12 недель до вашего излечения от Гепатита С. Этиотропная терапия гепатита в


Лечебное питание

Правильная коррекция питания, выбор таких пищевых продуктов и их соотношений, которые не вызывают дополнительных метаболических нарушений и повреждения гепатоцитов, обеспечивают восстановление их функций, - важнейшие задачи диетотерапии. Этим требованиям удовлетворяет лечебный стол № 5. При субкомпенсированном ЦП назначают диету с ограниченным потреблением белка (0,5-1 г на 1 кг массы тела) и поваренной соли, а при декомпенсированном ЦП – бессолевую диету. У больных, у которых отмечаются анорексия и многократная рвота, энтеральное питание затруднено, а голодание, даже кратковременное, оказывает крайне неблагоприятное влияние на патологический процесс. В этих случаях энергозатраты компенсируют парентеральным введением концентрированных растворов глюкозы и аминокислотных смесей. Больным, находящимся на амбулаторном лечении, рекомендуется домашнее питание, желательно четырехразовое, соответствующее общему столу, предусматривающему ограничение потребления жирной пищи и увеличение потребления овощей и фруктов. Спиртные напитки запрещены.

Этиотропная (противовирусная) терапия

При ГА и ГЕ, для которых характерно острое, в основном доброкачественное, циклическое течение, противовирусные средства не показаны.

Острые гепатиты. Интерферонотерапию целесообразно проводить при прогредиентном (затяжном) течении острого ГВ и ГD на фоне высокой активности инфекционного процесса с репликацией возбудителей (положительные тесты на НВеАg, НВV ДНК, HDV РНК) по 3 000 000 - 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю (можно и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1-3 мес. Альфа-интерферон назначают во всех случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хронизации процесса, по 3 000 000 – 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес.

Вирусный гепатит А. Больные с легкой формой ГА не нуждаются в медикаментозном лечении. Вполне достаточна базисная терапия, включающая режим, диету, охрану печени от дополнительных нагрузок, полупостельный режим. Необходимо исключать жаренные, копченые, маринованные блюда, пряные и экстрактивные компоненты и абсолютно запретить алкоголь. При достаточном количестве углеводов (преимущественно в виде каш, меда, варенья, сахара), желательно не ограничивать количество полноценных животных белков (не менее 100 г в сутки для взрослых) и обязательно включать эмульгируемые жиры (30-40 г сливочного масла в день). Потребность в витаминах должна обеспечиваться за счет натуральных пищевых продуктов. Рекомендуется обильное питье до 2-3 литров в сутки. Необходимо добиваться испражнения кишечника.

Среднетяжелые формы в большинстве случаев модно лечить таким же способом. Если из-за тошноты больной не может пить, а интоксикация держится, необходимо парентеральное введение дезинтоксикационных средств. Внутривенно капельно вводят 5 % раствор глюкозы и р-р Рингера (по 500 мл). Назначение кортикостероидов не показано.

Тяжелые формы ГА (без печеночной комы). Требуется более интенсивное и систематическое проведение дезинтоксикационной и инфузионной терапии.

Гепатит А с печеночной комой в большинстве случаев можно лечить таким же способом, как острый гепатит В (с или без дельта агента) с печеночной комой.

Острый гепатит В без дельта агента и без печеночной комы – наиболее частый вариант ГВ.

На основе лечебных мероприятий при остром гепатите В, также как и при ВГА, лежит базисная терапия.

Дезинтоксиционная и инфузионная терапия проводится соответственно тяжести болезни.

В случае затяжного течения ВГВ, т.е. при сохранении НвеАg и НвsАg более 2-3 мес от начала заболевания, и угрозе хронизации возможно применение этиотропной терапии. Специфическое противовирусное медикаментозное лечение включает:

- препараты интерферона (Роферон А, Интрон А, вэллферон, реальдирон, реаферон, виферон и т.п.). Целесообразно применение рекомбинантных альфа-интерферонов, гарантирующих отсутствие контаминации; предпочтительны препараты, растворы которых не содержат белковые стабилизаторы (Реферон А).

Реферон А при ОГВ вводится по 3 МЕ внутримышечно или подкожно 3 раза в неделю в течение 1-3 мес;

- амиксин по схеме: 125 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 125 мг через день в течение 3-4 недель.

Назначение Амиксина сразу после постановки диагноза сокращает сроки госпитализации, способствует предупреждению хронизации процесса, особенно при легкой форме заболевания.

Острый гепатит В без дельта агента с печеночной комой. При развитии печеночной комы больные должны находиться в палате или отделении интенсивной терапии. Это позволяет в полной мере осуществлять мониторинг клинических и лабораторных показателей и проводить лечебные мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций организма.

Противовирусные препараты (интерфероны) при развитии комы неэффективны, в связи с чем наиболее важную роль играет патогенетическая терапия.

Не оправдались надежды на возможность снижения летальности у взрослых больных ГВ с печеночной комой с помощью кортикостероидных препаратов, которые могут рекомендоваться коротким курсом лишь в комплексных мероприятиях, направленных против синдрома отека мозга (преднизолон 60 мг парентерально 3-4 раза в сутки или 4-8 мг дексазона 3-4 раза в сутки внутривенно).

С дезинтоксикационной целью, для увеличения энергетического потенциала мозга и коррекции гипогликемии показано внутривенное капельное введение 5-10-20-40 % раствора глюкозы при ограничении общего объема инфузионной жидкости. Наибольшие трудности представляет борьба с геморрагическим синдромом, чаще всего проявляющимся массивными желудочно-кишечными кровотечениями. Целесообразна установка назогастрального зонда для удаления содержимого желудка, промывания его холодным раствором 5 % аминокапроновой кислоты, внутримышечное введение 2-5 мл 1 % раствора викасола, повторные вливания 2-4 мл 12,5 раствора дицинона.

Рекомендуется использование блокаторов Н-2 рецепторов – ранитидина по 150 мг внутрь 2 раза в день или парентерально внутривенно медленно 50 мг, разведенные до объема 20 мг, 2-3 раза в день, повторное введение алмагеля.

При дефиците факторов свертываемости в условиях печеночно-клеточной недостаточности с заместительной целью, а также для коррекции метаболических нарушений, обеспечения транспортной и онкотической функции крови показано переливание свежезамороженной плазмы – 200-400-600 мл в сутки.

Показано вливание 10-20 % раствора альбумина. Имеются показания к применению больших доз ингибиторов протеолиза (контрикал 100000 ЕД или гордокс 500000 ЕД в сутки). ингибиторов фибринолиза (5 % раствор аминокапроновой кислоты – 100 мл внутривенно). Особо следует остерегаться избыточных объемов инфузионной (в том числе введенной энтерально) жидкости в условиях склонности к отрицательному диурезу и развитию отека мозга.

С целью дегидратации используется маннитол (в виде 10 % раствора капельно внутривенно в суточной дозе 0,5-1,0 г/кг), содержащие манит, реомакродекс и реоглюман – внутривенно капельно, лазикс 40-80 мг, при этом следует учитывать неизбежное снижение концентрации калия в крови, которое требует своевременного восполнения в соответствии с показателями электролитного баланса.

Патогенетическая терапия в стадии прогрессирования печеночной комы предусматривает коррекцию кислотно-щелочного состояния: при развитии метаболического ацидоза вводят внутривенно 4 % раствор бикарбоната, а при метаболическом алкалозе – повышают дозы калия (6-12 г в сутки).

Учитывая возможность развития осложнений обусловленных бактериальной флорой (пневмония, пиелонефрит, сепсис), целесообразно включение в комплексную терапию антибиотиков широкого спектра действия с учетом предполагаемого возбудителя.

Показан строгий постельный режим. Приступы возможного психомоторного возбуждения должны быть купированы как можно раньше с целью максимального ограничения энергетических затрат.

Это может достигаться внутримышечным или внутривенным введением ГОМК – струйно медленно в течение 1-2 минут или капельно из расчета 0,07-1,2 г/кг в сочетании с диазепамом – 2-4 мг 0,5 % раствора. Возможно также использование галоперидола – по 1 мл 0,5% раствора внутримышечно 2-3 раза в сутки.

На всех этапах печеночной комы первостепенное значение сохраняют естественные силы выздоровления, поддерживаемые базисной терапией, тщательный уход и рациональная диета. В прекоматозном и коматозном периодах рекомендуется временно исключить энтеральное поступление белков, которые через 3-5 дней становятся снова необходимым для полноценного течения репаративных процессов в печени (30-50г в сутки внутрь или через зонд). Достаточный калорад (2500 ккал/сут) достигается за счет введения углеводов (5-10 % раствора глюкозы внутривенно или через зонд, фруктовых и ягодных соков, киселей, компотов, жидкой манной каши, картофельного пюре и др.). При нарастании явлений печеночной комы кормление осуществляется через назогастральный зонд питательными смесями в сочетании с внутривенным введением 5-10 % раствора глюкозы. Систематического наблюдения требует функция кишечника, его регулярное опорожнение (высокие сифонные очистительные клизмы каждые 12 часов). Деконтаминация кишечника осуществляется назначением плохо всасывающихся антибиотиков широкого спектра действий ( неомицин, канамицин по 1,0 г 4 раза в сутки). Целесообразно введение лактулозы для предупреждения кишечной аутоинтоксикации, уменьшения образования и всасывания аммиака, а также для улучшения опорожнения кишечника. Лактулоза вводится через зонд или в клизмах по 30-45 мл с интервалом в 4-6 часов.

К эффективным средствам патогенетической терапии печеночной комы могут быть отнесены методы экстракорпоральной детоксикации (применение повторных сеансов плазмафереза).

Острый гепатит В с дельта агентом (коинфекция) и острая дельта инфекция (суперинфекция).

Лечебные препараты аналогичны тем, которые используются при ГВ без дельта агента, применяются по показаниям, соответственно тяжести болезни, особенно при острой дельта инфекции (суперинфекция) вирусоносителя ГВ.

Острый гепатит С. Помимо базисной терапии целесообразно, с целью снижения риска хронизации процесса, назначается специфическое медикаментозное лечение:

- препараты интерферона (Роферон А, Интрон А, вэллферон, реальдирон, реаферон, виферон и т.п.). Предпочтительны рекомбинантные интерфероны, особенно те, растворы которых не содержат белковые стабилизаторы (Роферон А). Схема лечения: 3 МЕ внутримышечно или подкожно 3 раза в неделю в течение 3-6 месяцев.

- амиксин по схеме: по 125 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 125 мг через день в течение 4-5 недель.

Острый гепатит Е. Лечебные мероприятия аналогичны таковым при гепатите А.

studfiles.net

Современные направления этиотропной терапии вирусного гепатита B

Современные направления этиотропной терапии вирусного гепатита B

Макаев А.А.студент 3 курса Лечебного факультета

Научный руководитель: к.м.н., доцент Луцевич К.А.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра фармакологии

Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) остается глобальной проблемой здравоохранения, и, по оценкам, около 2 миллиардов людей во всем мире были инфицированы этим вирусом, более 350 миллионов людей больны. Гепати́т В — антропонозное вирусное заболевание, вызываемое возбудителем  вирус гепатита В  из семейства гепаднавирусов. Механизм передачи инфекции — парентеральный. Заражение происходит естественным (половой, вертикальный, бытовой) и искусственным (парентеральным) путями.

Гепатит В является вирусной инфекцией, поражающей печень и способной вызвать как острую, так и хроническую болезнь — гепатит.  Острый гепатит B протекает с двумя исходами: полной элиминацией вируса и оставлением стойкого иммунитета или переходит в хроническую форму, при которой протекает волнообразно.  Гепатоциты заменяются на клетки соединительной ткани, развивается фиброз и цирроз печени, либо развивается первичноклеточный рак печени. По данным ВОЗ более 95 % взрослых людей заболевших  гепатитом B, выздоравливают, однако в среднем за последние 5 лет  686 000 человек умирают ежегодно от инфекции гепатита В, и его осложнений включая цирроз и рак печени в результате хронической инфекции гепатита В.

Патогенез поражения печени при гепатите B является опосредованная цитотоксическими лимфоцитами реакция лизиса гепатоцитов, на поверхности которых находится вирусный антиген  Hbs. Выделяют 10 генотипов вируса: A, B, C, D, E, F, G, H, I и J. ВОЗ утверждены и рекомендованы для лечения следующие группы препаратов

Противовирусные препараты прямого действия (ПППД):

1.    нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

·      ламивудин (Epivir), телбивудин (Tyzeka), энтекавир (Baraclude)

2.    нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

·      адефовир (Hepsera), тенофовир (Viread)

Иммуномодуляторы:

·      интерферон альфа-2а,  пэгилированный интерферон альфа-2а  (Pegasys)

До сегодняшнего момента в случае перехода инфекции в хроническую форму не существовало способов элиминации вируса. Существующие схемы лечения были направлены лишь на отдаления наступления цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. В ряде научных статей [2, 5] было показано, что для генотипов вируса гепатита B, выделенных у хронических больных, было характерно подавлять механизмы апоптоза гепатоцитов. В некоторых статьях [1, 6]  также было показано, что для хронического гепатита B характерно наличие в печени активированных (содержащих лиганд Fas L   внешнего ко фактора, запускающего в клетках апоптоз) внутридольковых лимфоцитов. В таких условиях цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) атакуют гепатоциты содержащие Hbs антиген по перфорин-гранзимовому механизму реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это  лежит в основе развития цирроза и фиброза печени. Так же в ряде исследований показано, что некоторые варианты генотипа вируса подавляют экспрессию белка р53, который активируется  при появлении повреждений  или чужеродной ДНК. Так же вирусом стимулируется экспрессия антиапоптических протеинов комлекса Bcl-2. В норме при повреждении результатом активации р53 является остановка клеточного цикла, при сильном стрессовом сигнале (появлению чужеродной ДНК)— запуск апоптоза. Так как ядро клетки не может вызвать аутолизис, запускается митохондриальный путь активации апоптоза, где р53 репрессирует транскрипцию анти-апоптозного белка Bcl2 и активирует транскрипцию про-апоптозных белков Bax, Noxa, p53AIP1 и Puma. Кроме того, р53 активирует  внешние про-апоптозные лиганды, такие как Fas, стимулируя транскрипцию генов FAS. Митохондриальный путь апоптоза представляет из себя цепоцку каскадных химических реакций, важнейшей из них является образование Smac/diablo белка высвобождающегося из межмембранного пространства митохондрий,  реакция белков IAP/SMAC  происходит через smac N-терминаль AVPI обязательный мотив. Помимо этого в комплекс вовлекается каспаза 9, что активирует белок IAP, содержащий на своих трех BIR доменах связанные активные сайты каспаз. Матрица IAP распадается и ферменты-каспазы уничтожают клетку.  IAP в свою очередь также может активироваться внешним путем через Fas рецептор и далее каспазу 8, которая образует  белки посредники, активирующие механизм митохондриального апоптоза.  IAP, ингибируя и связывая каспазы 3, 6, 7, непосредственно уничтожающих клетку, является ключевым регуляторным   звеном апоптоза. В условиях нормы антиапоптические белки Bcl-2  участвуют в деградации каспаз за счёт убиктивин-лигазной активности, взаимодействуя с 4 RING-доменом IAP и связывая другие молекулы митохондриального каскада, такие как цитохром С и Apaf-1. В результате, к комплексу IAP каспазы присоединяется белок убиквитин, что является сигналом для поглощения и переваривания такого комплекса протеосомами.  Можно сделать вывод, что для хронического течения вирусного гепатита  характерно выпадение конечного звена апоптоза регуляции IAP, при активировании внутридольковых лимфоцитов за счет  Hbs антигена и сохранения функций сигнальных молекул апоптоза. Ранее был создан противоопухолевый препарат Birinapant. Среди механизмов, используемых инфицированными  клетками, чтобы уклониться от апоптоза, как было указанно выше, является дерегуляция ингибитора апоптоза (IAP) белков. Возобновление апоптоза - перспективное направление для полной элиминации вируса у больных хроническим гепатитом. Маленькие комплексы молекул составят  новую группу противоопухолевых средств  - миметиков AVPI SMAC из класса индукторов апоптоза.  Препарат Birinapant (TL32711), дуальный SMAC-миметик, разработаный, чтобы преодолеть IAP-опосредованную устойчивость апоптоза раковых клеток. Молекула препарата очень плотно связывается с AVPI участком молекулы SMAC, вызывая сильную стимуляцию комплекса SMAC/ IAP большую по силе и скорости развития реакции, чем реакция Bcl-2 c RING доменом. Birinapant связывался с областями BIR3 IAP1, IAP2, высвобождая каспазы 3,6,7. Также стала   возможной реакция проапотических ЦТЛ с  Fas на поверхности клетки через FLIP, формирование  RIPK1 комплекса  с каспазой-8,  которая усиливает апоптоз. Успех лечения зависит от  трех факторов: способности клеток печени к апоптозу, сохранению иммунного ответа ЦТЛ на пораженные гепатоциты, замедлению скорости вируса к репликации. Как известно в ходе цикла репликации вируса на матрице вирусной ДНК, вирусная ДНК-полимераза синтезирует прегеномную РНК в ядре,  затем комплекс прегеномной РНК и вирусной ДНК полимеразы выходит в цитоплазму клетки где на этой матрице синтезируются вирусные белки, а затем вирусная ДНК-полимераза, обладающая свойствами обратной транскриптазы, формирует геномную ДНК  вируса. Таким образом, подавляя обратную транскрипцию препаратами, например, Энтекавиром, и одновременно стимулируя апоптоз препаратом Birinapant, можно добиться полной элиминации вируса из гепатоцитов.

По данным обзоров проведенных исследований в западных странах, в большинстве случаев наблюдалось полное удаление вируса гепатита B из организма при сочетании биринапанта 30мг/кг 1 раз в неделю, с энтекавиром 0,5 мг 1 раз в день на протяжении 5 недель. Монотерапия препаратом Birinapant приводила к излечению лишь половины заболевших. Применение препаратов интерферона в сочетании с биринапантом наоборот приводит к сероконверсии  вируса,  эффективность проведения противовирусной терапии падает до 20 процентов.

Выводы

Эффективность лечения прямо коррелирует с иммуногенностью вирусных HbsAg на поверхности гепатоцитов, и скоростью размножения вируса.

Подавляя репликацию вируса на стадии обратной транскрипции, и активируя апоптоз можно добиться полной элиминации вируса гепатита B в гепатоцитах меченных вирусным антигеном Hbs, в  период лечения.

Негативный исход лечения наступает в случае сероконверсии вируса, и значительного снижения   гепатоцитов содержаших поверхностный HbsAg.

medconfer.com

Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики

Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики

А. Н. Бондаренко Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины

Несмотря на большой опыт применения средств этиотропной терапии вирусных инфекций в течение последних 30 лет, арсенал противовирусных препаратов и сегодня остается ограниченным. В первую очередь это касается антивирусных химиопрепаратов различного механизма действия. Прежде всего, это связано с их высокой токсичностью для человека, что обусловлено близостью вирусицидной и токсической доз [9]. Существенным недостатком химиопрепаратов является также их узкий спектр антивирусной активности и селективность в отношении отдельных возбудителей вирусных инфекций [9].

Кроме этого, вирусы, в связи с достаточно высокой вариабельностью их генома, часто приобретают устойчивость к противовирусным соединениям и интерферонам [15, 27]. Противовирусные препараты сами могут вызывать мутации в геноме вирусов, вызывая образование достаточно устойчивых к противовирусной терапии штаммов [15, 20]. Среди них обнаружены подтипы герпес-вирусов, вирусы иммунодефицита человека, вирусы гепатитов, прежде всего гепатита С, и другие.

Открытие в 1957 году интерферонов А. Айзексом и Д. Линденманом и последующая расшифровка механизмов универсальной противовирусной и иммуномодулирующей активности этой группы белков, вне зависимости от типа вирусного возбудителя, дали надежду на их использование в качестве универсальных противовирусных препаратов.

Этому способствовало получение относительно недорогих рекомбинантных генно-инженерных препаратов интерферонов. Однако длительный опыт клинического применения различных типов экзогенных и эндогенных интерферонов (в основном а-интерферонов) не оправдал надежды на высокую эффективность. Публикации последних лет все чаще связывают противовирусное действие интерферонов именно с их иммуномодулирующими, активизирующими клеточное противовирусное звено иммунитета свойствами, а не с непосредственными противовирусными молекулярными механизмами [8, 10].

Помимо этого, у рекомбинантных интерферонов выявлен достаточно широкий спектр побочных и не всегда безопасных реакций (аутоиммунный тиреоидит, активизация других аутоиммунных процессов, тромбоцитопения, пирогенные и аллергические реакции), особенно проявляющихся при длительном их применении (6-12-24 и более месяцев) [15, 27]. Повышение эффективности интерферонов требует значительного увеличения их дозы и пролонгации сроков лечения, что неизбежно приводит к ятрогенным осложнениям терапии. В 2001 году появилась группа пролонгированных рекомбинантных интерферонов — ПЭГ-интерферонов (ковалентно связанный белок интерферон с полиэтиленгликолем). По данным разработчиков [24], эти интерфероны имеют более высокую эффективность за счет постепенного гидролиза комплекса ПЭГ-интерферона на интерферон и полиэтиленгликоль, а следовательно, постоянного поддержания достаточно высокого уровня (концентрации) интерферона в крови и тканях макроорганизма. По данным производителя [24], уровень интерферона в сыворотке крови после однократного введения «Пегинтрона» в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг достигает более 100-400 МЕ/мл (при физиологическом уровне 0-5 МЕ/мл) и постепенно снижается в течение 7 дней до 10-20 ME/ мл. Однако в данном случае не учитывается динамика рефрактерности клеток к интерферону. Постоянно высокий уровень препарата в тканях приводит к снижению чувствительности клеток к интерферону и депрессии его иммуномодулирующего и противовирусного эффектов [17]. Известно, что любая функциональная биосистема при постоянной активации реагирует торможением, а при гиперактивации запредельным торможением. Кроме этого, трудно оценить постоянное воздействие высоких доз интерферона на иммунный гомеокинез. Поэтому при использовании пролонгированных интерферонов необходимым условием является исследование чувствительности клеток к интерферону и коррекция в связи с этим дозы и режима введения препарата. Однако в клинике такие исследования не проводятся не только в отношении пролонгированных интерферонов, но и обычных рекомбинантных интерферонов.

Известно, что синтез а-интерферонов в макроорганизме человека кодируется более, чем 20 генами, обусловливая многообразие подтипов интерферонов [8]. Но в клинической практике мало учитывается тот факт, что основная группа препаратов интерферона — генно-инженерные. Это продукты только одного, не всегда полноценного гена, интегрированного в биологическую систему (бактериальную или дрожжевую клетку, реже клетку эукариот). Полученные таким путем интерфероны хотя и обладают основными свойствами естественных интерферонов, но не всегда полноценны и могут обладать гетерогенными свойствами. Поэтому спустя некоторое время (обычно в течение 2-3 недель) к такому интерферону начинают активно синтезироваться антитела [8, 15, 27]. Последние его связывают и инактивируют, что приводит к значительному снижению терапевтического эффекта вплоть до полного отсутствия. В связи с этим тест на выявление антител к а-интерферону в терапии хронических вирусных инфекций стал практически обязательным.

В какой-то степени проблему можно решить, применяя естественные экзогенные человеческие интерфероны, что значительно снижает риск развития осложнений и вероятность синтеза антител к интерферону, за счет чего повышается эффективность лечения. Однако стоимость этих интерферонов высока и значительно превышает стоимость даже дорогих рекомбинантных интерферонов и их пролонгированных аналогов, что резко ограничивает применение естественных интерферонов в клинической практике.

В последние 10 лет в клинической практике отрабатываются схемы терапии вирусных инфекций комбинациями интерферонов с противовирусными химиопрепаратами и комбинациями из химиопрепаратов. Так, «стандартом» терапии гепатита С стала комбинация а-интерферонов с рибавирином, а при гепатите В — с ламивудином [ 15,20,27]. В терапии ВИЧ-инфекции уже эффективно используются комбинации химиопрепаратов — азидотимидин+ламивудин, азидотимидин+невирапин, азидотимидин+ламивудин+индиановир и другие.

Проанализировав отрицательные стороны применения различных интерферонов и их сравнительно невысокую эффективность в лечении вирусных инфекций, необходимо отметить, что, несмотря на это, интерфероны, имея достаточно широкий спектр противовирусной активности, и сегодня все еще остаются наиболее универсальным средством этиотропной и патогенетической терапии ВГ.

Реальной альтернативой интерферонам сегодня может быть применение относительно новой группы фармакологических иммуномодуляторов — индукторов интерфероногенеза. Эти препараты по своей химической структуре достаточно разнородны и обладают различной способностью индуцировать синтез эндогенного интерферона. Отличительной особенностью их является индуцирование синтеза интерферонов не только иммуноцитами, но и клетками других органов и тканей. Помимо этого, им присуща способность стимулировать синтез различных типов интерферонов. Это делает очевидным преимущество применения индукторов перед синтетическими интерферонами: соблюдается принцип органо- и тканеспецифичности терапии; на эндогенный интерферон практически не образуются аутоантитела; возможность подбора индуктора для преимущественного синтеза интерферона в пораженном органе или ткани; схемы и режимы введения индукторов учитывают наличие рефрактерности клеток. Кроме этого, индукторы, как правило, хорошо переносятся в процессе лечения и имеют низкий процент побочных эффектов по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Не последнюю роль в предпочтении их играет и значительно более высокий показатель соотношения цена/эффективность по сравнению с экзогенными интерферонами. Это подчеркивает, кроме научной и практической значимости, еще и экономическую целесообразность дальнейшей разработки новых подходов к использованию индукторов интерфероногенеза.

Необходимо также сравнение фармакодинамики и кинетики рекомбинантных и эндогенных интерферонов индукторами синтеза. Так, по данным исследователей, при однократном парентеральном введении экзогенного интерферона в дозе 3-5-10 млн ME уровень его в сыворотке крови в первые часы достигает 10-20 МЕ/мл — 50-80 МЕ/мл и снижается до физиологических показателей к концу 1-х суток [9, 10, 24]. При однократном введении пролонгированных ПЭГ-интерферонов в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг уровень интерферона в сыворотке крови в течение первых суток достигает уровня 200-500 МЕ/мл, постепенно повышаясь в течение 2-х суток с постепенным снижением к концу недели до уровня 20-40 МЕ/мл. После однократного парентерального применения низкомолекулярных индукторов интерфероногенеза (неовир или циклоферон в дозе 250-500 мг) содержание эндогенного интерферона в сыворотке крови на протяжении первых 4-8 часов достигает 70-80 МЕ/мл и постепенно снижается в концу 2-х суток до уровня 5-20 МЕ/мл. При повторном введении этих препаратов спустя 24 часа после 1-го введения динамика повторяется, и уровень интерферона достигает 80-100 МЕ/мл, но на 2-й неделе применения препаратов возрастает период рефрактерности клеток и оптимальный интервал между введениями индуктора достигает 48 часов. Это предусмотрено методиками применения индукторов интерфероногенеза, рекомендуемыми их производителями [10]. Режим введения предусматривает и наличие дозозависимого эффекта — вначале препарат вводится в большей дозе, а затем в постоянной поддерживающей. Однако производители постоянно проводят коррекцию режимов и схем введения индукторов. Это свидетельствует о том, что и сегодня, спустя 8 лет с начала их широкого клинического применения, тактика использования этих препаратов находится в стадии доработки. Кроме этого, в настоящее время наметился спад интереса среди практикующих врачей к индукторам интерфероногенеза — некоторые указывают на их низкую эффективность, в частности на их низкую интерфероногенную активность, и отдают предпочтение рекомбинантным интерферонам. Это вызывает необходимость продолжения поисков новых методик использования индукторов интерфероногенеза в клинике, и прежде всего потому, что эти препараты в большинстве случаев относятся к группе иммунных модуляторов, так как регулируют синтез интерферонов, которые являются интерлейкинами. Применение индукторов интерфероногенеза у пациента должно быть индивидуальным, хотя в клинической практике часто не учитывается известный факт, что конкретные лица «отвечают» на индукцию интерфероногенеза в неодинаковой мере [17]. Не рекомендуется производителем и не используется в клинике определение чувствительности макроорганизма к индукторам, что делает затруднительным прогноз эффективности терапии и возможного развития осложнений от применения препарата. Кроме этого, при использовании индуктора необходимо исследовать 2 ведущих показателя: длительность и динамику рефрактерности к нему; уровень и динамику индуцированного эндогенного интерферона.

Парентеральные вирусные гепатиты (ВГ), одна из ведущих групп вирусных инфекций человека, для которой, наряду с ВИЧ-инфекцией, в настоящее время активно разрабатывается этиотропная терапия. Это связано с широкой распространенностью ВГ, высоким риском глубокой инвалидизации и летальности в связи с частым исходом парентеральных ВГ в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Серьезной проблемой на современном этапе стало то, что в структуре заболеваемости ВГ сейчас преобладают лица, употребляющие наркотики, и в первую очередь препараты опийной группы. В странах бывшего СССР наркопотребление имеет существенные отличия от развитых стран Европы и США, где в основном используются «очищенные» и синтетические наркотики [1, 2, 11, 12, 20, 27]. В странах СНГ хотя и растет уровень потребления героина, но более 90% наркопотребителей используют кустарно изготовленные суррогаты опия. Такие пациенты могут составлять более 60-70% больных ВГ, а в отдельные периоды года (чаще зимний период) более 80% стационарных больных в инфекционных клиниках [5]. Немаловажен и тот факт, что, по данным многих источников, до 90% парентеральных наркоманов инфицированы вирусом гепатита С и ВИЧ [3, 5, 11]. Кроме этого, у этой группы больных в структуре ВГ преобладают микст-гепатиты, а в последнее время повысился уровень инфицирования тремя вирусами гепатитов — B+C+D [5, 11]. Такая ситуация ярко иллюстрирует то, что в настоящее время проблема ВГ — это ВГ плюс парентеральная наркомания. Следовательно, изменение патогенеза, полиморфность клинической картины, волнообразность течения, высокий процент хронизации и повышение летальности при ВГ непосредственно связаны именно с употреблением наркотиков.

Опиаты оказывают существенное влияние на иммунную систему человека, а следовательно, и на течение инфекционного процесса [7, 11, 19]. Они оказывают разнонаправленное влияние на иммунный гомеокинез, что зависит от дозы и экспозиции наркотика, — как стимулирующее, так и депрессивное [7, 11-13]. Непосредственное интегральное иммуносупрессивное влияние на иммунитет объясняет и тот факт, что у наркоманов при активном иммунном ответе преобладают не системные, а местные, более древние макрофагально-нейтрофильные реакции на повреждение. В случае отказа от наркотика отсутствие постоянного иммуносупрессивного влияния наркотика на иммуноциты приводит к активации, порой чрезмерной, иммунной системы, что влечет за собой гиперергические иммунные реакции, активацию аутоиммунных реакций, а следовательно, дополнительное повреждение участвующих в иммунном воспалении органов или тканей. Становится очевидным, что использование наркотиков не может не влиять на патогенез и клинику ВГ, а следовательно, требует особых подходов к терапии [11-13].

В последние годы появляется все больше работ, посвященных проблеме ВГ у лиц, употребляющих наркотики [1, 2, 8, 11-14, 22]. Однако большинство из них рассматривают вопросы патогенеза и только в отдельных работах касаются проблем терапии [6, 8, 12, 13, 22]. Исследования, посвященные этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей, вообще единичны [22].

Официальная медицина и у нас и за рубежом категорически отказывается от применения этиотропной терапии у больных ВГ, употребляющих наркотики [15, 20, 27]. Большинство авторов объясняет это низкой эффективностью этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей [15, 27]. Некоторые исследователи даже рассматривают употребление наркотиков как противопоказание для интерферонотерапии [15]. Возможным считается применение противовирусных препаратов у наркопотребителей с ВГ только в случае полного отказа от наркотиков и только спустя 3-6 месяцев [15, 27]. Подавляющее большинство лиц, парентерально употребляющих наркотики, наркозависимы и отказ от наркотика у них реально невозможен [3, 11]. Кроме этого, отказ от наркотика практически невозможен из-за крайней метаболической и физиологической зависимости пациента, а также страха возникновения абстиненции. Необходимо также указать на то, что развитие абстиненции резко утяжеляет течение ВГ и ухудшает его прогноз [3, 6]. Следовательно, парентеральные наркопотребители, страдающие ВГ, реально практически лишены возможности получения противовирусной терапии. Клиническая практика это действительно подтверждает.

Кроме этого, при этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей возникает комплекс серьезных проблем. Так, большинство наркопотребителей инфицировано одновременно несколькими вирусами ВГ. В данном случае применение противовирусных химиопрепаратов ограничено их селективностью и узким спектром активности в отношении возбудителей ВГ. Более серьезным ограничением применения этой группы препаратов является достаточно высокая токсичность используемых химиопрепаратов. Продолжение приема токсичных суррогатов опия одновременно с химиопрепаратами приведет к суммации токсичных эффектов, что неблагоприятно отразится на течении ВГ и его исходах. Не последнюю роль играет и так называемый «цитолитическии криз», возникающий у больных ВГ на фоне противовирусной терапии. Токсическое влияние наркотиков на паренхиму печени, особенно суррогатов опия, бесспорно [2, 7, 15, 20]. Поэтому продолжение введения наркотиков на фоне «цитолитического криза» может его усилить и привести к фатальным последствиям, что еще раз иллюстрирует ограничения для проведения противовирусной терапии ВГ у наркопотребителей.

Учитывая изложенное выше, можно сформулировать основные требования, которым должны отвечать препараты, используемые для этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей:

  1. Широкий спектр противовирусной активности в отношении вирусов возбудителей парентеральных гепатитов — В, С, D и G.
  2. Активность в отношении вирусов ВИЧ.
  3. Низкая токсичность.
  4. Возможность использования на фоне употребления наркотиков, и в первую очередь суррогатов опия.
  5. Возможность сочетания с другими противовирусными препаратами.

К сожалению, сегодня ни один из известных противовирусных препаратов не отвечает указанным требованиям. Интерфероны, имея широкий спектр противовирусной активности и низкую токсичность, могут вызывать депрессивные состояния вплоть до суицида [22, 25, 26]. В первую очередь это касается лиц с психоэмоциональными нарушениями, к которым и относятся наркопотребители. У этих пациентов интерферонотерапия возможна только после проведения превентивного курса антидепрессантами и в дальнейшем на фоне применения этих препаратов под постоянным контролем психиатра [23, 26]. Это также, наряду с низкой эффективностью интерферонов при ВГ у наркопотребителей, ограничивает их применение у этой группы больных.

Наиболее подходящей группой препаратов, которые максимально подходят под указанные выше требования к противовирусной терапии, являются индукторы интерфероногенеза. В первую очередь это касается производных классов акридонов (циклоферон, неовир) и флуоренов (амиксин). Индукторы интерфероногенеза имеют широкий спектр противовирусной активности за счет активации синтеза в макроорганизме эндогенных полноценных интерферонов разных типов. Эта группа препаратов имеет способность активизировать преимущественно синтез определенного типа интерферонов и селективность в отношении отдельных органов и тканей макроорганизма [8, 9, 21]. У данной группы препаратов практически отсутствуют токсичность и побочные эффекты, за исключением индивидуальной непереносимости. При индукции интерфероногенеза производными акридонуксусной кислоты (неовир и циклоферон) уровень сывороточного а-интерферона у больных сопоставим, а в некоторых случаях даже превосходит таковой, после введения терапевтических доз рекомбинантных интерферонов, рекомендованных для терапии ВГ [8, 21]. Преимуществом индукторов интерфероногенеза является и то, что даже при длительном их применении к эндогенным интерферонам не образуются антитела, в противоположность рекомбинантным интерферонам [8, 21]. Не вызывают индукторы и выраженного «цитолитического криза» на фоне терапии ВГ. К положительным свойствам индукторов интерфероногенеза относится и их сочетаемость с другими противовирусными препаратами, что позволяет повысить эффективность противовирусной терапии [8,21]. Немаловажным фактором, позволяющим широко использовать именно индукторы интерфероногенеза в терапии пациентов ВГ, употребляющих наркотики, является невысокая цена индукторов, что позволяет больным продолжать применение препаратов на этапе амбулаторной терапии. Лидирующее положение в списке используемых в клинической практике индукторов для лечения ВГ по соотношению «цена/эффективность» является циклоферон.

В последние несколько лет появились отдельные исследования, посвященные применению циклоферона в терапии ВГ у наркопотребителей [6, 12-14, 18, 22]. В этих работах показана достаточная эффективность циклоферона в данной группе больных. Исследователи использовали режимы применения и дозы циклоферона, рекомендованные производителем препарата («Полисан», Россия). Индуктор применяли в периоде ранней реконвалесценции ВГ. Препарат вводили в виде 12,5% раствора внутримышечно или внутривенно. При первом введении использовали 2,0-4,0 мл раствора, все последующие введения — по 2,0 мл. Режим применения циклоферона по дням введения был следующим: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23. После этого препарат продолжали вводить в поддерживающем режиме по 1 инъекции (по 2,0 мл) 1-2 раза в неделю. Курс терапии составляет от 1 до 6 месяцев.

В подавляющем большинстве публикаций не было отмечено негативного влияния циклоферона на течение ВГ у наркопотребителей [12-14, 18, 22]. Обращает на себя внимание тот факт, что при применении препарата не исследовалась чувствительность пациентов к индуктору, период рефрактерности к препарату и индукция синтеза эндогенного интерферона [12-14, 22]. Естественно, производителем циклоферона при разработке режимов и доз применения препарата эти показатели учитывались, что нашло свое отражение в режимах введения, указанных в инструкции к препарату.

Циклоферон как индуктор интерфероногенеза относится к группе иммуномодуляторов. Известно, что для этих препаратов не может существовать какой-либо «жесткой» схемы применения, так как чувствительность к иммуномодуляторам крайне индивидуальна [1, 3, 17]. Об этом же свидетельствует и частое изменение производителем режимов применения циклоферона. Такие изменения претерпели инструкции, утвержденные в 1995, 1996, 1997 и 2000 годах. Опыт клинического применения циклоферона насчитывает около 10 лет [21]. Однако широкое его практическое применение не превышает пятилетнего периода.

Приведенное выше говорит о том, что дозы и режимы применения циклоферона на сегодня еще достаточно не отработаны и будут претерпевать изменения. Поэтому в тактике применения этого препарата и индукторов интерфероногенеза необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к этим иммуномодуляторам [1, 17]. Кроме этого, ведущим свойством (но далеко не единственным) индукторов является активация системы интерферонов и повышение уровня эндогенного а-интерферона в тканях. Поэтому другим необходимым условием применения индукторов является учет динамики уровня сывороточного а-интерферона на период использования препарата с последующей оценкой эффективности и целесообразности терапии и, возможно, ее коррекции.

Проведенные исследования показали, что более чем у 70% больных ВГ, употребляющих наркотики, в случае применения циклоферона после 5-го введения отмечается снижение активности индукции синтеза интерферона и восстановление чувствительности к индуктору происходит через 7-10 дней [1, 3, 6]. Нецелесообразно также применение циклоферона на фоне глюкокортикоидной терапии, так как глюкокортикоиды вызывают депрессию синтеза а-интерферона [6]. Оптимально применение циклоферона только после применения глюкокортикоидов, особенно после длительного курса дексаметазоном, который резко снижает активность коры надпочечников [4]. В данном случае индуктор способен проявлять не только интерфероногенные свойства, а и оказывать корригирующее влияние на активность надпочечников, повышая сниженный уровень эндогенных глюкокортикоидов [6]. У наркозависимых пациентов с микст-гепатитами с тяжелым, волнообразным и длительным течением применение циклоферона после окончания глюкокортикоидной терапии может стать единственным средством, позволяющим сократить сроки стационарного лечения и достичь клинико-биохимической ремиссии [6].

К сожалению, использование циклоферона у парентеральных наркопотребителей при ВГ имеет определенные ограничения. В случае применения индуктора одновременно с приемом больными наркотика или введение наркотиков в интервале 12 часов до или после введения циклоферона возможно резкое ухудшение течения ВГ [3,6]. Использование больными ВГ наркотиков, даже суррогатов опия, за 24 часа до или после введения циклоферона не приводит к побочным эффектам терапии, связанным с индуктором [3, 6].

Проведенные исследования по оптимизации применения индукторов интерфероногенеза в терапии ВГ у наркопотребителей [1, 3, 6] позволили выработать определенные рекомендации по их применению у этой категории больных. Так, для предварительной оценки возможной эффективности и целесообразности применения индукторов интерфероногенеза необходимо определять индивидуальную чувствительность пациента к индуктору [17]. Также необходимым условием терапии у наркопотребителей с ВГ является динамический контроль уровня а-интерферона в крови, что позволяет определить длительность рефрактерного периода и скорректировать режим введения индуктора. Что касается циклоферона, пациентам с ВГ, употребляющим наркотики, можно рекомендовать применение 12,5% раствора индуктора внутримышечно в следующем режиме по дням введения: 1, 2, 4, 6 и 8. На первое введение 4,0 мл препарата и на последующие по 2,0 мл. При необходимости (при остром ВГ, микст-гепатите или суперинфекции) курс повторяют 1-2 раза с интервалом в 7-10 дней. Целесообразно продолжить введение препарата в поддерживающем режиме по 2,0 мл 1-2 раза в неделю в течение 3-6 месяцев. У пациентов с исходно высоким уровнем сывороточного а-интерферона (более 40-50 пкг/мл) применение циклоферона нецелесообразно, что также подтверждают данные литературы [16].

Крайне актуальным сегодня, в условиях недостаточного финансирования государственного сектора здравоохранения стран бывшего СССР, а также низкой как социальной, так и материальной обеспеченности большинства наркопотребителей, становится вопрос о стоимости терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики. Поэтому на одно из первых мест по возможности реального применения этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей выходят именно индукторы интерфероногенеза. Именно их доступная стоимость, наряду с другими положительными сторонами применения в терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики, позволяет считать их ведущей группой препаратов в этиотропном лечении ВГ у наркопотребителей.

Еще одним из способов решения проблемы терапии ВГ у наркопотребителей является профилактика инфицирования вирусами парентеральных ВГ у этой группы лиц. Несмотря на то что среди этой категории пациентов преобладает инфицирование несколькими вирусами (В+С, B+C+D), остается еще достаточно большой процент лиц, инфицированных только вирусами гепатита С. В данном случае нужно активно применять вакцинацию. К сожалению, сегодня реально существуют для практического использования только вакцины от гепатитов А и В. Но несмотря на это, используя у наркопотребителей с гепатитом С вакцинацию от гепатита В, можно в дальнейшем предотвратить инфицирование вирусами гепатитов В и D. Это уже реально позволит упростить сложность терапии микст-гепатитов, так как вопросы этиотропного лечения микст-гепатитов сегодня практически не решены и для обычных пациентов с ВГ.

В данной ситуации уместно указать на тот факт, что в литературе имеют место отдельные публикации, в которых без особого акцента указывается, что микст-гепатиты у наркозависимых больных ВГ протекают клинически легче, чем моногепатиты [13]. Объяснения этому в доступной литературе нет. Скорее всего, в данной ситуации имеет место интерференция вирусов и их «борьба за клетку-хозяина», в результате которой уменьшается активность репликации каждого из вирусов, а следовательно, снижается глубина патологических изменений в макроорганизме. В данной ситуации не исключена возможность повышения эффективности этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей. Однако этот вопрос требует детального и глубокого комплексного изучения с привлечением исследований в области молекулярной биологии и фармакологии.

Подводя итог, можно сказать, что в настоящее время этиотропная терапия ВГ у лиц, употребляющих наркотики, находится только на начальных этапах разработки. Но, учитывая преобладание в структуре заболеваемости парентеральными ВГ наркопотребителей и сохранение этой тенденции в ближайшие годы, проблемы терапии и профилактики ВГ будут в дальнейшем приоритетно разрабатываться именно для этой категории пациентов.

Список литературы 1. Бондаренко А. М., Егорова М. В. Вивчення чутливостл до штерферошв та ix шдукторов у хворих на BipycHi гепатити, яю вживають наркотики // Медичш перспективи. Т. VII, № 4. 2002. С. 91-93. 2. Возганова Ж. /., Шкурба А. В., Сиротинсъкий В. С, Чуба П. С. Клшхчний nepe6ir BipycHoro гепатиту В та С у хворих, що вживають отати // Гнфекщйшхвороби. 1998. № 2. С. 15-17. 3. Фролов А. Ф., Бондаренко А. М. ОшташзанДя застосування шдуктор1в штерфероногенезу у лш- уванш BipycHHX гепатштв В та С у хворих, яи вжива-ють наркотики // iнфекцшш хвороби. № 3. 2002. С. 16-19. 4. Березняков И. Г. Глюкокортикоиды: клиническое применение (пособие для врачей) // Метод, рекомендации. Харьков.: ХИУВ, 1995. 42 с. 5. Бондаренко А. Н. Глюкокортикоидная активность надпочечников у больных вирусными гепатитами, употребляющих наркотики // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. № 1-2 (4). 2003. С. 180-185.

6. Comparision of PEG-interferon alfa-2b (Pegin-tron, SCH 54031) plus Rebetol (SCH 18908) vs interfer on alfa-2b (Intron A, SCH 30500) plus Rebetol for treat-ment of chronic hepatitis С in previously untreated adult subjects. Kenilworth, NJ: Schering-Plough, 2001. 7.Kraus M. R., Schafer A., CsefH., Scheurlen M. et al. Emotional state, coping styles, and somatic vari ables in patients with chronic hepatitis С // Psychosomatics. 2000. Vol. 41, № 5. P. 377-384. 8. Schafer M., Boetsch Т., Laakmann G. Psychosis in a methadone-substituted patient during interferon- alpha treatment of hepatitis С // Addiction. 2000 — Vol. 95, №7. P. 1101-1110.

kursak.net

Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики. ИнфоМедик

Опубликовано в журнале: «ВЕСТНИК Санкт-Петербургской государственной академии им. И, И, Мечникова», 2006, №4, С. 168-174

Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики

А. Н. Бондаренко Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины

Несмотря на большой опыт применения средств этиотропной терапии вирусных инфекций в течение последних 30 лет, арсенал противовирусных препаратов и сегодня остается ограниченным. В первую очередь это касается антивирусных химиопрепаратов различного механизма действия. Прежде всего, это связано с их высокой токсичностью для человека, что обусловлено близостью вирусицидной и токсической доз [9]. Существенным недостатком химиопрепаратов является также их узкий спектр антивирусной активности и селективность в отношении отдельных возбудителей вирусных инфекций [9].

Кроме этого, вирусы, в связи с достаточно высокой вариабельностью их генома, часто приобретают устойчивость к противовирусным соединениям и интерферонам [15, 27]. Противовирусные препараты сами могут вызывать мутации в геноме вирусов, вызывая образование достаточно устойчивых к противовирусной терапии штаммов [15, 20]. Среди них обнаружены подтипы герпес-вирусов, вирусы иммунодефицита человека, вирусы гепатитов, прежде всего гепатита С, и другие.

Открытие в 1957 году интерферонов А. Айзексом и Д. Линденманом и последующая расшифровка механизмов универсальной противовирусной и иммуномодулирующей активности этой группы белков, вне зависимости от типа вирусного возбудителя, дали надежду на их использование в качестве универсальных противовирусных препаратов.

Этому способствовало получение относительно недорогих рекомбинантных генно-инженерных препаратов интерферонов. Однако длительный опыт клинического применения различных типов экзогенных и эндогенных интерферонов (в основном а-интерферонов) не оправдал надежды на высокую эффективность. Публикации последних лет все чаще связывают противовирусное действие интерферонов именно с их иммуномодулирующими, активизирующими клеточное противовирусное звено иммунитета свойствами, а не с непосредственными противовирусными молекулярными механизмами [8, 10].

Помимо этого, у рекомбинантных интерферонов выявлен достаточно широкий спектр побочных и не всегда безопасных реакций (аутоиммунный тиреоидит, активизация других аутоиммунных процессов, тромбоцитопения, пирогенные и аллергические реакции), особенно проявляющихся при длительном их применении (6-12-24 и более месяцев) [15, 27]. Повышение эффективности интерферонов требует значительного увеличения их дозы и пролонгации сроков лечения, что неизбежно приводит к ятрогенным осложнениям терапии. В 2001 году появилась группа пролонгированных рекомбинантных интерферонов — ПЭГ-интерферонов (ковалентно связанный белок интерферон с полиэтиленгликолем). По данным разработчиков [24], эти интерфероны имеют более высокую эффективность за счет постепенного гидролиза комплекса ПЭГ-интерферона на интерферон и полиэтиленгликоль, а следовательно, постоянного поддержания достаточно высокого уровня (концентрации) интерферона в крови и тканях макроорганизма. По данным производителя [24], уровень интерферона в сыворотке крови после однократного введения «Пегинтрона» в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг достигает более 100-400 МЕ/мл (при физиологическом уровне 0-5 МЕ/мл) и постепенно снижается в течение 7 дней до 10-20 ME/ мл. Однако в данном случае не учитывается динамика рефрактерности клеток к интерферону. Постоянно высокий уровень препарата в тканях приводит к снижению чувствительности клеток к интерферону и депрессии его иммуномодулирующего и противовирусного эффектов [17]. Известно, что любая функциональная биосистема при постоянной активации реагирует торможением, а при гиперактивации запредельным торможением. Кроме этого, трудно оценить постоянное воздействие высоких доз интерферона на иммунный гомеокинез. Поэтому при использовании пролонгированных интерферонов необходимым условием является исследование чувствительности клеток к интерферону и коррекция в связи с этим дозы и режима введения препарата. Однако в клинике такие исследования не проводятся не только в отношении пролонгированных интерферонов, но и обычных рекомбинантных интерферонов.

Известно, что синтез а-интерферонов в макроорганизме человека кодируется более, чем 20 генами, обусловливая многообразие подтипов интерферонов [8]. Но в клинической практике мало учитывается тот факт, что основная группа препаратов интерферона — генно-инженерные. Это продукты только одного, не всегда полноценного гена, интегрированного в биологическую систему (бактериальную или дрожжевую клетку, реже клетку эукариот). Полученные таким путем интерфероны хотя и обладают основными свойствами естественных интерферонов, но не всегда полноценны и могут обладать гетерогенными свойствами. Поэтому спустя некоторое время (обычно в течение 2-3 недель) к такому интерферону начинают активно синтезироваться антитела [8, 15, 27]. Последние его связывают и инактивируют, что приводит к значительному снижению терапевтического эффекта вплоть до полного отсутствия. В связи с этим тест на выявление антител к а-интерферону в терапии хронических вирусных инфекций стал практически обязательным.

В какой-то степени проблему можно решить, применяя естественные экзогенные человеческие интерфероны, что значительно снижает риск развития осложнений и вероятность синтеза антител к интерферону, за счет чего повышается эффективность лечения. Однако стоимость этих интерферонов высока и значительно превышает стоимость даже дорогих рекомбинантных интерферонов и их пролонгированных аналогов, что резко ограничивает применение естественных интерферонов в клинической практике.

В последние 10 лет в клинической практике отрабатываются схемы терапии вирусных инфекций комбинациями интерферонов с противовирусными химиопрепаратами и комбинациями из химиопрепаратов. Так, «стандартом» терапии гепатита С стала комбинация а-интерферонов с рибавирином, а при гепатите В — с ламивудином [ 15,20,27]. В терапии ВИЧ-инфекции уже эффективно используются комбинации химиопрепаратов — азидотимидин+ламивудин, азидотимидин+невирапин, азидотимидин+ламивудин+индиановир и другие.

Проанализировав отрицательные стороны применения различных интерферонов и их сравнительно невысокую эффективность в лечении вирусных инфекций, необходимо отметить, что, несмотря на это, интерфероны, имея достаточно широкий спектр противовирусной активности, и сегодня все еще остаются наиболее универсальным средством этиотропной и патогенетической терапии ВГ.

Реальной альтернативой интерферонам сегодня может быть применение относительно новой группы фармакологических иммуномодуляторов — индукторов интерфероногенеза. Эти препараты по своей химической структуре достаточно разнородны и обладают различной способностью индуцировать синтез эндогенного интерферона. Отличительной особенностью их является индуцирование синтеза интерферонов не только иммуноцитами, но и клетками других органов и тканей. Помимо этого, им присуща способность стимулировать синтез различных типов интерферонов. Это делает очевидным преимущество применения индукторов перед синтетическими интерферонами: соблюдается принцип органо- и тканеспецифичности терапии; на эндогенный интерферон практически не образуются аутоантитела; возможность подбора индуктора для преимущественного синтеза интерферона в пораженном органе или ткани; схемы и режимы введения индукторов учитывают наличие рефрактерности клеток. Кроме этого, индукторы, как правило, хорошо переносятся в процессе лечения и имеют низкий процент побочных эффектов по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Не последнюю роль в предпочтении их играет и значительно более высокий показатель соотношения цена/эффективность по сравнению с экзогенными интерферонами. Это подчеркивает, кроме научной и практической значимости, еще и экономическую целесообразность дальнейшей разработки новых подходов к использованию индукторов интерфероногенеза.

Необходимо также сравнение фармакодинамики и кинетики рекомбинантных и эндогенных интерферонов индукторами синтеза. Так, по данным исследователей, при однократном парентеральном введении экзогенного интерферона в дозе 3-5-10 млн ME уровень его в сыворотке крови в первые часы достигает 10-20 МЕ/мл — 50-80 МЕ/мл и снижается до физиологических показателей к концу 1-х суток [9, 10, 24]. При однократном введении пролонгированных ПЭГ-интерферонов в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг уровень интерферона в сыворотке крови в течение первых суток достигает уровня 200-500 МЕ/мл, постепенно повышаясь в течение 2-х суток с постепенным снижением к концу недели до уровня 20-40 МЕ/мл. После однократного парентерального применения низкомолекулярных индукторов интерфероногенеза (неовир или циклоферон в дозе 250-500 мг) содержание эндогенного интерферона в сыворотке крови на протяжении первых 4-8 часов достигает 70-80 МЕ/мл и постепенно снижается в концу 2-х суток до уровня 5-20 МЕ/мл. При повторном введении этих препаратов спустя 24 часа после 1-го введения динамика повторяется, и уровень интерферона достигает 80-100 МЕ/мл, но на 2-й неделе применения препаратов возрастает период рефрактерности клеток и оптимальный интервал между введениями индуктора достигает 48 часов. Это предусмотрено методиками применения индукторов интерфероногенеза, рекомендуемыми их производителями [10]. Режим введения предусматривает и наличие дозозависимого эффекта — вначале препарат вводится в большей дозе, а затем в постоянной поддерживающей. Однако производители постоянно проводят коррекцию режимов и схем введения индукторов. Это свидетельствует о том, что и сегодня, спустя 8 лет с начала их широкого клинического применения, тактика использования этих препаратов находится в стадии доработки. Кроме этого, в настоящее время наметился спад интереса среди практикующих врачей к индукторам интерфероногенеза — некоторые указывают на их низкую эффективность, в частности на их низкую интерфероногенную активность, и отдают предпочтение рекомбинантным интерферонам. Это вызывает необходимость продолжения поисков новых методик использования индукторов интерфероногенеза в клинике, и прежде всего потому, что эти препараты в большинстве случаев относятся к группе иммунных модуляторов, так как регулируют синтез интерферонов, которые являются интерлейкинами. Применение индукторов интерфероногенеза у пациента должно быть индивидуальным, хотя в клинической практике часто не учитывается известный факт, что конкретные лица «отвечают» на индукцию интерфероногенеза в неодинаковой мере [17]. Не рекомендуется производителем и не используется в клинике определение чувствительности макроорганизма к индукторам, что делает затруднительным прогноз эффективности терапии и возможного развития осложнений от применения препарата. Кроме этого, при использовании индуктора необходимо исследовать 2 ведущих показателя: длительность и динамику рефрактерности к нему; уровень и динамику индуцированного эндогенного интерферона.

Парентеральные вирусные гепатиты (ВГ), одна из ведущих групп вирусных инфекций человека, для которой, наряду с ВИЧ-инфекцией, в настоящее время активно разрабатывается этиотропная терапия. Это связано с широкой распространенностью ВГ, высоким риском глубокой инвалидизации и летальности в связи с частым исходом парентеральных ВГ в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Серьезной проблемой на современном этапе стало то, что в структуре заболеваемости ВГ сейчас преобладают лица, употребляющие наркотики, и в первую очередь препараты опийной группы. В странах бывшего СССР наркопотребление имеет существенные отличия от развитых стран Европы и США, где в основном используются «очищенные» и синтетические наркотики [1, 2, 11, 12, 20, 27]. В странах СНГ хотя и растет уровень потребления героина, но более 90% наркопотребителей используют кустарно изготовленные суррогаты опия. Такие пациенты могут составлять более 60-70% больных ВГ, а в отдельные периоды года (чаще зимний период) более 80% стационарных больных в инфекционных клиниках [5]. Немаловажен и тот факт, что, по данным многих источников, до 90% парентеральных наркоманов инфицированы вирусом гепатита С и ВИЧ [3, 5, 11]. Кроме этого, у этой группы больных в структуре ВГ преобладают микст-гепатиты, а в последнее время повысился уровень инфицирования тремя вирусами гепатитов — B+C+D [5, 11]. Такая ситуация ярко иллюстрирует то, что в настоящее время проблема ВГ — это ВГ плюс парентеральная наркомания. Следовательно, изменение патогенеза, полиморфность клинической картины, волнообразность течения, высокий процент хронизации и повышение летальности при ВГ непосредственно связаны именно с употреблением наркотиков.

Опиаты оказывают существенное влияние на иммунную систему человека, а следовательно, и на течение инфекционного процесса [7, 11, 19]. Они оказывают разнонаправленное влияние на иммунный гомеокинез, что зависит от дозы и экспозиции наркотика, — как стимулирующее, так и депрессивное [7, 11-13]. Непосредственное интегральное иммуносупрессивное влияние на иммунитет объясняет и тот факт, что у наркоманов при активном иммунном ответе преобладают не системные, а местные, более древние макрофагально-нейтрофильные реакции на повреждение. В случае отказа от наркотика отсутствие постоянного иммуносупрессивного влияния наркотика на иммуноциты приводит к активации, порой чрезмерной, иммунной системы, что влечет за собой гиперергические иммунные реакции, активацию аутоиммунных реакций, а следовательно, дополнительное повреждение участвующих в иммунном воспалении органов или тканей. Становится очевидным, что использование наркотиков не может не влиять на патогенез и клинику ВГ, а следовательно, требует особых подходов к терапии [11-13].

В последние годы появляется все больше работ, посвященных проблеме ВГ у лиц, употребляющих наркотики [1, 2, 8, 11-14, 22]. Однако большинство из них рассматривают вопросы патогенеза и только в отдельных работах касаются проблем терапии [6, 8, 12, 13, 22]. Исследования, посвященные этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей, вообще единичны [22].

Официальная медицина и у нас и за рубежом категорически отказывается от применения этиотропной терапии у больных ВГ, употребляющих наркотики [15, 20, 27]. Большинство авторов объясняет это низкой эффективностью этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей [15, 27]. Некоторые исследователи даже рассматривают употребление наркотиков как противопоказание для интерферонотерапии [15]. Возможным считается применение противовирусных препаратов у наркопотребителей с ВГ только в случае полного отказа от наркотиков и только спустя 3-6 месяцев [15, 27]. Подавляющее большинство лиц, парентерально употребляющих наркотики, наркозависимы и отказ от наркотика у них реально невозможен [3, 11]. Кроме этого, отказ от наркотика практически невозможен из-за крайней метаболической и физиологической зависимости пациента, а также страха возникновения абстиненции. Необходимо также указать на то, что развитие абстиненции резко утяжеляет течение ВГ и ухудшает его прогноз [3, 6]. Следовательно, парентеральные наркопотребители, страдающие ВГ, реально практически лишены возможности получения противовирусной терапии. Клиническая практика это действительно подтверждает.

Кроме этого, при этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей возникает комплекс серьезных проблем. Так, большинство наркопотребителей инфицировано одновременно несколькими вирусами ВГ. В данном случае применение противовирусных химиопрепаратов ограничено их селективностью и узким спектром активности в отношении возбудителей ВГ. Более серьезным ограничением применения этой группы препаратов является достаточно высокая токсичность используемых химиопрепаратов. Продолжение приема токсичных суррогатов опия одновременно с химиопрепаратами приведет к суммации токсичных эффектов, что неблагоприятно отразится на течении ВГ и его исходах. Не последнюю роль играет и так называемый «цитолитическии криз», возникающий у больных ВГ на фоне противовирусной терапии. Токсическое влияние наркотиков на паренхиму печени, особенно суррогатов опия, бесспорно [2, 7, 15, 20]. Поэтому продолжение введения наркотиков на фоне «цитолитического криза» может его усилить и привести к фатальным последствиям, что еще раз иллюстрирует ограничения для проведения противовирусной терапии ВГ у наркопотребителей.

Учитывая изложенное выше, можно сформулировать основные требования, которым должны отвечать препараты, используемые для этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей:

  1. Широкий спектр противовирусной активности в отношении вирусов возбудителей парентеральных гепатитов — В, С, D и G.
  2. Активность в отношении вирусов ВИЧ.
  3. Низкая токсичность.
  4. Возможность использования на фоне употребления наркотиков, и в первую очередь суррогатов опия.
  5. Возможность сочетания с другими противовирусными препаратами.

К сожалению, сегодня ни один из известных противовирусных препаратов не отвечает указанным требованиям. Интерфероны, имея широкий спектр противовирусной активности и низкую токсичность, могут вызывать депрессивные состояния вплоть до суицида [22, 25, 26]. В первую очередь это касается лиц с психоэмоциональными нарушениями, к которым и относятся наркопотребители. У этих пациентов интерферонотерапия возможна только после проведения превентивного курса антидепрессантами и в дальнейшем на фоне применения этих препаратов под постоянным контролем психиатра [23, 26]. Это также, наряду с низкой эффективностью интерферонов при ВГ у наркопотребителей, ограничивает их применение у этой группы больных.

Наиболее подходящей группой препаратов, которые максимально подходят под указанные выше требования к противовирусной терапии, являются индукторы интерфероногенеза. В первую очередь это касается производных классов акридонов (циклоферон, неовир) и флуоренов (амиксин). Индукторы интерфероногенеза имеют широкий спектр противовирусной активности за счет активации синтеза в макроорганизме эндогенных полноценных интерферонов разных типов. Эта группа препаратов имеет способность активизировать преимущественно синтез определенного типа интерферонов и селективность в отношении отдельных органов и тканей макроорганизма [8, 9, 21]. У данной группы препаратов практически отсутствуют токсичность и побочные эффекты, за исключением индивидуальной непереносимости. При индукции интерфероногенеза производными акридонуксусной кислоты (неовир и циклоферон) уровень сывороточного а-интерферона у больных сопоставим, а в некоторых случаях даже превосходит таковой, после введения терапевтических доз рекомбинантных интерферонов, рекомендованных для терапии ВГ [8, 21]. Преимуществом индукторов интерфероногенеза является и то, что даже при длительном их применении к эндогенным интерферонам не образуются антитела, в противоположность рекомбинантным интерферонам [8, 21]. Не вызывают индукторы и выраженного «цитолитического криза» на фоне терапии ВГ. К положительным свойствам индукторов интерфероногенеза относится и их сочетаемость с другими противовирусными препаратами, что позволяет повысить эффективность противовирусной терапии [8,21]. Немаловажным фактором, позволяющим широко использовать именно индукторы интерфероногенеза в терапии пациентов ВГ, употребляющих наркотики, является невысокая цена индукторов, что позволяет больным продолжать применение препаратов на этапе амбулаторной терапии. Лидирующее положение в списке используемых в клинической практике индукторов для лечения ВГ по соотношению «цена/эффективность» является циклоферон.

В последние несколько лет появились отдельные исследования, посвященные применению циклоферона в терапии ВГ у наркопотребителей [6, 12-14, 18, 22]. В этих работах показана достаточная эффективность циклоферона в данной группе больных. Исследователи использовали режимы применения и дозы циклоферона, рекомендованные производителем препарата («Полисан», Россия). Индуктор применяли в периоде ранней реконвалесценции ВГ. Препарат вводили в виде 12,5% раствора внутримышечно или внутривенно. При первом введении использовали 2,0-4,0 мл раствора, все последующие введения — по 2,0 мл. Режим применения циклоферона по дням введения был следующим: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23. После этого препарат продолжали вводить в поддерживающем режиме по 1 инъекции (по 2,0 мл) 1-2 раза в неделю. Курс терапии составляет от 1 до 6 месяцев.

В подавляющем большинстве публикаций не было отмечено негативного влияния циклоферона на течение ВГ у наркопотребителей [12-14, 18, 22]. Обращает на себя внимание тот факт, что при применении препарата не исследовалась чувствительность пациентов к индуктору, период рефрактерности к препарату и индукция синтеза эндогенного интерферона [12-14, 22]. Естественно, производителем циклоферона при разработке режимов и доз применения препарата эти показатели учитывались, что нашло свое отражение в режимах введения, указанных в инструкции к препарату.

Циклоферон как индуктор интерфероногенеза относится к группе иммуномодуляторов. Известно, что для этих препаратов не может существовать какой-либо «жесткой» схемы применения, так как чувствительность к иммуномодуляторам крайне индивидуальна [1, 3, 17]. Об этом же свидетельствует и частое изменение производителем режимов применения циклоферона. Такие изменения претерпели инструкции, утвержденные в 1995, 1996, 1997 и 2000 годах. Опыт клинического применения циклоферона насчитывает около 10 лет [21]. Однако широкое его практическое применение не превышает пятилетнего периода.

Приведенное выше говорит о том, что дозы и режимы применения циклоферона на сегодня еще достаточно не отработаны и будут претерпевать изменения. Поэтому в тактике применения этого препарата и индукторов интерфероногенеза необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к этим иммуномодуляторам [1, 17]. Кроме этого, ведущим свойством (но далеко не единственным) индукторов является активация системы интерферонов и повышение уровня эндогенного а-интерферона в тканях. Поэтому другим необходимым условием применения индукторов является учет динамики уровня сывороточного а-интерферона на период использования препарата с последующей оценкой эффективности и целесообразности терапии и, возможно, ее коррекции.

Проведенные исследования показали, что более чем у 70% больных ВГ, употребляющих наркотики, в случае применения циклоферона после 5-го введения отмечается снижение активности индукции синтеза интерферона и восстановление чувствительности к индуктору происходит через 7-10 дней [1, 3, 6]. Нецелесообразно также применение циклоферона на фоне глюкокортикоидной терапии, так как глюкокортикоиды вызывают депрессию синтеза а-интерферона [6]. Оптимально применение циклоферона только после применения глюкокортикоидов, особенно после длительного курса дексаметазоном, который резко снижает активность коры надпочечников [4]. В данном случае индуктор способен проявлять не только интерфероногенные свойства, а и оказывать корригирующее влияние на активность надпочечников, повышая сниженный уровень эндогенных глюкокортикоидов [6]. У наркозависимых пациентов с микст-гепатитами с тяжелым, волнообразным и длительным течением применение циклоферона после окончания глюкокортикоидной терапии может стать единственным средством, позволяющим сократить сроки стационарного лечения и достичь клинико-биохимической ремиссии [6].

К сожалению, использование циклоферона у парентеральных наркопотребителей при ВГ имеет определенные ограничения. В случае применения индуктора одновременно с приемом больными наркотика или введение наркотиков в интервале 12 часов до или после введения циклоферона возможно резкое ухудшение течения ВГ [3,6]. Использование больными ВГ наркотиков, даже суррогатов опия, за 24 часа до или после введения циклоферона не приводит к побочным эффектам терапии, связанным с индуктором [3, 6].

Проведенные исследования по оптимизации применения индукторов интерфероногенеза в терапии ВГ у наркопотребителей [1, 3, 6] позволили выработать определенные рекомендации по их применению у этой категории больных. Так, для предварительной оценки возможной эффективности и целесообразности применения индукторов интерфероногенеза необходимо определять индивидуальную чувствительность пациента к индуктору [17]. Также необходимым условием терапии у наркопотребителей с ВГ является динамический контроль уровня а-интерферона в крови, что позволяет определить длительность рефрактерного периода и скорректировать режим введения индуктора. Что касается циклоферона, пациентам с ВГ, употребляющим наркотики, можно рекомендовать применение 12,5% раствора индуктора внутримышечно в следующем режиме по дням введения: 1, 2, 4, 6 и 8. На первое введение 4,0 мл препарата и на последующие по 2,0 мл. При необходимости (при остром ВГ, микст-гепатите или суперинфекции) курс повторяют 1-2 раза с интервалом в 7-10 дней. Целесообразно продолжить введение препарата в поддерживающем режиме по 2,0 мл 1-2 раза в неделю в течение 3-6 месяцев. У пациентов с исходно высоким уровнем сывороточного а-интерферона (более 40-50 пкг/мл) применение циклоферона нецелесообразно, что также подтверждают данные литературы [16].

Крайне актуальным сегодня, в условиях недостаточного финансирования государственного сектора здравоохранения стран бывшего СССР, а также низкой как социальной, так и материальной обеспеченности большинства наркопотребителей, становится вопрос о стоимости терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики. Поэтому на одно из первых мест по возможности реального применения этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей выходят именно индукторы интерфероногенеза. Именно их доступная стоимость, наряду с другими положительными сторонами применения в терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики, позволяет считать их ведущей группой препаратов в этиотропном лечении ВГ у наркопотребителей.

Еще одним из способов решения проблемы терапии ВГ у наркопотребителей является профилактика инфицирования вирусами парентеральных ВГ у этой группы лиц. Несмотря на то что среди этой категории пациентов преобладает инфицирование несколькими вирусами (В+С, B+C+D), остается еще достаточно большой процент лиц, инфицированных только вирусами гепатита С. В данном случае нужно активно применять вакцинацию. К сожалению, сегодня реально существуют для практического использования только вакцины от гепатитов А и В. Но несмотря на это, используя у наркопотребителей с гепатитом С вакцинацию от гепатита В, можно в дальнейшем предотвратить инфицирование вирусами гепатитов В и D. Это уже реально позволит упростить сложность терапии микст-гепатитов, так как вопросы этиотропного лечения микст-гепатитов сегодня практически не решены и для обычных пациентов с ВГ.

В данной ситуации уместно указать на тот факт, что в литературе имеют место отдельные публикации, в которых без особого акцента указывается, что микст-гепатиты у наркозависимых больных ВГ протекают клинически легче, чем моногепатиты [13]. Объяснения этому в доступной литературе нет. Скорее всего, в данной ситуации имеет место интерференция вирусов и их «борьба за клетку-хозяина», в результате которой уменьшается активность репликации каждого из вирусов, а следовательно, снижается глубина патологических изменений в макроорганизме. В данной ситуации не исключена возможность повышения эффективности этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей. Однако этот вопрос требует детального и глубокого комплексного изучения с привлечением исследований в области молекулярной биологии и фармакологии.

Подводя итог, можно сказать, что в настоящее время этиотропная терапия ВГ у лиц, употребляющих наркотики, находится только на начальных этапах разработки. Но, учитывая преобладание в структуре заболеваемости парентеральными ВГ наркопотребителей и сохранение этой тенденции в ближайшие годы, проблемы терапии и профилактики ВГ будут в дальнейшем приоритетно разрабатываться именно для этой категории пациентов.

Список литературы 1. Бондаренко А. М., Егорова М. В. Вивчення чутливостл до штерферошв та ix шдукторов у хворих на BipycHi гепатити, яю вживають наркотики // Медичш перспективи. Т. VII, № 4. 2002. С. 91-93. 2. Возганова Ж. /., Шкурба А. В., Сиротинсъкий В. С, Чуба П. С. Клшхчний nepe6ir BipycHoro гепатиту В та С у хворих, що вживають отати // Гнфекщйшхвороби. 1998. № 2. С. 15-17. 3. Фролов А. Ф., Бондаренко А. М. ОшташзанДя застосування шдуктор1в штерфероногенезу у лш- уванш BipycHHX гепатштв В та С у хворих, яи вжива-ють наркотики // iнфекцшш хвороби. № 3. 2002. С. 16-19. 4. Березняков И. Г. Глюкокортикоиды: клиническое применение (пособие для врачей) // Метод, рекомендации. Харьков.: ХИУВ, 1995. 42 с. 5. Бондаренко А. Н. Глюкокортикоидная активность надпочечников у больных вирусными гепатитами, употребляющих наркотики // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. № 1-2 (4). 2003. С. 180-185. 6. Бондаренко А. М. Индукция уровня а-интерферона циклофероном у наркозависимых больных вирусным гепатитом // Врач. 2003. № 6. С. 55-56. 7. Веселовская Н. В., Коваленко А. Е. Наркотики. М.: «Триада-Х», 2000. 206 с. 8. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Мед., 1996. 240 с. 9. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. М.: Мед., 1998. 192 с. 10. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., РоманцовМ.Е, Еолубев С. Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998.109 с. 11. Жданова К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2000. 45 с. 12. Жмуровская Л. С. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: Автореф. дис.... канд. мед. наук. СПб., 2001. 23 с. 13. Иванова Е Ф. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Минск, 2002. 23 с. 14. Лесная И. Н. Вирусные гепатиты В и С у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 2002. 23 с. 15. Маер К. П. Гепатит и последствия гепатита. М.: Гэотар-Мед, 2001. 424 с. 16. Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 1.С. 48-51. 17. Мезенцева М. В., Наровлянский А. Н., Оспелъникова Т Я., Касьянова Н. В. и др. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии // Иммунология. 2001. № 4. С. 41-44. 18. Самонина С. В. Клинические особенности и эффективность иммуно-модулирующей терапии ви русного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002. 24 с. 19. Сергеева М. Г., Гришина 3. В., Варфоломеев С Д. Механизм влияния морфина на пролиферацию лимфоцитов человека // Иммунология. 1995. № 5. С. 35-38. 20. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. СПб.: Теза, 1998. 332 с. 21. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., Романцов М. Г., Голубев С. Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998. 109 с. 22. Мезенцева М. В., Норовлянский А. Н., Касьянова Н. В., Щербенко В. Э. и др. Циклоферон — в терапии острого вирусного гепатита у наркоманов // Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. СПб., 2002. С. 108-114. 23. Schafer M., Schmidt E, Атапп В., Schlosser S. et at. Adding low-dose antidepressants to interferon al pha treatment for chronic hepatitis С improved psychiatric tolerability in a patient with schizoaffective psy chosis // Neuropsychobiology 2000. Vol. 42, N 1. P. 43-45. 24. Comparision of PEG-interferon alfa-2b (Pegin-tron, SCH 54031) plus Rebetol (SCH 18908) vs interfer on alfa-2b (Intron A, SCH 30500) plus Rebetol for treat-ment of chronic hepatitis С in previously untreated adult subjects. Kenilworth, NJ: Schering-Plough, 2001. 25. Kraus M. R., Schafer A., CsefH., Scheurlen M. et al. Emotional state, coping styles, and somatic vari ables in patients with chronic hepatitis С // Psychosomatics. 2000. Vol. 41, № 5. P. 377-384. 26. Schafer M., Boetsch Т., Laakmann G. Psychosis in a methadone-substituted patient during interferon- alpha treatment of hepatitis С // Addiction. 2000 — Vol. 95, №7. P. 1101-1110.

www.infomedik.info

Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики

Опубликовано в журнале: «ВЕСТНИК Санкт-Петербургской государственной академии им. И, И, Мечникова», 2006, №4, С. 168-174

Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики

А. Н. Бондаренко Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского АМН Украины

Несмотря на большой опыт применения средств этиотропной терапии вирусных инфекций в течение последних 30 лет, арсенал противовирусных препаратов и сегодня остается ограниченным. В первую очередь это касается антивирусных химиопрепаратов различного механизма действия. Прежде всего, это связано с их высокой токсичностью для человека, что обусловлено близостью вирусицидной и токсической доз [9]. Существенным недостатком химиопрепаратов является также их узкий спектр антивирусной активности и селективность в отношении отдельных возбудителей вирусных инфекций [9].

Кроме этого, вирусы, в связи с достаточно высокой вариабельностью их генома, часто приобретают устойчивость к противовирусным соединениям и интерферонам [15, 27]. Противовирусные препараты сами могут вызывать мутации в геноме вирусов, вызывая образование достаточно устойчивых к противовирусной терапии штаммов [15, 20]. Среди них обнаружены подтипы герпес-вирусов, вирусы иммунодефицита человека, вирусы гепатитов, прежде всего гепатита С, и другие.

Открытие в 1957 году интерферонов А. Айзексом и Д. Линденманом и последующая расшифровка механизмов универсальной противовирусной и иммуномодулирующей активности этой группы белков, вне зависимости от типа вирусного возбудителя, дали надежду на их использование в качестве универсальных противовирусных препаратов.

Этому способствовало получение относительно недорогих рекомбинантных генно-инженерных препаратов интерферонов. Однако длительный опыт клинического применения различных типов экзогенных и эндогенных интерферонов (в основном а-интерферонов) не оправдал надежды на высокую эффективность. Публикации последних лет все чаще связывают противовирусное действие интерферонов именно с их иммуномодулирующими, активизирующими клеточное противовирусное звено иммунитета свойствами, а не с непосредственными противовирусными молекулярными механизмами [8, 10].

Помимо этого, у рекомбинантных интерферонов выявлен достаточно широкий спектр побочных и не всегда безопасных реакций (аутоиммунный тиреоидит, активизация других аутоиммунных процессов, тромбоцитопения, пирогенные и аллергические реакции), особенно проявляющихся при длительном их применении (6-12-24 и более месяцев) [15, 27]. Повышение эффективности интерферонов требует значительного увеличения их дозы и пролонгации сроков лечения, что неизбежно приводит к ятрогенным осложнениям терапии. В 2001 году появилась группа пролонгированных рекомбинантных интерферонов — ПЭГ-интерферонов (ковалентно связанный белок интерферон с полиэтиленгликолем). По данным разработчиков [24], эти интерфероны имеют более высокую эффективность за счет постепенного гидролиза комплекса ПЭГ-интерферона на интерферон и полиэтиленгликоль, а следовательно, постоянного поддержания достаточно высокого уровня (концентрации) интерферона в крови и тканях макроорганизма. По данным производителя [24], уровень интерферона в сыворотке крови после однократного введения «Пегинтрона» в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг достигает более 100-400 МЕ/мл (при физиологическом уровне 0-5 МЕ/мл) и постепенно снижается в течение 7 дней до 10-20 ME/ мл. Однако в данном случае не учитывается динамика рефрактерности клеток к интерферону. Постоянно высокий уровень препарата в тканях приводит к снижению чувствительности клеток к интерферону и депрессии его иммуномодулирующего и противовирусного эффектов [17]. Известно, что любая функциональная биосистема при постоянной активации реагирует торможением, а при гиперактивации запредельным торможением. Кроме этого, трудно оценить постоянное воздействие высоких доз интерферона на иммунный гомеокинез. Поэтому при использовании пролонгированных интерферонов необходимым условием является исследование чувствительности клеток к интерферону и коррекция в связи с этим дозы и режима введения препарата. Однако в клинике такие исследования не проводятся не только в отношении пролонгированных интерферонов, но и обычных рекомбинантных интерферонов.

Известно, что синтез а-интерферонов в макроорганизме человека кодируется более, чем 20 генами, обусловливая многообразие подтипов интерферонов [8]. Но в клинической практике мало учитывается тот факт, что основная группа препаратов интерферона — генно-инженерные. Это продукты только одного, не всегда полноценного гена, интегрированного в биологическую систему (бактериальную или дрожжевую клетку, реже клетку эукариот). Полученные таким путем интерфероны хотя и обладают основными свойствами естественных интерферонов, но не всегда полноценны и могут обладать гетерогенными свойствами. Поэтому спустя некоторое время (обычно в течение 2-3 недель) к такому интерферону начинают активно синтезироваться антитела [8, 15, 27]. Последние его связывают и инактивируют, что приводит к значительному снижению терапевтического эффекта вплоть до полного отсутствия. В связи с этим тест на выявление антител к а-интерферону в терапии хронических вирусных инфекций стал практически обязательным.

В какой-то степени проблему можно решить, применяя естественные экзогенные человеческие интерфероны, что значительно снижает риск развития осложнений и вероятность синтеза антител к интерферону, за счет чего повышается эффективность лечения. Однако стоимость этих интерферонов высока и значительно превышает стоимость даже дорогих рекомбинантных интерферонов и их пролонгированных аналогов, что резко ограничивает применение естественных интерферонов в клинической практике.

В последние 10 лет в клинической практике отрабатываются схемы терапии вирусных инфекций комбинациями интерферонов с противовирусными химиопрепаратами и комбинациями из химиопрепаратов. Так, «стандартом» терапии гепатита С стала комбинация а-интерферонов с рибавирином, а при гепатите В — с ламивудином [ 15,20,27]. В терапии ВИЧ-инфекции уже эффективно используются комбинации химиопрепаратов — азидотимидин+ламивудин, азидотимидин+невирапин, азидотимидин+ламивудин+индиановир и другие.

Проанализировав отрицательные стороны применения различных интерферонов и их сравнительно невысокую эффективность в лечении вирусных инфекций, необходимо отметить, что, несмотря на это, интерфероны, имея достаточно широкий спектр противовирусной активности, и сегодня все еще остаются наиболее универсальным средством этиотропной и патогенетической терапии ВГ.

Реальной альтернативой интерферонам сегодня может быть применение относительно новой группы фармакологических иммуномодуляторов — индукторов интерфероногенеза. Эти препараты по своей химической структуре достаточно разнородны и обладают различной способностью индуцировать синтез эндогенного интерферона. Отличительной особенностью их является индуцирование синтеза интерферонов не только иммуноцитами, но и клетками других органов и тканей. Помимо этого, им присуща способность стимулировать синтез различных типов интерферонов. Это делает очевидным преимущество применения индукторов перед синтетическими интерферонами: соблюдается принцип органо- и тканеспецифичности терапии; на эндогенный интерферон практически не образуются аутоантитела; возможность подбора индуктора для преимущественного синтеза интерферона в пораженном органе или ткани; схемы и режимы введения индукторов учитывают наличие рефрактерности клеток. Кроме этого, индукторы, как правило, хорошо переносятся в процессе лечения и имеют низкий процент побочных эффектов по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Не последнюю роль в предпочтении их играет и значительно более высокий показатель соотношения цена/эффективность по сравнению с экзогенными интерферонами. Это подчеркивает, кроме научной и практической значимости, еще и экономическую целесообразность дальнейшей разработки новых подходов к использованию индукторов интерфероногенеза.

Необходимо также сравнение фармакодинамики и кинетики рекомбинантных и эндогенных интерферонов индукторами синтеза. Так, по данным исследователей, при однократном парентеральном введении экзогенного интерферона в дозе 3-5-10 млн ME уровень его в сыворотке крови в первые часы достигает 10-20 МЕ/мл — 50-80 МЕ/мл и снижается до физиологических показателей к концу 1-х суток [9, 10, 24]. При однократном введении пролонгированных ПЭГ-интерферонов в дозе от 0,5 до 1,5 мкг/кг уровень интерферона в сыворотке крови в течение первых суток достигает уровня 200-500 МЕ/мл, постепенно повышаясь в течение 2-х суток с постепенным снижением к концу недели до уровня 20-40 МЕ/мл. После однократного парентерального применения низкомолекулярных индукторов интерфероногенеза (неовир или циклоферон в дозе 250-500 мг) содержание эндогенного интерферона в сыворотке крови на протяжении первых 4-8 часов достигает 70-80 МЕ/мл и постепенно снижается в концу 2-х суток до уровня 5-20 МЕ/мл. При повторном введении этих препаратов спустя 24 часа после 1-го введения динамика повторяется, и уровень интерферона достигает 80-100 МЕ/мл, но на 2-й неделе применения препаратов возрастает период рефрактерности клеток и оптимальный интервал между введениями индуктора достигает 48 часов. Это предусмотрено методиками применения индукторов интерфероногенеза, рекомендуемыми их производителями [10]. Режим введения предусматривает и наличие дозозависимого эффекта — вначале препарат вводится в большей дозе, а затем в постоянной поддерживающей. Однако производители постоянно проводят коррекцию режимов и схем введения индукторов. Это свидетельствует о том, что и сегодня, спустя 8 лет с начала их широкого клинического применения, тактика использования этих препаратов находится в стадии доработки. Кроме этого, в настоящее время наметился спад интереса среди практикующих врачей к индукторам интерфероногенеза — некоторые указывают на их низкую эффективность, в частности на их низкую интерфероногенную активность, и отдают предпочтение рекомбинантным интерферонам. Это вызывает необходимость продолжения поисков новых методик использования индукторов интерфероногенеза в клинике, и прежде всего потому, что эти препараты в большинстве случаев относятся к группе иммунных модуляторов, так как регулируют синтез интерферонов, которые являются интерлейкинами. Применение индукторов интерфероногенеза у пациента должно быть индивидуальным, хотя в клинической практике часто не учитывается известный факт, что конкретные лица «отвечают» на индукцию интерфероногенеза в неодинаковой мере [17]. Не рекомендуется производителем и не используется в клинике определение чувствительности макроорганизма к индукторам, что делает затруднительным прогноз эффективности терапии и возможного развития осложнений от применения препарата. Кроме этого, при использовании индуктора необходимо исследовать 2 ведущих показателя: длительность и динамику рефрактерности к нему; уровень и динамику индуцированного эндогенного интерферона.

Парентеральные вирусные гепатиты (ВГ), одна из ведущих групп вирусных инфекций человека, для которой, наряду с ВИЧ-инфекцией, в настоящее время активно разрабатывается этиотропная терапия. Это связано с широкой распространенностью ВГ, высоким риском глубокой инвалидизации и летальности в связи с частым исходом парентеральных ВГ в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Серьезной проблемой на современном этапе стало то, что в структуре заболеваемости ВГ сейчас преобладают лица, употребляющие наркотики, и в первую очередь препараты опийной группы. В странах бывшего СССР наркопотребление имеет существенные отличия от развитых стран Европы и США, где в основном используются «очищенные» и синтетические наркотики [1, 2, 11, 12, 20, 27]. В странах СНГ хотя и растет уровень потребления героина, но более 90% наркопотребителей используют кустарно изготовленные суррогаты опия. Такие пациенты могут составлять более 60-70% больных ВГ, а в отдельные периоды года (чаще зимний период) более 80% стационарных больных в инфекционных клиниках [5]. Немаловажен и тот факт, что, по данным многих источников, до 90% парентеральных наркоманов инфицированы вирусом гепатита С и ВИЧ [3, 5, 11]. Кроме этого, у этой группы больных в структуре ВГ преобладают микст-гепатиты, а в последнее время повысился уровень инфицирования тремя вирусами гепатитов — B+C+D [5, 11]. Такая ситуация ярко иллюстрирует то, что в настоящее время проблема ВГ — это ВГ плюс парентеральная наркомания. Следовательно, изменение патогенеза, полиморфность клинической картины, волнообразность течения, высокий процент хронизации и повышение летальности при ВГ непосредственно связаны именно с употреблением наркотиков.

Опиаты оказывают существенное влияние на иммунную систему человека, а следовательно, и на течение инфекционного процесса [7, 11, 19]. Они оказывают разнонаправленное влияние на иммунный гомеокинез, что зависит от дозы и экспозиции наркотика, — как стимулирующее, так и депрессивное [7, 11-13]. Непосредственное интегральное иммуносупрессивное влияние на иммунитет объясняет и тот факт, что у наркоманов при активном иммунном ответе преобладают не системные, а местные, более древние макрофагально-нейтрофильные реакции на повреждение. В случае отказа от наркотика отсутствие постоянного иммуносупрессивного влияния наркотика на иммуноциты приводит к активации, порой чрезмерной, иммунной системы, что влечет за собой гиперергические иммунные реакции, активацию аутоиммунных реакций, а следовательно, дополнительное повреждение участвующих в иммунном воспалении органов или тканей. Становится очевидным, что использование наркотиков не может не влиять на патогенез и клинику ВГ, а следовательно, требует особых подходов к терапии [11-13].

В последние годы появляется все больше работ, посвященных проблеме ВГ у лиц, употребляющих наркотики [1, 2, 8, 11-14, 22]. Однако большинство из них рассматривают вопросы патогенеза и только в отдельных работах касаются проблем терапии [6, 8, 12, 13, 22]. Исследования, посвященные этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей, вообще единичны [22].

Официальная медицина и у нас и за рубежом категорически отказывается от применения этиотропной терапии у больных ВГ, употребляющих наркотики [15, 20, 27]. Большинство авторов объясняет это низкой эффективностью этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей [15, 27]. Некоторые исследователи даже рассматривают употребление наркотиков как противопоказание для интерферонотерапии [15]. Возможным считается применение противовирусных препаратов у наркопотребителей с ВГ только в случае полного отказа от наркотиков и только спустя 3-6 месяцев [15, 27]. Подавляющее большинство лиц, парентерально употребляющих наркотики, наркозависимы и отказ от наркотика у них реально невозможен [3, 11]. Кроме этого, отказ от наркотика практически невозможен из-за крайней метаболической и физиологической зависимости пациента, а также страха возникновения абстиненции. Необходимо также указать на то, что развитие абстиненции резко утяжеляет течение ВГ и ухудшает его прогноз [3, 6]. Следовательно, парентеральные наркопотребители, страдающие ВГ, реально практически лишены возможности получения противовирусной терапии. Клиническая практика это действительно подтверждает.

Кроме этого, при этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей возникает комплекс серьезных проблем. Так, большинство наркопотребителей инфицировано одновременно несколькими вирусами ВГ. В данном случае применение противовирусных химиопрепаратов ограничено их селективностью и узким спектром активности в отношении возбудителей ВГ. Более серьезным ограничением применения этой группы препаратов является достаточно высокая токсичность используемых химиопрепаратов. Продолжение приема токсичных суррогатов опия одновременно с химиопрепаратами приведет к суммации токсичных эффектов, что неблагоприятно отразится на течении ВГ и его исходах. Не последнюю роль играет и так называемый «цитолитическии криз», возникающий у больных ВГ на фоне противовирусной терапии. Токсическое влияние наркотиков на паренхиму печени, особенно суррогатов опия, бесспорно [2, 7, 15, 20]. Поэтому продолжение введения наркотиков на фоне «цитолитического криза» может его усилить и привести к фатальным последствиям, что еще раз иллюстрирует ограничения для проведения противовирусной терапии ВГ у наркопотребителей.

Учитывая изложенное выше, можно сформулировать основные требования, которым должны отвечать препараты, используемые для этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей:

  1. Широкий спектр противовирусной активности в отношении вирусов возбудителей парентеральных гепатитов — В, С, D и G.
  2. Активность в отношении вирусов ВИЧ.
  3. Низкая токсичность.
  4. Возможность использования на фоне употребления наркотиков, и в первую очередь суррогатов опия.
  5. Возможность сочетания с другими противовирусными препаратами.

К сожалению, сегодня ни один из известных противовирусных препаратов не отвечает указанным требованиям. Интерфероны, имея широкий спектр противовирусной активности и низкую токсичность, могут вызывать депрессивные состояния вплоть до суицида [22, 25, 26]. В первую очередь это касается лиц с психоэмоциональными нарушениями, к которым и относятся наркопотребители. У этих пациентов интерферонотерапия возможна только после проведения превентивного курса антидепрессантами и в дальнейшем на фоне применения этих препаратов под постоянным контролем психиатра [23, 26]. Это также, наряду с низкой эффективностью интерферонов при ВГ у наркопотребителей, ограничивает их применение у этой группы больных.

Наиболее подходящей группой препаратов, которые максимально подходят под указанные выше требования к противовирусной терапии, являются индукторы интерфероногенеза. В первую очередь это касается производных классов акридонов (циклоферон, неовир) и флуоренов (амиксин). Индукторы интерфероногенеза имеют широкий спектр противовирусной активности за счет активации синтеза в макроорганизме эндогенных полноценных интерферонов разных типов. Эта группа препаратов имеет способность активизировать преимущественно синтез определенного типа интерферонов и селективность в отношении отдельных органов и тканей макроорганизма [8, 9, 21]. У данной группы препаратов практически отсутствуют токсичность и побочные эффекты, за исключением индивидуальной непереносимости. При индукции интерфероногенеза производными акридонуксусной кислоты (неовир и циклоферон) уровень сывороточного а-интерферона у больных сопоставим, а в некоторых случаях даже превосходит таковой, после введения терапевтических доз рекомбинантных интерферонов, рекомендованных для терапии ВГ [8, 21]. Преимуществом индукторов интерфероногенеза является и то, что даже при длительном их применении к эндогенным интерферонам не образуются антитела, в противоположность рекомбинантным интерферонам [8, 21]. Не вызывают индукторы и выраженного «цитолитического криза» на фоне терапии ВГ. К положительным свойствам индукторов интерфероногенеза относится и их сочетаемость с другими противовирусными препаратами, что позволяет повысить эффективность противовирусной терапии [8,21]. Немаловажным фактором, позволяющим широко использовать именно индукторы интерфероногенеза в терапии пациентов ВГ, употребляющих наркотики, является невысокая цена индукторов, что позволяет больным продолжать применение препаратов на этапе амбулаторной терапии. Лидирующее положение в списке используемых в клинической практике индукторов для лечения ВГ по соотношению «цена/эффективность» является циклоферон.

В последние несколько лет появились отдельные исследования, посвященные применению циклоферона в терапии ВГ у наркопотребителей [6, 12-14, 18, 22]. В этих работах показана достаточная эффективность циклоферона в данной группе больных. Исследователи использовали режимы применения и дозы циклоферона, рекомендованные производителем препарата («Полисан», Россия). Индуктор применяли в периоде ранней реконвалесценции ВГ. Препарат вводили в виде 12,5% раствора внутримышечно или внутривенно. При первом введении использовали 2,0-4,0 мл раствора, все последующие введения — по 2,0 мл. Режим применения циклоферона по дням введения был следующим: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23. После этого препарат продолжали вводить в поддерживающем режиме по 1 инъекции (по 2,0 мл) 1-2 раза в неделю. Курс терапии составляет от 1 до 6 месяцев.

В подавляющем большинстве публикаций не было отмечено негативного влияния циклоферона на течение ВГ у наркопотребителей [12-14, 18, 22]. Обращает на себя внимание тот факт, что при применении препарата не исследовалась чувствительность пациентов к индуктору, период рефрактерности к препарату и индукция синтеза эндогенного интерферона [12-14, 22]. Естественно, производителем циклоферона при разработке режимов и доз применения препарата эти показатели учитывались, что нашло свое отражение в режимах введения, указанных в инструкции к препарату.

Циклоферон как индуктор интерфероногенеза относится к группе иммуномодуляторов. Известно, что для этих препаратов не может существовать какой-либо «жесткой» схемы применения, так как чувствительность к иммуномодуляторам крайне индивидуальна [1, 3, 17]. Об этом же свидетельствует и частое изменение производителем режимов применения циклоферона. Такие изменения претерпели инструкции, утвержденные в 1995, 1996, 1997 и 2000 годах. Опыт клинического применения циклоферона насчитывает около 10 лет [21]. Однако широкое его практическое применение не превышает пятилетнего периода.

Приведенное выше говорит о том, что дозы и режимы применения циклоферона на сегодня еще достаточно не отработаны и будут претерпевать изменения. Поэтому в тактике применения этого препарата и индукторов интерфероногенеза необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к этим иммуномодуляторам [1, 17]. Кроме этого, ведущим свойством (но далеко не единственным) индукторов является активация системы интерферонов и повышение уровня эндогенного а-интерферона в тканях. Поэтому другим необходимым условием применения индукторов является учет динамики уровня сывороточного а-интерферона на период использования препарата с последующей оценкой эффективности и целесообразности терапии и, возможно, ее коррекции.

Проведенные исследования показали, что более чем у 70% больных ВГ, употребляющих наркотики, в случае применения циклоферона после 5-го введения отмечается снижение активности индукции синтеза интерферона и восстановление чувствительности к индуктору происходит через 7-10 дней [1, 3, 6]. Нецелесообразно также применение циклоферона на фоне глюкокортикоидной терапии, так как глюкокортикоиды вызывают депрессию синтеза а-интерферона [6]. Оптимально применение циклоферона только после применения глюкокортикоидов, особенно после длительного курса дексаметазоном, который резко снижает активность коры надпочечников [4]. В данном случае индуктор способен проявлять не только интерфероногенные свойства, а и оказывать корригирующее влияние на активность надпочечников, повышая сниженный уровень эндогенных глюкокортикоидов [6]. У наркозависимых пациентов с микст-гепатитами с тяжелым, волнообразным и длительным течением применение циклоферона после окончания глюкокортикоидной терапии может стать единственным средством, позволяющим сократить сроки стационарного лечения и достичь клинико-биохимической ремиссии [6].

К сожалению, использование циклоферона у парентеральных наркопотребителей при ВГ имеет определенные ограничения. В случае применения индуктора одновременно с приемом больными наркотика или введение наркотиков в интервале 12 часов до или после введения циклоферона возможно резкое ухудшение течения ВГ [3,6]. Использование больными ВГ наркотиков, даже суррогатов опия, за 24 часа до или после введения циклоферона не приводит к побочным эффектам терапии, связанным с индуктором [3, 6].

Проведенные исследования по оптимизации применения индукторов интерфероногенеза в терапии ВГ у наркопотребителей [1, 3, 6] позволили выработать определенные рекомендации по их применению у этой категории больных. Так, для предварительной оценки возможной эффективности и целесообразности применения индукторов интерфероногенеза необходимо определять индивидуальную чувствительность пациента к индуктору [17]. Также необходимым условием терапии у наркопотребителей с ВГ является динамический контроль уровня а-интерферона в крови, что позволяет определить длительность рефрактерного периода и скорректировать режим введения индуктора. Что касается циклоферона, пациентам с ВГ, употребляющим наркотики, можно рекомендовать применение 12,5% раствора индуктора внутримышечно в следующем режиме по дням введения: 1, 2, 4, 6 и 8. На первое введение 4,0 мл препарата и на последующие по 2,0 мл. При необходимости (при остром ВГ, микст-гепатите или суперинфекции) курс повторяют 1-2 раза с интервалом в 7-10 дней. Целесообразно продолжить введение препарата в поддерживающем режиме по 2,0 мл 1-2 раза в неделю в течение 3-6 месяцев. У пациентов с исходно высоким уровнем сывороточного а-интерферона (более 40-50 пкг/мл) применение циклоферона нецелесообразно, что также подтверждают данные литературы [16].

Крайне актуальным сегодня, в условиях недостаточного финансирования государственного сектора здравоохранения стран бывшего СССР, а также низкой как социальной, так и материальной обеспеченности большинства наркопотребителей, становится вопрос о стоимости терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики. Поэтому на одно из первых мест по возможности реального применения этиотропной терапии ВГ у наркопотребителей выходят именно индукторы интерфероногенеза. Именно их доступная стоимость, наряду с другими положительными сторонами применения в терапии ВГ у лиц, употребляющих наркотики, позволяет считать их ведущей группой препаратов в этиотропном лечении ВГ у наркопотребителей.

Еще одним из способов решения проблемы терапии ВГ у наркопотребителей является профилактика инфицирования вирусами парентеральных ВГ у этой группы лиц. Несмотря на то что среди этой категории пациентов преобладает инфицирование несколькими вирусами (В+С, B+C+D), остается еще достаточно большой процент лиц, инфицированных только вирусами гепатита С. В данном случае нужно активно применять вакцинацию. К сожалению, сегодня реально существуют для практического использования только вакцины от гепатитов А и В. Но несмотря на это, используя у наркопотребителей с гепатитом С вакцинацию от гепатита В, можно в дальнейшем предотвратить инфицирование вирусами гепатитов В и D. Это уже реально позволит упростить сложность терапии микст-гепатитов, так как вопросы этиотропного лечения микст-гепатитов сегодня практически не решены и для обычных пациентов с ВГ.

В данной ситуации уместно указать на тот факт, что в литературе имеют место отдельные публикации, в которых без особого акцента указывается, что микст-гепатиты у наркозависимых больных ВГ протекают клинически легче, чем моногепатиты [13]. Объяснения этому в доступной литературе нет. Скорее всего, в данной ситуации имеет место интерференция вирусов и их «борьба за клетку-хозяина», в результате которой уменьшается активность репликации каждого из вирусов, а следовательно, снижается глубина патологических изменений в макроорганизме. В данной ситуации не исключена возможность повышения эффективности этиотропного лечения ВГ у наркопотребителей. Однако этот вопрос требует детального и глубокого комплексного изучения с привлечением исследований в области молекулярной биологии и фармакологии.

Подводя итог, можно сказать, что в настоящее время этиотропная терапия ВГ у лиц, употребляющих наркотики, находится только на начальных этапах разработки. Но, учитывая преобладание в структуре заболеваемости парентеральными ВГ наркопотребителей и сохранение этой тенденции в ближайшие годы, проблемы терапии и профилактики ВГ будут в дальнейшем приоритетно разрабатываться именно для этой категории пациентов.

Список литературы 1. Бондаренко А. М., Егорова М. В. Вивчення чутливостл до штерферошв та ix шдукторов у хворих на BipycHi гепатити, яю вживають наркотики // Медичш перспективи. Т. VII, № 4. 2002. С. 91-93. 2. Возганова Ж. /., Шкурба А. В., Сиротинсъкий В. С, Чуба П. С. Клшхчний nepe6ir BipycHoro гепатиту В та С у хворих, що вживають отати // Гнфекщйшхвороби. 1998. № 2. С. 15-17. 3. Фролов А. Ф., Бондаренко А. М. ОшташзанДя застосування шдуктор1в штерфероногенезу у лш- уванш BipycHHX гепатштв В та С у хворих, яи вжива-ють наркотики // iнфекцшш хвороби. № 3. 2002. С. 16-19. 4. Березняков И. Г. Глюкокортикоиды: клиническое применение (пособие для врачей) // Метод, рекомендации. Харьков.: ХИУВ, 1995. 42 с. 5. Бондаренко А. Н. Глюкокортикоидная активность надпочечников у больных вирусными гепатитами, употребляющих наркотики // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. № 1-2 (4). 2003. С. 180-185. 6. Бондаренко А. М. Индукция уровня а-интерферона циклофероном у наркозависимых больных вирусным гепатитом // Врач. 2003. № 6. С. 55-56. 7. Веселовская Н. В., Коваленко А. Е. Наркотики. М.: «Триада-Х», 2000. 206 с. 8. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Мед., 1996. 240 с. 9. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. М.: Мед., 1998. 192 с. 10. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., РоманцовМ.Е, Еолубев С. Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998.109 с. 11. Жданова К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2000. 45 с. 12. Жмуровская Л. С. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: Автореф. дис.... канд. мед. наук. СПб., 2001. 23 с. 13. Иванова Е Ф. Клинико-иммунологические особенности и исходы гепатитов В, С и В+С у больных наркоманией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Минск, 2002. 23 с. 14. Лесная И. Н. Вирусные гепатиты В и С у подростков, злоупотребляющих психоактивными веществами: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Саратов, 2002. 23 с. 15. Маер К. П. Гепатит и последствия гепатита. М.: Гэотар-Мед, 2001. 424 с. 16. Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. № 1.С. 48-51. 17. Мезенцева М. В., Наровлянский А. Н., Оспелъникова Т Я., Касьянова Н. В. и др. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии // Иммунология. 2001. № 4. С. 41-44. 18. Самонина С. В. Клинические особенности и эффективность иммуно-модулирующей терапии ви русного гепатита С у подростков, употребляющих наркотические вещества: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002. 24 с. 19. Сергеева М. Г., Гришина 3. В., Варфоломеев С Д. Механизм влияния морфина на пролиферацию лимфоцитов человека // Иммунология. 1995. № 5. С. 35-38. 20. Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. Изд. 2-е. СПб.: Теза, 1998. 332 с. 21. Ершов Ф. И., Коваленко А. Л., Романцов М. Г., Голубев С. Ю. Циклоферон. Клиническая фармакология и терапия: Руководство для врачей. СПб., 1998. 109 с. 22. Мезенцева М. В., Норовлянский А. Н., Касьянова Н. В., Щербенко В. Э. и др. Циклоферон — в терапии острого вирусного гепатита у наркоманов // Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. СПб., 2002. С. 108-114. 23. Schafer M., Schmidt E, Атапп В., Schlosser S. et at. Adding low-dose antidepressants to interferon al pha treatment for chronic hepatitis С improved psychiatric tolerability in a patient with schizoaffective psy chosis // Neuropsychobiology 2000. Vol. 42, N 1. P. 43-45. 24. Comparision of PEG-interferon alfa-2b (Pegin-tron, SCH 54031) plus Rebetol (SCH 18908) vs interfer on alfa-2b (Intron A, SCH 30500) plus Rebetol for treat-ment of chronic hepatitis С in previously untreated adult subjects. Kenilworth, NJ: Schering-Plough, 2001. 25. Kraus M. R., Schafer A., CsefH., Scheurlen M. et al. Emotional state, coping styles, and somatic vari ables in patients with chronic hepatitis С // Psychosomatics. 2000. Vol. 41, № 5. P. 377-384. 26. Schafer M., Boetsch Т., Laakmann G. Psychosis in a methadone-substituted patient during interferon- alpha treatment of hepatitis С // Addiction. 2000 — Vol. 95, №7. P. 1101-1110.

www.adventus.info

Этиотропная терапия при лечении гепатита с – Всё о гепатите C

Лечение гепатита С

Гепатит С относится к недугам, имеющим инфекционную природу и возникающим под действием вируса, повреждающего клетки печени. Болезнь может длительное время не проявлять себя, после чего принять острую форму. При этом у 75 — 80% заболевших острая форма переходит потом в хроническую. Коварный вирус гепатита С (ВГС) при отсутствии лечения вызывает осложнения в виде цирроза печени, а в более запущенных случаях возможно развитие злокачественных опухолей.

Этиотропная терапия при лечении гепатита с

По информации, предоставленной ВОЗ, в мире число заболевших ВГС превышает 170 млн. человек. Это те люди, у которых болезнь выявлена. А ведь имеются такие, которые даже не знают о том, что оказались инфицированы вирусом гепатита С и являются вирусоносителями и их раз в пять побольше. Наличие вируса у них может быть обнаружено при подготовке к хирургическому вмешательству, а женщины еще и при сдаче анализов во время беременности.

Излечим ли гепатит С?

По мнению медиков до 2013 г. не существовало эффективной терапии заболевания. Чаще всего лечение сводилось к улучшению самочувствия пациента и его поддержке. В качестве лекарств применяли инъекции интерферона и рибавирин. Курс такого лечения переносился больными тяжело, сопровождаясь многочисленными неприятными побочными явлениями. Да и эффективность его была невысока, так как не превышала 40 ÷50%.

Прорыв наметился в 2013 г. после того, как был создан софосбувир — вещество, применение которого в сочетании с интерфероном и рибавирином позволило вдвое увеличить результативность терапии. Вслед за sofosbuvir появились другие лекарственные средства, созданные специально для терапии ВГС, такие, как daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Для монотерапии ни одно из них не пригодно, но все они, как и софосбувир, являлись противовирусными препаратами прямого действия (ПППД). А их комплексное использование с sofosbuvir подняло результативность лечения до 97 ÷ 99%. Терапия ВГС способствует:
  • устранению или уменьшению воспалительных процессов в печени;
  • предотвращению появлению осложнений в виде цирроза или рака;
  • устранению или уменьшению числа вирусов в организме.

Когда приступают к терапии?

Не всегда требуется незамедлительное лечение гепатита, так как примерно в 5% случаев организм самостоятельно излечивается от вирусов, используя собственную иммунную систему, побеждающую вирус. После обнаружения ВГС в крови инфицированного необходимость проведения терапии и схемы лечения индивидуально для каждого подбирает врач. Выбранная методика определяется:
  • возрастом;
  • полом;
  • продолжительностью заболевания;
  • генотипом вируса;
  • предрасположенностью организма к фиброзообразованию (возникновению осложнений в виде цирроза).
Причем предрасположенность к фиброобразованию сильнее всех остальных пунктов влияет на выбор и назначение методов терапии. После определения фактора риска возникновения цирроза приступают к лечению. Если фактор риска высок, то к терапии следует приступать незамедлительно.

Схемы лечения

При терапии ВГС нет стандартной методики, EASL (Европейская ассоциация по изучению печени) рекомендует несколько схем, из которых лечащий врач выбирает наиболее оптимальный, на его взгляд, вариант, основываясь на знании следующих моментов:
  • какова степень поражения печени;
  • имеются ли сопутствующие вирусные заболевания и риск возникновения нежелательных проявлений;
  • генотипировании вируса;
  • каковы вероятность успеха и степень готовности больного к началу терапии.
Терапией ВГС обычно занимается гепатолог. Перед назначением курса лечения пациент проходит обследование и сдает анализы для определения генотипа вируса и степени развития патологии. Это определяет выбор схемы терапии, а также ее безопасность и эффективность.

gepasoft.ru

Этиотропное лечение гепатита с – Всё о гепатите C

Лечение гепатита С

Гепатит С относится к недугам, имеющим инфекционную природу и возникающим под действием вируса, повреждающего клетки печени. Болезнь может длительное время не проявлять себя, после чего принять острую форму. При этом у 75 — 80% заболевших острая форма переходит потом в хроническую. Коварный вирус гепатита С (ВГС) при отсутствии лечения вызывает осложнения в виде цирроза печени, а в более запущенных случаях возможно развитие злокачественных опухолей.

Этиотропное лечение гепатита с

По информации, предоставленной ВОЗ, в мире число заболевших ВГС превышает 170 млн. человек. Это те люди, у которых болезнь выявлена. А ведь имеются такие, которые даже не знают о том, что оказались инфицированы вирусом гепатита С и являются вирусоносителями и их раз в пять побольше. Наличие вируса у них может быть обнаружено при подготовке к хирургическому вмешательству, а женщины еще и при сдаче анализов во время беременности.

Излечим ли гепатит С?

По мнению медиков до 2013 г. не существовало эффективной терапии заболевания. Чаще всего лечение сводилось к улучшению самочувствия пациента и его поддержке. В качестве лекарств применяли инъекции интерферона и рибавирин. Курс такого лечения переносился больными тяжело, сопровождаясь многочисленными неприятными побочными явлениями. Да и эффективность его была невысока, так как не превышала 40 ÷50%.

Прорыв наметился в 2013 г. после того, как был создан софосбувир — вещество, применение которого в сочетании с интерфероном и рибавирином позволило вдвое увеличить результативность терапии. Вслед за sofosbuvir появились другие лекарственные средства, созданные специально для терапии ВГС, такие, как daklatasvir, ledipasvir, velpatasvir. Для монотерапии ни одно из них не пригодно, но все они, как и софосбувир, являлись противовирусными препаратами прямого действия (ПППД). А их комплексное использование с sofosbuvir подняло результативность лечения до 97 ÷ 99%. Терапия ВГС способствует:
  • устранению или уменьшению воспалительных процессов в печени;
  • предотвращению появлению осложнений в виде цирроза или рака;
  • устранению или уменьшению числа вирусов в организме.

Когда приступают к терапии?

Не всегда требуется незамедлительное лечение гепатита, так как примерно в 5% случаев организм самостоятельно излечивается от вирусов, используя собственную иммунную систему, побеждающую вирус. После обнаружения ВГС в крови инфицированного необходимость проведения терапии и схемы лечения индивидуально для каждого подбирает врач. Выбранная методика определяется:
  • возрастом;
  • полом;
  • продолжительностью заболевания;
  • генотипом вируса;
  • предрасположенностью организма к фиброзообразованию (возникновению осложнений в виде цирроза).
Причем предрасположенность к фиброобразованию сильнее всех остальных пунктов влияет на выбор и назначение методов терапии. После определения фактора риска возникновения цирроза приступают к лечению. Если фактор риска высок, то к терапии следует приступать незамедлительно.

Схемы лечения

При терапии ВГС нет стандартной методики, EASL (Европейская ассоциация по изучению печени) рекомендует несколько схем, из которых лечащий врач выбирает наиболее оптимальный, на его взгляд, вариант, основываясь на знании следующих моментов:
  • какова степень поражения печени;
  • имеются ли сопутствующие вирусные заболевания и риск возникновения нежелательных проявлений;
  • генотипировании вируса;
  • каковы вероятность успеха и степень готовности больного к началу терапии.
Терапией ВГС обычно занимается гепатолог. Перед назначением курса лечения пациент проходит обследование и сдает анализы для определения генотипа вируса и степени развития патологии. Это определяет выбор схемы терапии, а также ее безопасность и эффективность.

gepasoft.ru