Элиминация вируса гепатита с это. Вирус гепатита с геном


Вирус гепатита С | Компетентно о здоровье на iLive

Вирус гепатита С - мелкий РНК-содержащий вирус с оболочкой из структурных белков, формирующих вместе с группой неструктурных белков нуклеокапсид вириона.

Большинство исследователей, занимающихся изучением биологии вируса гепатита С, считают, что он относится к семейству флавивирусов (Flaviviridae), а также является единственным представителем гена Hepacivirus (Dustin LB., Rice C.M., 2007).

Вирус гепатита С (HCV) имеет диаметр 30-60 нм, плавучую плотность в градиенте сахарозы 1,0-1,14 г/смi коэффициент седиментации - 150 S, белково-липидную наружную мембрану. Геном HCV состоит из однонитевой позитивной РНК размером до 10 000 нуклеотидных оснований. Геном представлен однонитевой нефрагментированной РНК позитивной полярности длиной 9500-10 000 нуклеотидов. Геном кодирует один большой полипептид, в процессе созревания подвергающийся процессингу, в котором участвуют две протеазы: вирусного происхождения и клеточного. Геном HCV кодирует 3 структурных и 5 неструктурных белков вируса. Как представлено на рисунке, основной структурный белок (С), входящий в состав нуклеокапсида, имеет молекулярную массу 21-33 кД. Два других структурных белка Е1 и Е2 служат белками оболочки вируса и представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 31 и 70 кД соответственно. Остальные белки являются неструктурными полипротеинами [NS2 (23 кД), NS3 (70 кД), NS4A (8 кД), NS4B (27 кД), NS5A (58 кД), NS5B].

При изучении молекулярной биологии HCV была установлена выраженная гетерогенность геномов штаммов этого вируса, выделенных в разных странах, от разных людей и даже от одного и того же человека.

К настоящему времени насчитывают до 34 генотипов вируса в 11 генетических группах. Однако принято выделять 5 наиболее общих генотипов, нумеруемых римскими цифрами I, Il, III, IV, V; они соответствуют обозначениям генотипов la, 1b, 2а, 2b и За. Геновариант вируса определяет течение инфекции, переход ее в хроническую форму и в последующем - развитие цирроза и карциномы печени. Наиболее опасны геноварианты lb и 4а. В России циркулируют генотипы lb, 2а, 2b и За. Вирус гепатита С распространен повсеместно. По данным ВОЗ, около 1 % населения планеты инфицировано HCV.

Страна

Генотип, %

I (1а) 1

II (1b)

III (2а)

IV (2b)

Япония

74,0

24,0

1,0

-

Италия

51,0

35,0

5,0

1,0

США

75,0

16,0

5,0

1,0

Англия

48,0

14,0

38,0

-

Россия (центрально-европейская часть)

9,9

69,6

4,4

0,6

Как видно из таблицы, у большинства, инфицированных вирусом гепатита С, независимо от континентов и стран, обнаруживаются генотип I (1а) или II (1b).

На территории России распределение генотипов неоднородно. В европейской части чаще других выявляется генотип 1b, а в Западной Сибири и на Дальнем Востоке - генотипы 2а и За.

Вирус гепатита С обнаруживается в крови и печени в весьма низкой концентрации, кроме того, он индуцирует слабый иммунный ответ в виде специфических антител и обладает способностью к длительной персистенции в организме человека и экспериментальных животных (обезьян). Это часто обусловливает возникновение хронического процесса в печени у инфицированных НСV.

Установлен феномен интерференции НСV с вирусами гепатитов А и В; конкурентная инфекция НСV приводит к подавлению репликации и экспрессии вирусов гепатитов А и В у экспериментальных животных (шимпанзе). Этот феномен может иметь большое клиническое значение при коинфекции гепатита С с гепатитом А и В.

Источником инфекции является только человек. Вирус у больных и носителей обнаруживается в 100 % случаев в крови (2/3 всех посттрансфузионных гепатитов вызывает HCV), в 50 % - в слюне, в 25 % - в сперме, в 5 % - в моче. Это определяет пути заражения.

Клиническое течение гепатита С легче, чем гепатита В. Вирус гепатита С называют "мягким убийцей". Желтуха наблюдается в 25 % случаев; до 70 % случаев заболевания протекают в скрытой форме. Независимо от тяжести течения в 50-80 % случаев гепатит С принимает хроническую форму, а у таких больных в 20 % случаев впоследствии развиваются цирроз, карцинома. В опытах на мышах установлено, что вирус гепатита С помимо гепатоцитов может поражать и нервные клетки, вызывая тяжелейшие последствия.

Вирус гепатита С в культуре клеток размножается плохо, поэтому диагностика его затруднена. Это один из немногих вирусов, для которых определение РНК - единственный способ идентификации. Возможно определение РНК вируса с помощью ЦПР в варианте с обратной транскрипцией, методом ИФА антител к вирусу с использованием рекомбинантных белков и синтетических пептидов.

Интерферон, продукция которого при хронических гепатитах нарушена, и индуктор его эндогенного синтеза амиксин - основные патогенетические средства лечения всех вирусных гепатитов.

ilive.com.ua

Геном и белки вируса гепатита С

Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae, в которое входят также вирус желтой лихорадки и пестивирусы. Все представители этого семейства состоят из плюс-цепи РНК, заключенной в небольшую оболочку. Размер частиц HCV (вирус гепатита С) составляет 30-80 нм. Геном представлен линейной цепью РНК длиной 9600 нуклеотидов. Она имеет одну открытую рамку считывания и нетранслируемые участки на 5'-и З'-концах. Нетранслируемый участок на 5'-конце содержит внутренний сайт связывания рибосомы для инициации трансляции. Эта область представлена высококонсервативной последовательностью нуклеотидов и является мишенью для коммерческих РНК-зондов при исследовании методом ПЦР, сопряженной с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Нетранслируемый участок на 3'-конце оканчивается полиуридиновыми рибонуклеотидами. За ними следует другая высококонсервативная последовательность, состоящая из 98-100 нуклеотидов, которая называется Х-хвостом и играет важную роль в репликации вируса. Открытая рамка считывания кодирует полипротеин, состоящий из 3010-3033 аминокислотных остатков. При трансляции этого полипротеина в эндоплазматической сети инфицированной клетки образуется по крайней мере 10 зрелых белков (см. рис. 5-4). К структурным относятся белок нуклеокапсида и два гликопротеина оболочки Е1 и Е2, а также небольшой белок р7. К неструктурным относятся белки NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a и NS5b.

Белок внутренней части HCV (вирус гепатита С) (ядерный белок) является основным белком, который, связываясь с РНК вируса, образует нуклеокапсид. Кроме того, показано, что ядерный белок участвует в модуляции транскрипции и трансляции некоторых клеточных генов и оказывает онкогенное действие на культуру клеток и трансгенных мышей. Белки Е1 и Е2 входят в состав оболочки HCV (вирус гепатита С). При сравнительном изучении последовательностей HCV (вирус гепатита С) в Е2 были выявлены два гипервариабельных участка HVR1 и HVR2. Под действием иммунной системы («иммунного пресса») участок HVR1 легко мутирует. Белок Е2, возможно, играет роль в образовании нейтрализующих вирус антител, а мутации HVR1 детерминируют синтез антител к наиболее иммуногенным антигенным детерминантам. Кроме того, показана также роль Е2 в процессе связывания HCV (вирус гепатита С) с клеткой хозяина. Значение белка р7 не совсем понятно, но он, по-видимому, необходим для репликации HCV (вирус гепатита С) и действует подобно виропо-рину. Белок NS2 обладает протеазной активностью. Вместе с N-концом NS3 он образует NS2/NS3-npoTea3y, которая подвергается расщеплению на уровне связи NS2/NS3. Белок NS3 обладает как протеазной, так и геликазной активностью. Белок NS4a, по существу, играет роль кофактора белка NS3. Кроме того, показано, что сериновая протеаза HCV (вирус гепатита С) NS3/4a блокирует действие регулирующего фактора 3 ИФН, ключевого клеточного противовирусного фактора. Функция белка NS4b неясна, а белок NS5a модулирует эффект ИФН на вирус. В белке NS5a идентифицирована область, определяющая чувствительность к ИФН. Мутации в этой области существенно снижают эффективность к лечению ИФН. Показано так же, что белок NS5a является мощным ингибитором индуцируемой ИФН протеинкиназы PKR, которая относится к противовирусным факторам. Белок NS5a обладает РНК-зависимой РНК-полимеразной активностью и играет существенную роль в синтезе РНК и репликации HCV (вирус гепатита С). Механизм инициации синтеза РНК вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой окончательно не изучен.

www.progepatit.ru

Элиминация вируса гепатита с это. Вирусные гепатиты. LuchshijLekar.ru

Алгоритмы диагностики и лечения хронического гепатита C

Авторы: ПолунинаТ.Е. д.м.н. Маев И.В.. профессор, д.м.н. Полунина Е.В, МГМСУ,РГМУ, Москва

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения 3 % населения земного шара & это 170 миллионов человек заражены вирусом гепатита С (HCV) [9]. Распространенность гепатита C изменяется в зависимости от континента. Самая высокая распространенность инфекции HCV в Египте. Это было связано с широко распространенной парентеральной антишистосомальной терапией, которая проводилась с 1961 г. по 1986 г. [6]. В России заболеваемость HCV в 1999 г. составляла 19,3 человека на 100000 населения [1].

Сноска 1. Согласно ВОЗ 3 % населения земного шара заражены вирусом гепатита С.

Генотип 1 и 2 вирусного гепатита С встречается на всех континентах земного шара. Генотип 2 чаше встречается в Японии и Европе. Генотип 3 распространен в Юго-Восточной Азии. Генотип 4 чаще встречается на Среднем Востоке и в Северной и Центральной Африке. Генотипы 5 и 6 встречаются в Южной Африке и в Юго-Восточной Азии [ 13, 18].

В табл. 1 представлены известные способы передачи вируса гепатита С.

Парентеральный способ передача гепатита C происходит в большинстве случаев. До 1992 г. HCV заражалось около 90 % пациентов, которым переливалась кровь от инфицированного гепатитом донора. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

Сноска 2. Внутривенное введение наркотиков остается главным способом распространения вируса HCV.

В 80 % случаев наркоманы инфицировались в течение первого года их привычки принимать наркотики. Татуировки, сделанные нестерилизованным инструментом, также могут привести к заражению гепатитом С. Примерно от 2 % до 10 % пациентов приобретают инфекцию при ранении инфицированным инструментом во время оказания медицинской помощи больным HCV. Передача вируса HCV половым путем происходит намного реже, чем вируса гепатита В (HBV) или ВИЧ. Перинатальный способ заражения вирусом HCV происходит приблизительно в 5 % случаев, что является более низким, по сравнению с HBV или ВИЧ инфекций. Инфицирование младенцев, рожденных от матерей с ВИЧ-коинфекцией, возможно в случаях большого количества вируса HCV в крови матери. Передача вируса при кормлении грудью не была зарегистрирована. Людям с факторами риска HCV инфекции необходимо предлагать исследования на инфекцию HCV, даже если уровни ферментов печени у них нормальные. Спорадическая инфекция, в которой пациенты имеют инфекцию HCV без опознаваемых факторов риска, происходит приблизительно в 10 % случаев [21, 23, 25].

Однако внутривенные инъекции лекарственных средств остаются главным риском заражения гепатитом С.

Рис. 1. Эволюция вируса гепатита С. Адаптировано из [25].

У 75% пациентов, инфицированных HCV инфекцией, развивается хронический гепатит С (см. рис. 1). От 20% до 40% пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) страдают циррозом печени. У них возникает гепатоцеллюлярная карцинома в 1%- 4% случаев в год. У пациентов с циррозом печени также возникают осложнения портальной гипертензии, в виде асцита, гиперспленизма и внутреннего кровотечения [11, 14, 22, 25].

Сноска 3. У 75% пациентов, инфицированныхHCVинфекцией, развивается хронический гепатит С.

Вирус гепатита С

Вирус гепатита C – единственный вирус рода Hepadnovirus в семействе Flaviviridae, имеющий в своем составе цепочку рибонуклеиновой кислоты (РНК). Он был выявлен в 1990 как возбудитель для посттрансфузионного не-А, не-В гепатита.

По внешним параметрам - это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. HCV имеет очень маленький геном, в нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки.

Геном вируса гепатита С представлен 1 нитью рибонуклеиновой кислоты (РНК), которая заключена в капсулу (капсид), а образующий ее белок & нуклеокапсидным белком. Этот белок играет очень важную функцию в сборке вируса, регуляции синтеза вирусной РНК, а, главное, он может нарушать иммунный ответ инфицированного человека. Капсид с РНК, в свою очередь, заключен в оболочку из липидов (жироподобных веществ) и белков, которые образуют комплекс, главными функциями которого являются обеспечение связывания вируса с клеткой и проникновения в нее. Вирус, попав в кровь, разносится по всему организму. В печени он присоединяется к поверхностным структурам гепатоцита и проникает в него. Жизнедеятельность гепатоцита нарушается, основные структуры клетки теперь работают на вирус, синтезируя вирусные белки и РНК. Новые собранные вирусные частицы выходят из клетки и начинают заражать здоровые гепатоциты. Длительное присутствие вируса в печени приводит к гибели ее клеток и даже к их перерождению в злокачественные (раковые) клетки. Схематично жизненный цикл вируса гепатита С представлен на рис. 2.

Рис.2. Жизненный цикл вируса гепатита С.

В сыворотке крови больного и вирусоносителя концентрация ВГС, как правило, не превышает 104 в мл. что значительно меньше соответствующих показателей при гепатите В (107 -1010 в мл) и определяет более высокую инфицирующую дозу ВГС по сравнению с вирусом гепатита В (ВГВ). Идентифицировано 6 генотипов вируса. В Российской Федерации чаще всего выявляют генотипы 1b и 3a этого вируса.

Большое значение в снижении распространения инфекции за прошедшее десятилетие обусловлено повышением безопасности при гемотрансфузиях и уточнением потенциальных факторов риска, преобладающих в передаче HCV-инфекции. Отмечена тенденция к уменьшению количества посттрансфузионных гепатитов и увеличения количества случаев, связанных использованием инъекций лекарственных средств.

Последние статьи

Влияние исходного генетического разнообразия вируса гепатита В на элиминацию HBsAg при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом

Prista Charuworn 1,*. Paul N. Hengen 1. Raul Aguilar Schall 1. Phillip Dinh 1. Dongliang Ge 1. Amoreena Corsa 1. Hendrik W. Reesink 2. Fabien Zoulim 3. Kathryn M. Kitrinos 1

1 Gilead Sciences, Inc, Foster City, CA, USA; 2 Department of Gastroenterology and Hepatology, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands; 3 INSERM U1052, Hospices Civils de Lyon, Lyon University, Lyon, France

* Автор, ответственный за переписку. Адрес: 333 Lakeside Dr. Foster City, CA 94404, USA. Tel. +1 (650) 372 7961; fax: +1 (650) 522 5854.

E#8212;mail. [email protected] (P. Charuworn).

Актуальность и цели. Элиминация поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) — желаемая, но редко достижимая цель лечения хронического гепатита В (ХГВ). Вирусологические факторы, влияющие на элиминацию HBsAg, изучены недостаточно.

Методы. В исследовании изучались исходные различия в последовательностях генома вируса гепатита В (HBV) у пациентов, у которых на фоне терапии тенофовира дизопроксила фумаратом произошла элиминация HBsAg, и у пациентов, у которых во время терапии сохранялся высокий уровень HBsAg (контрольная группа). Проанализированы данные 21 положительного по е-антигену вируса гепатита В пациента (14 с HBV генотипа A и 7 с генотипом D), достигших элиминации HBsAg, и 27 больных из контрольной группы (17 с генотипом A и 10 с генотипом D). Для оценки генетического разнообразия вируса в группах пациентов проведено популяционное секвенирование в исходных образцах с расчетом парных генетических расстояний для 17 перекрывающихся участков генома HBV.

Результаты. Установлено, что в группе пациентов с HBV генотипа D разнообразие вирусного генома до 10 раз выше, чем у пациентов с HBV генотипа A. В группе больных, достигших элиминации HBsAg, вариаций в генах pol/RT и HBsAg оказалось значительно меньше, чем в контроле, как для генотипа A, так и генотипа D, при этом различия в основном были обусловлены снижением вариаций в гене малого S-белка. Разнообразие регулирующих элементов гена HBx и околоядерного региона в группе пациентов с элиминацией HBsAg, напротив, оказалось выше, чем в контроле.

Выводы. В группе пациентов, достигших элиминации HBsAg, наблюдалось меньше вариаций в участках вирусного генома, кодирующих структурные белки, и более выраженное — в участках HBx и околоядерных генах, кодирующих неструктурные регуляторные элементы. Эти различия могут отражать различные пути отбора штаммов HBV с мутациями в участках, кодирующих структурные и неструктурные белки.

© European Association for the Study of the Liver.

Ключевые слова: HBV, HBsAg, генотипы, генетическое расстояние, гепатит В, аналоги нуклеотидов, элиминация.

Получено 9 апреля г.; получено с поправками 2 декабря г.; принято в печать 2 декабря г.; опубликовано онлайн 13 декабря г.

Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.

Гепатит D

Гепатит D (син. дельта-инфекция, гепатит дельта) - инфекционная болезнь, вызывается вирусом-паразитом, который для своего существования требует наличия вируса гепатита В, имеет парентеральный механизм заражения, протекает всегда в сочетании с гепатитом В (смешанная инфекция), обременяя и усиливая прогрессирование патологического процесса и склонность к переходу в хроническую форму.

Исторические данные гепатита D

Дельта-антиген был впервые обнаружен в 1977 p. М. Rizotto и соавторами в ядрах гепатоцитов больных хроническим гепатитом В при помощи иммунофлюоресцентного метода.

Этиология гепатита D

Дельта-вирус - это образование размером 35-37 нм в диаметре. Геном вируса чрезвычайно мал, имеет односпиральну молекулу РНК. Поверхностная оболочка состоит из HBsAg, то есть такая, как у вируса гепатита В. Внутренний компонент имеет специфическую структуру D-антигена. Малое содержание генетического материала делает вирус дефектным, т.е. неспособным к самостоятельной репликации, требует участия вируса-помощника, которым выступает вирус гепатита В (частицы Дейна). Культивирования вируса находится в стадии разработки. Экспериментально инфекция воспроизводится на шимпанзе.

Эпидемиология гепатита D

Источником инфекции являются больные люди, в основном хроническим гепатитом В. Механизм заражения - парентеральный, связанный с инфицированной кровью или ее препаратами. Возможно заражение половым путем. Так же, как и при гепатите В, дельта-инфекция имеет вертикальное распространение, т.е. передается от больной матери к плоду.Гепатит D регистрируется во всех странах, однако по интенсивности заболеваемости не всегда коррелирует с гепатитом В. Самая высокая заболеваемость наблюдается в странах Африки и Азии, наименьшая - в странах Европы. Иммунитет стойкий, пожизненный.

Патогенез и патоморфология гепатита D

В организме вирус размножается в печени, закономерно локализуется в ядрах гепатоцитов, изредка в цитоплазме. В периферической крови D-антиген выявляют в конце инкубационного периода. Наличие вируса подтверждается также выявлением РНК возбудителя. Репликация дельта-вируса возможна только при репликации вируса-помощника. Поэтому дельта-вирус реплицируется при условии одновременного заражения вирусом гепатита В и только после его репликации. Важно также, что дельта-вирус, наверное подавляет репликацию вируса гепатита В. Именно поэтому при возникновении дельта-инфекции титр HBsAg уменьшается иногда до уровня ниже от возможностей его обнаружения. В ядрах гепатоцитов уменьшается также уровень HBeAg и HBeAg. Одновременно снижается и титр анти-НВс, что может создавать диагностические трудности. Механизм повреждающего действия вируса на гепатоциты изучен недостаточно, хотя его цитопатическое действие доказано экспериментально на шимпанзе. В отличие от гепатита В, когда печень повреждается в основном вследствие иммунного ответа на возбудитель, дельта-вирус вызывает некроз гепатоцитов непосредственно. Установлено, что основной морфологическим признаком дельта-инфекции является некротические изменения гепатоцитов без воспалительной реакции.

Клиника гепатита D

Учитывая то, что дельта-инфекция всегда является смешанной инфекцией, изучение ее клинических проявлений достаточно сложный. Считают, что клиника зависит от того, когда произошло заражение дельта-вирусом: одновременно с вирусом гепатита В или позже - в период разгара острой или хронической формы гепатита В.Если заражение возникло одновременно, элиминация вируса гепатита D происходит как при вирусном гепатите В. В этом случае элиминация вируса гепатита В неизбежно влечет одновременное прекращение репликации дельта-вируса. Относительно особенностей клинического течения считают, что при смешанной инфекции ход тяжелее. Клинические проявления, которые указывали бы на возможность смешанной инфекции, установить не удается. Если гепатит D присоединяется к острого или хронического гепатита В, это может вызвать прогрессирование патологических изменений в печени и значительное ухудшение состояния больного. Присоединение дельта-инфекции к хроническому гепатиту В почти всегда вызывает его обострение. В литературе описаны тяжелые формы дельта-инфекции на фоне хронического носительства HBsAg. В этих случаях летальность может достигать 20% и более. Возникновения злокачественных форм гепатита у здоровых носителей вируса гепатита В (преимущественно где больные с доброкачественным течением персистирующего гепатита - мини-гепатита ) часто связано с присоединением дельта-инфекции. Обострение болезни в период угасания острого гепатита В имеет наводить на мысль о возможности присоединения дельта-инфекции.

Диагноз гепатита D

Диагностика гепатита D достаточно сложная. Болезнь не имеет эпидемиологических и присущих только ей клинических проявлений. Обоснованное подозрение на дельта-инфекцию возникает лишь при обострении инфекционного процесса или при внезапном ухудшении пор доброкачественного течения хронического гепатита. Поэтому ее диагностика базируется на лабораторных исследованиях. Специфическая диагностика предполагает выявление дельта-антигена в ткани печени или крови, а также антител против антигена в сыворотке крови. В крови антиген находят только в первые 10-12 дней болезни. В случае хронического гепатита выявить антиген в крови почти не удается.Наиболее распространенным является обнаружение в сыворотке крови антител против дельта-антигена. Во время острого процесса они принадлежат к иммуноглобулинам класса М и проявляются в течение короткого времени. Затем появляются антитела класса G, которые сохраняются в крови несколько месяцев. При хронической инфекции существует достаточно большое количество антител и это облегчает специфическую диагностику. Лечение проводят так же, как и при гепатите В.Профилактика предусматривает комплекс мер, предотвращающих инфицирование дельта-вирусом гепатитом В. Учитывая, что репликация дельта-вируса возможна лишь при участии вируса гепатита В, специфическую профилактику вирусного гепатита В (вакцина, иммуноглобулин с анти-НВ) можно рассматривать как средство предотвращения дельта-инфекции. Специфическая профилактика не разработана.

Новости по теме:

Вакцинация от опасного заболевания вскоре может стать возможной благодаря трудам российской компании Комбиотех . Разработчики сообщают о том, что в скором времени новый препарат может быть доступен на мировом рынке вакцин. На данный момент средство проходит испытания. Разработанная вакцина стала результатом работы генной

Источники: http://www.remedium.ru/doctor/infectious/detail.php?ID=30757SHOWALL_1=1, http://hepatology.pro/vliyanie-ishodnogo-geneticheskogo-raznoobraziya-virusa-gepatita-v-na-eliminatsiyu-hbsag-pri-lechenii-tenofovira-dizoproksila-fumaratom/, http://vse-zabolevaniya.ru/bolezni-infekcionnye/gepatit-D.html

Комментариев пока нет!

www.luchshijlekar.ru

Геном и белки вируса гепатита С

Вирус гепатита С принадлежит к семейству Flaviviridae, в которое входят также вирус желтой лихорадки и пестивирусы. Все представители этого семейства состоят из плюс-цепи РНК, заключенной в небольшую оболочку. Размер частиц HCV (вирус гепатита С) составляет 30-80 нм. Геном представлен линейной цепью РНК длиной 9600 нуклеотидов. Она имеет одну открытую рамку считывания и нетранслируемые участки на 5'-и З'-концах. Нетранслируемый участок на 5'-конце содержит внутренний сайт связывания рибосомы для инициации трансляции. Эта область представлена высококонсервативной последовательностью нуклеотидов и является мишенью для коммерческих РНК-зондов при исследовании методом ПЦР, сопряженной с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). Нетранслируемый участок на 3'-конце оканчивается полиуридиновыми рибонуклеотидами. За ними следует другая высококонсервативная последовательность, состоящая из 98-100 нуклеотидов, которая называется Х-хвостом и играет важную роль в репликации вируса. Открытая рамка считывания кодирует полипротеин, состоящий из 3010-3033 аминокислотных остатков. При трансляции этого полипротеина в эндоплазматической сети инфицированной клетки образуется по крайней мере 10 зрелых белков (см. рис. 5-4). К структурным относятся белок нуклеокапсида и два гликопротеина оболочки Е1 и Е2, а также небольшой белок р7. К неструктурным относятся белки NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a и NS5b.

Белок внутренней части HCV (вирус гепатита С) (ядерный белок) является основным белком, который, связываясь с РНК вируса, образует нуклеокапсид. Кроме того, показано, что ядерный белок участвует в модуляции транскрипции и трансляции некоторых клеточных генов и оказывает онкогенное действие на культуру клеток и трансгенных мышей. Белки Е1 и Е2 входят в состав оболочки HCV (вирус гепатита С). При сравнительном изучении последовательностей HCV (вирус гепатита С) в Е2 были выявлены два гипервариабельных участка HVR1 и HVR2. Под действием иммунной системы («иммунного пресса») участок HVR1 легко мутирует. Белок Е2, возможно, играет роль в образовании нейтрализующих вирус антител, а мутации HVR1 детерминируют синтез антител к наиболее иммуногенным антигенным детерминантам. Кроме того, показана также роль Е2 в процессе связывания HCV (вирус гепатита С) с клеткой хозяина. Значение белка р7 не совсем понятно, но он, по-видимому, необходим для репликации HCV (вирус гепатита С) и действует подобно виропо-рину. Белок NS2 обладает протеазной активностью. Вместе с N-концом NS3 он образует NS2/NS3-npoTea3y, которая подвергается расщеплению на уровне связи NS2/NS3. Белок NS3 обладает как протеазной, так и геликазной активностью. Белок NS4a, по существу, играет роль кофактора белка NS3. Кроме того, показано, что сериновая протеаза HCV (вирус гепатита С) NS3/4a блокирует действие регулирующего фактора 3 ИФН, ключевого клеточного противовирусного фактора. Функция белка NS4b неясна, а белок NS5a модулирует эффект ИФН на вирус. В белке NS5a идентифицирована область, определяющая чувствительность к ИФН. Мутации в этой области существенно снижают эффективность к лечению ИФН. Показано так же, что белок NS5a является мощным ингибитором индуцируемой ИФН протеинкиназы PKR, которая относится к противовирусным факторам. Белок NS5a обладает РНК-зависимой РНК-полимеразной активностью и играет существенную роль в синтезе РНК и репликации HCV (вирус гепатита С). Механизм инициации синтеза РНК вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой окончательно не изучен.

progepatit.ru

Жизненный цикл вируса гепатита С

Каким образом HCV (вирус гепатита С) проникает в клетки хозяина, пока не ясно, но полагают, что в этом существенную роль играют гликопротеины Е1 и Е2 HCV (вирус гепатита С). Из факторов, выделенных в организме человека и играющих роль в проникновении HCV (вирус гепатита С) в гепатоцит, следует отметить молекулы межклеточной адгезии дендритных клеток 3-захватывающего неинтегрина (DC-SIGN — dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegriri) и молекулы межклеточной адгезии печени и лимфатических узлов 3-захватывающего интегрина (L-SIGN — liver/lymph node-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing integrin). Было показано, что CD81 выполняет роль корецептора в этом процессе и действует совместно с другими, пока не изученными факторами. Аналогично в экспериментах in vitro оказалось, что рецептор ЛПНП участвует в процессе внедрения HCV (вирус гепатита С) в клетку.

Вирус избирательно прикрепляется к плазматической мембране печеночных клеток. После слияния липидного слоя вирусной оболочки и плазматической мембраны вирус проникает в клетку (рис. 5-5). Геном HCV (вирус гепатита С) может непосредственно считываться в рибосомах. В результате трансляции на рибосомах синтезируется полипротеин, из которого после нескольких расщеплений образуется 10 белков HCV (вирус гепатита С). Расщепление полипротеина происходит под действием сериновой протеазы NS3 и протеазы NS2/ NS3. Когда образуется достаточное количество РНК-транскриптазы, синтезируется минус-цепь РНК вируса гепатита В, которая служит матрицей для репликации РНК. Под действием геликазы NS3 РНК в процессе репликации раскручивается, и NS5b или РНК-зависимая РНК-полимераза катализирует синтез РНК. Из вновь образующихся молекул РНК и белков собираются вирусные частицы, которые переносятся к внутренней поверхности клеточной мембраны и затем выходят из клетки.

В последнее время описан полный генотип 2а HCV (вирус гепатита С), который в клеточной культуре подвергается репликации с последующим образованием инфекционных вирусных частиц. Исследование данного варианта HCV (вирус гепатита С) послужит основой будущих экспериментов in vitro для дальнейшего изучения жизненного цикла вируса.

www.progepatit.ru

Иммунопатогенез гепатита С

До настоящего времени остается неясным, почему у значительной части больных после острого гепатита С организм не избавляется от HCV (вирус гепатита С). В подавлении активности вируса участвуют различные звенья иммунной системы. Эксперименты на животных показали, что значительное подавление активности вируса или даже временное исчезновение признаков HCV (вирус гепатита С)-инфекции связано с внутрипеченочным иммунным ответом, характеризующимся повышенной экспрессией генов, индуцируемых ИФН-у. Активация этих генов происходит уже через 2 дня после заражения, отражая активацию естественного иммунного ответа и его ключевую роль в элиминации вируса. Наблюдаются также случаи персистирования высоких титров нейтрализующих антител после острой HCV (вирус гепатита С)-инфекции у больных, у которых вирус был элиминирован, или, наоборот, непродолжительное выявление антител и низкий их титр при пер-систирующей HCV (вирус гепатита С)-инфекции Эти нейтрализующие антитела специфичны для данного штамма вируса и лишены протективного свойства при реинфекции другими штаммами HCV (вирус гепатита С).

Клеточный иммунитет также играет важную роль в эрадикации HCV (вирус гепатита С). У больных острым гепатитом С, у которых в результате противовирусной терапии удалось уничтожить HCV (вирус гепатита С), отмечается мощный иммунный ответ, опосредуемый цитотоксическими и CD4 лимфоцитами. Уничтожение вируса связано с иммунным ответом, опосредуемым лимфоцитами CD4, для которого характерны цитокиновый профиль ТН1 и усиленное образование ИФН-у. Иммунный ответ с участием этих цитокинов отмечается при подавлении виремии у шимпанзе с острой HCV (вирус гепатита С)-инфекцией. Иммунный ответ, опосредуемый лимфоцитами CD4, имеет также существенное значение для функционального созревания цитотоксических лимфоцитов. Показано, что элиминация вируса происходит в тех случаях, когда регистрируется раннее увеличение количества внутрипеченочных цитотоксических лимфоцитов, обладающих цито-литической и нецитолитической активностью. Цитолитический ответ ассоциирован с острым гепатитом, причем сила ответа коррелирует со степенью повышения активности АлАТ в сыворотке крови и тяжестью повреждения печени. Однако эрадикация вируса и разрешение инфекции связано с появлением цитокинов, продуцируемых цитотоксическими лимфоцитами (главным образом ИФН-у).

Недавно было показано, что, наряду с иммунным ответом, в эрадикации HCV (вирус гепатита С) важную роль играют гены, ассоциированные с метаболизмом липидов. Мутации генов, которые кодируют белки, связывающие сывороточные регуляторные элементы иммунного ответа, по-видимому, усиливают репликацию вируса

Поражение печени при хроническом гепатите С в основном опосредуется иммунной системой, хотя, по-видимому, играет роль также цитопатическое действие HCV (вирус гепатита С) генотипа 3 и ослабление иммунитета. При хроническом гепатите С мишенью HCV (вирус гепатита С)-специфических цитотоксических лимфоцитов являются инфицированные вирусом гепатоциты, а также соседние с ними клетки, которые подвергаются повреждающему действию растворимых факторов, индуцирующих апоптоз, например Fas-лиганда и растворимого ФНО-а. Наряду с этим при хроническом гепатите в очаги поражения привлекаются неспецифические Т-лимфоциты, усугубляя повреждение печеночной ткани.

Показано, что прогресснрованню патологического процесса в печени при HCV (вирус гепатита С)-инфекции способствуют и неиммунологические факторы, такие как жировая инфильтрация печени (стеатоз) и резистентность к инсулину. В частности, у больных, инфицированных HCV (вирус гепатита С) генотипа 3, стеатоз и резистентность к инсулину в основном обусловлены цитопатическим действием вируса, в то время как при инфекции, вызванной HCV (вирус гепатита С) генотипа 1, жировая инфильтрация печени в основном развивается под влиянием факторов хозяина, и особенно вследствие резистентности к инсулину. Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих звеньев иммунопатогенеза, пока не раскрыты.

www.progepatit.ru

Генетики объяснили, как окончательно победить вирус гепатита С | Новости

04/18/17

Исследователи из STOP-HCV, национального консорциума, финансируемого Советом медицинских исследований (MRC) и возглавляемого учеными из Оксфордского университета, разрабатывают большие наборы генетических данных для улучшения терапии гепатита С (HCV) и лучшего понимания биологии инфекции.

Вирусный гепатит С является одной из ведущих причин смерти и инвалидности во всем мире, этом 2-3% населения мира заражены HCV. Многие люди не знают, что они инфицированы этим вирусом, а если его не лечить, болезнь может привести к поражениям печени и раку. В то же время появляются новые лекарства, которые могут победить инфекцию, но они очень дороги и доступ к ним в настоящее время ограничен. Эти препараты также менее эффективны при лечении некоторых из семи генотипов вирусов.

Исследователи из Оксфордского университета впервые разработали метод анализа и сравнения генетического состава вируса гепатита С (HCV), использовав образцы 500 пациентов с этим возбудителем. Это помогло ученым выяснить, как человеческий геном взаимодействует с вирусом. Они идентифицировали два места в геноме человека, которые мутируют, тем самым «калибруя» иммунную систему, а также влияют на генетическое разнообразие вируса.

Одна из позиций в геноме человека (HLA) выявляет те части вируса HCV, которые пытались мутировать, чтобы избежать распознавания иммунной системой человека. Исследователи использовали данные для создания карты этих выборочных нагрузок по вирусному геному, которые можно использовать для поиска уязвимостей возбудителя – их и можно будет использовать в качестве мишени в новых схемах терапии.

Cтатьи по теме:

Анорексия: еще одна жертва

Французская модель и актриса, принявшая участие в кампании по борьбе с анорексией, скончалась в возрасте 28 лет. Фотографии и баннеры с изображением обнаженной Изабель Каро, вызывают отвращение не только к диетам, но и к модельному бизнесу.

Читать далее

zdravoe.com