive and previously treated patients with genotipe 1 hepatitis C virus infectoin (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial // Lancet. 2014; 383 (9916): 515–523.
  27. Kowdley K. V., Gordon S. C., Reddy K. R., Rossaro L., Bernstein D. E., Lawitz E. et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (20): 1879–1888.
  28. Sulkowski M., Gardiner D. F., Rodriguez-Torres M., Reddy K. R., Hassanein T., Jacobson I. et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection // N. Engl. J. Med. 2014; 370 (3): 211–221.
  29. Sulkowski M. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) plus sofosbuvir (GS-7977) with or without ribavirin in HCV genotype 1 prior null responders with Metavir F0–2: COSMOS study subgroup analysis. 49 th EASL, 9–13 April 2014, London. Oral abstract O7.
  30. Lawitz E., Sulkowski M., Ghalib R., Rodriguez-Torres M., Younossi Z. M., Corregidor A. et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study // Lancet. 2014; 384 (9956): 1756–1765.
  31. Manns M. et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study // Lancet. 2014; 384 (9954): 1597–1605.
  32. Everson G. T., Sims K. D., Rodriguez-Torres M., Hézode C., Lawitz E., Bourlière M. et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection // Gastroenterology. 2014; 146 (2): 420–429.
  33. Lawitz E., Gane E., Pearlman B., Tam E., Ghesquiere W., Guyader D. et al. Efficacy and safety of 12 weeks versus 18 weeks of treatment with grazoprevir (MK-5172) and elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for hepatitis C virus genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients with previous null response with or without cirrhosis (C-WORTHY): a randomised, open-label phase 2 trial // Lancet. Early Online Publication, 11 November 2014. DOI: 10.1016/S0140–6736 (14)61795–5.
  34. Feld J. J., Kowdley K. V., Coakley E., Sigal S., Nelson D. R., Crawford D. et al. Treatment of HCV with ABT-450/r–Ombitasvir and Dasabuvir with Ribavirin // N. Engl. J. Med. 2014; 370: 1594–1603.
  35. Andreone P., Colombo M. G., Enejosa J. V., Koksal I., Ferenci P., Maieron A. et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection // Gastroenterol. 2014; 147 (2): 359–365.
  36. Kumada H. et al. Randomized phase 3 trial of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir for hepatitis C virus genotype 1 b-infected Japanese patients with or without cirrhosis // Hepatology. 2015, Oct; 62 (4): 1037–1046.
  37. Published on Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. (http://www.hcvguidelines.org).

 

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наукИ. В. Семенова, доктор медицинских наук

gepatit-abc.ru

Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов.

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1‑м генотипом вируса. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ).

Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1‑го генотипа ВГС).

Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП.

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1‑м генотипом и продвинутым фиброзом печени. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1‑го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

 

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1‑го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ). Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г. В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1‑го, 2‑го и 4‑го генотипов. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A —MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 —обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3‑й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения.

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий.

Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена.

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1‑го и 4‑го генотипов, некоторые активны и в отношении 2‑го и/или 3‑го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3‑го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов.

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости.

Первые сведения об эффективном применении безинтерфероновых схем лечения больных ХГС 1‑го генотипа были опубликованы в 2012 г.: назначение комбинации ингибитора протеазы NS3/4A асунопревира с ингибитором NS5A даклатасвиром в течение 24 недель у 10 больных c отсутствием ответа на предшествующую стандартную терапию («нулевой» ответ) позволило достичь устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 90% больных. Эффективность (УВО — 63,6%) и безопасность данной комбинации были также продемонстрированы в группе пациентов, имеющих противопоказания к стандартной ПВТ.

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности.

Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1‑го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR, в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1‑м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ.

Новая безинтерфероновая схема «симепревир + софосбувир» (табл. 2) была одобрена для лечения больных ХГС с 1‑м генотипом 5 апреля 2016 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации. Комбинация симепревира (Совриад) с софосбу-виром (Совальди) принимается 1 раз в сутки по 150 мг и 400 мг соответственно. Комбинация симепревира с софосбувиром удобна и проста: 1 раз в сутки принимать 2 препарата 3 месяца, при этом высокая эффективность лечения независимо от присутствия в схеме рибавирина и 12 недель — рекомендуемая продолжительность лечения. В основе рекомендации лежат результаты различных КИ, в которых изучались безопасность и эффективность применения семипревира + софосбувира у больных ХГС 1‑го генотипа (n = 162) с рибавирином или без него. Все пациенты с генотипом 1b достигли УВО независимо от продолжительности лечения. У пациентов без ЦП, независимо от опыта предшествующей терапии, частота УВО12 составила 95–97%. Софосбувир, являясь ингибитором NS5B, имеет самый высокий барьер к резистентности, и частота мутаций резистентности к софосбувиру крайне мала. В небольшом количестве выявлена нестойкая резистентность мутации к симепревиру, которая проходят через 24 недели у половины пациентов, а в течение года исчезает у всех.

Безинтерфероновые комбинации ингибиторов протеазы NS3/4A и NS5A ингибиторов даклатасвира и асунопревира по результатам международного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого мультикогортного исследования у больных с 1b генотипом ВГС, включавшего 135 «наивных» больных с ХГС 1b генотипа и 87 пациентов с «нулевым» или частичным ответом на стандартную терапию, выявил УВО на 24‑й неделе терапии у 87,4% у наивных, во второй группе в 80,5%. В 2014 г. закончилось международное исследование Hallmark-dual (n = 747). В когорту ранее не получавших лечение пациентов было включено 205 больных и 235 в когорту пациентов, которым по тем или иным причинам не могла быть назначена ИФН-содержащая терапия, а ранее не ответивших на ПВТ — 250 больных. У «наивных» пациентов длительность курса лечения составляла 12 недель, в остальных когортах — 24 недели. УВО12 наблюдали у 90% «наивных» больных, у 82% — ранее не отвечавших на двойную терапию и у 82% — с противопоказаниями к ИФН-содержащей терапии. Частота НЛЯ в вышеуказанных группах составила соответственно 6%, 5% и 7%. Включение в схему третьего препарата, ненуклеозидного ингибитора NS5B BMS-791325, по данным КИ 2a фазы, позволило повысить ее эффективность до 94% без изменения параметров безопасности лечения.

В завершившемся исследовании C-WORTHY была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора протеазы NS3–4A второго поколения гразопревира (MK-5172) с ингибитором NS5A второго поколения элбасвиром (MK-8742) у «трудных» категорий пациентов с ХГС 1‑го генотипа. В исследование были включены 125 ранее не леченных больных с циррозом печени и 130 — с «нулевым» ответом на предшествующую стандартную ПВТ, из них 37% — с ЦП. Доля больных с субтипом 1а составила 64%. Препараты (гразопревир 100 мг и элбасвир 50 мг) назначались в составе одной таблетки 1 раз в день в сочетании с рибавирином или без него в течение 12 или 18 недель. Частота достижения УВО12 составила от 90% до 97% независимо от исходных характеристик пациентов и вируса. У больных с 1b субтипом ВГС эффективность терапии была выше и составила 99%. Случаи неудачи лечения были зарегистрированы только у больных с субтипом 1а. Наиболее распространенными НЛЯ были утомляемость (26%), головная боль (23%) и слабость (14%).

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1‑го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2).

Эффективность 12‑недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20%. В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1‑го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами предыдущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% , независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота.

Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1‑го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС.

По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% . При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6%, что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%. Эффективность комбинации софосбувира и даклатасвира с рибавирином и без изучалась в исследовании AI444–040 у пациентов с 1‑м, 2‑м и 3‑м генотипами ХГС, а также у пациентов с 1‑м генотипом, не ответивших на предыдущую тройную терапию с телапревиром или боцепревиром.

«Наивные» пациенты получали терапию в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 100% больных в группе без рибавирина и у 98% — получавших эту комбинацию с рибавириром. Получавшим ранее тройную терапию комбинация назначались на 24 недели. В результате все пациенты достигли УВО, несмотря на наличие неблагоприятных факторов (субтип 1а — у 80% больных, не-СС генотип IL-28В — у 98%, вторая и более стадии фиброза — у 83%).

Переносимость применявшейся комбинации у всех больных с 1‑м генотипом (n = 123) была хорошей — не было зарегистрировано случаев досрочного прекращения лечения, а серьезные НЛЯ наблюдали у двух больных (1,6%). Данная комбинация рекомендована экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) в качестве одной из безинтерфероновых схем терапии ХГС.

Среди зарегистрированных ПППД пангенотипическим действием обладают софосбувир и даклатасвир. Данные препараты могут применяться в сочетании с рибавирином для лечения больных со 2‑м и 3‑м генотипом. Для пациентов, инфицированных ВГС 2‑го генотипа, EASL рекомендует комбинацию софосбувира в дозировке 400 мг в сутки с рибавирином в дозе 1000 мг в сутки при массе тела менее 75 кг или 1200 мг — более 75 кг в течение 12 недель. Эффективность данного режима ПВТ в КИ составила 93–97%. УВО был достигнут у 97% наивных пациентов со 2‑м генотипом. Более «скромные» результаты были получены для 3‑го генотипа ВГС: эффективность 12‑недельного курса лечения софосбувиром в сочетании с рибавирином для наивных пациентов в исследовании FISSION составила 67%. С учетом низкой эффективности 12‑недельного курса у «наивных» и не ответивших ранее пациентов со 2‑м и 3‑м генотипом, он был скорректирован. Подавляющее большинство больных с 3‑м генотипом (n = 250) получило 24‑недельный курс терапии. УВО12 в группе пациентов, ранее не получавших лечение, составил 93% (n = 105). В группе ранее не ответивших на терапию (n = 145) УВО достигли всего 79% пациентов, в том числе в группе без ЦП — 87% (87 из 100). Исходя из полученных результатов при 3‑м генотипе, данную опцию не следует рассматривать как оптимальную. Альтернативой в таком случае является комбинация софосбувир + далактасвир (табл. 2) с эффективностью от 86% до 100%.

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С. 

glavzdorov.ru


Смотрите также