АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Варианты клинического течения. Принципы лечения. Хронический аутоиммунный гепатит


Хронический аутоиммунный гепатит | EUROLAB

В большинстве случаев этиология аутоиммунного гепатита не известна.

Выделяют хронический аутоиммунный гепатит, который сопровождается выраженными иммунологическими нарушениями (синонимы: подострый гепатит, люпоидный гепатит, активный ювенильный цирроз, заболевание печени у молодых женщин, прогрессирующий гипергаммаглобулинемический гепатит).

Сущность заболевания сводится к дефекту иммунорегуляции: у этих больных обнаруживается снижение Т-супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов и наличие в крови аутоантител. Фиксируясь на мембране гепатоцитов, эти антитела формируют условия для атаки клеток печени собственными лимфоцитами - антителозависимая цитотоксичность.

Генетический фактор играет роль в развитии аутоиммунного гепатита. Соответственно современным представлениям, антигены гистосовместимости HLA DR3 и DR4 являются факторами риска в развитии аутоиммунного гепатита. Причем больные с HLA DR4 имеют отличный (свой) клинический профиль и лучше отвечают на лечение кортикостероидами, чем больные с HLA DR3. Субклассификация больных соответственно HLA DR фенотипу имеет клиническое и прогностическое значение.

Аутоиммунный гепатит в редких случаях может быть исходом ранее перенесенного вирусного гепатита А, что объясняется рядом специфических иммунных нарушений, характерных для этой инфекции.

Морфологически в биоптате печени определяются лимфомакрофагальные элементы, плазмоциты на ранней стадии заболевания. При непрерывном течении процесса на протяжении одного-двух лет формируется цирроз печени. В 3 раза чаще, чем мужчины, болеют молодые женщины и девушки.

Больные жалуются на слабость, анорексию, желтуху, темную мочу, артралгию, миалгию. Резко повышаются в сыворотке крови уровень билирубина до 100-00 ммоль/л и активность трансаминаз до 200 ЕД, поэтому эту форму гепатита следует дифференцировать с острым вирусным гепатитом.

Другой вариант начала аутоиммунного гепатита проявляется интермиттирующей лихорадкой и в течение нескольких лет может рассматриваться как ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, лимфогранулематоз, миокадит и др. Лихорадка часто сочетается с артралгиями, миалгиями, болями в животе.

На поздних стадиях к этим симптомам присоединяются: прогрессирующая желтуха, кожный зуд, гепатомегалия, геморрагические высыпания (рецидивирующая пурпура) в виде точек и пятен, не исчезающих при надавливании и оставляющих после себя темную пигментацию. Иногда бывает волчаночная и узловатая эритема, очаговая склеродермия.

У всех больных развивается аменорея, угри, гирсутизм, сосудистые звездочки, красные ладони, наряду с увеличением печени встречается спленомегалия и очень редко асцит. Больные долго сохраняют общее хорошее самочувствие.

Хронический аутоиммунный гепатит - системное заболевание с поражением слизистых, серозных оболочек, кожи и внутренних органов (плеврит, миокардит, артриты, гломерулонефрит, язвенный колит, болезнь Шьегрена, диабет, гемолитическая анемия и др.).

Печеночная энцефалопатия развивается в терминальной стадии, а признаки «малой» печеночной недостаточности (сонливость, вялость, снижение работоспособности) часто наблюдается в период обострения заболевания. Большинство больных погибают в течение первых лет заболевания, особенно при непрерывно рецидивирующем течении, у части больных быстро формируется цирроз печени по типу макронодулярного.

Хронический аутоиммунный гепатит сопровождается резким повышением билирубина, трансаминаз (иногда повышены в 10 раз), специфических дегидрогеназ сыворотки крови, резкой гипергаммаглобулинемией, умеренной гипоальбуминемией, положительными серологическими реакциями (LE-клеточный феномен, реакции связывания комплемента, антинуклеарный фактор), высокой частотой выявления антител к гладкой мускулатуре, паренхиме печени, клеткам почечных канальцев и т.д.. Последние отсутствуют при СКВ, хроническом персистирующем гепатите, хроническом алкогольном и лекарственном гепатитах. Переход хронического аутоиммунного гепатита в цирроз и летальность выше, чем при хроническом активном гепатите вирусной этиологии.

Нарушение белковосинтетической, пигментной, экскреторно-поглотительной функции, активности индикаторных ферментов (ALT, ACT, сорбитол-, сериндегидрогеназ) более выражены при аутоиммунном, чем при вирусном гепатите. При аутоиммунном гепатите выявлено повышение иммуноглобулинов у всех больных. Высокие титры антител к гладкой мускулатуре и специфическому печеночному липопротеину выявляются также у всех больных аутоиммунным гепатитом.

При хроническом аутоиммунном гепатите не выявляются серологические маркеры сыворотки крови и ткани печени, характерные для В, С, дельта-вирусной инфекции. Очень важно дифференцировать вирусный и аутоиммунный гепатиты, так как при аутоиммунном гепатите кортикостероиды продлевают жизнь больным, в то время как интерфероны, которые даются сейчас больным вирусными гепатитами, могут ухудшить состояние больных аутоиммунным гепатитом. Преднизолон противопоказан при хронических вирусных гепатитах, так как увеличивает репликацию («деление») вируса.

www.eurolab.ua

Аутоиммунный гепатит, лечение, симптомы, причины, признаки

Аутоиммунный гепатит I типа

I тип (люпоидный гепатит) наиболее широко распространен. Большинство больных (78%) составляют женщины, потомки уроженцев Северной Европы. В большинстве случаев (40%) заболевание начинается остро, а у части больных развивается молниеносный гепатит. Еще 25% больных обращаются за медицинской помощью на стадии цирроза печени, что свидетельствует о вялом бессимптомном прогрессировании заболевания.

Распространенность аутоиммунного гепатита I типа составляет примерно 17 на 100 000 населения. На долю аутоиммунного гепатита приходится 11—23% всех случаев хронического гепатита.

Симптомы и признаки. Самые частые симптомы — недомогание и быстрая утомляемость. Как правило, отмечаются увеличение печени и желтуха.

Лабораторные исследования. Активность аминотрансфераз сыворотки обычно повышена на порядок. Активность ЩФ часто повышена, но не более чем вдвое. Характерна также гипергаммаглобулинемия (50—100 г/л), в основном за счет IgG.

При гистологическом исследовании биоптата печени выявляют умеренные или выраженные ступенчатые некрозы в отсутствие повреждений желчных протоков, гранулем или выраженных изменений, позволяющих заподозрить другое заболевание печени. Могут обнаруживаться плазматические клетки и псевдожелезистые структуры («розетки»).

Аутоиммунный гепатит II типа

Он в большинстве случаев развивается в детском возрасте, однако встречается и у взрослых и в этом случае чаще сопровождается другими аутоиммунными заболеваниями. Зачастую заболевание развивается остро, иногда даже в форме молниеносного гепатита, и быстро прогрессирует до цирроза печени.

Аутоиммуный гепатит III типа

Аутоиммунный гепатит III типа, возможно, является вариантом аутоиммунного гепатита I типа, а не отдельным заболеванием.

Однако в 30% случаев у этих больных могут обнаруживаться антитела к гладким мышцам и антитела к мембранам гепатоцитов, ревматоидный фактор, антитиреоидные антитела, антитела к митохондриям.

Другие показатели

У больных аутоиммунным гепатитом практически всегда обнаруживают антитела к фракции специфических липопротеидов печени (печеночно-специфический липопротеид) и к одному из ее компонентов, рецептору асиалогликопротеидов. Эти антитела обнаруживаются при ряде хронических заболеваний печени, в первую очередь связанных с иммунными нарушениями и сопровождающихся воспалением в перипортальной области. Титр антител к фракции специфических липопротеидов печени и рецептору асиалогликопротеидов прямо пропорционален тяжести гепатита по данным гистологического исследования и меняется при иммуно-супрессивной терапии.

Границу между аутоиммунным гепатитом и первичным билиарным циррозом провести не всегда легко. Описано перекрывание гистологических, клинических и иммунологических характеристик этих заболеваний. У некоторых молодых больных аутоиммунный гепатит может прогрессировать с развитием склерозирующего холангита. Как правило, аутоиммунный гепатит прогрессирует медленно. Однако в некоторых случаях возможно резкое обострение, которое может привести к внезапной смерти.

Причины аутоиммунного гепатита

Этиология аутоиммунного гепатита, заключающегося в развитии воспалительных и некротических процессов в печени, неизвестна.

Симптомы и признаки аутоиммунного гепатита

Известны две волны заболеваемости с учётом возраста —10-30 лети после 40 лет. Часто страдают молодые женщины, но заболевание регистрируют во всех группах.

До 40% случаев начинается с картины острого гепатита, но острая печёночная недостаточность возникает редко. Как правило, появляются и нарастают желтуха, слабость, быстрая утомляемость, боль в животе и лихорадка. У 30-80% больных цирроз на момент появления симптоматики уже сформирован.

До начала использования иммуносупрессивной терапии 3-5-летняя летальность составляла 50%. Если же с помощью такой терапии поддерживать ремиссию, то и при наличии цирроза печени 10-летняя выживаемость достигает 90%.

Всегда есть вероятность наличия дополнительных синдромов. Так, у 8% больных с клинической картиной аутоиммунного гепатита обнаруживают антимитохондриальные антитела и холангит, что свидетельствует о развитии одновременно с гепатитом цирроза печени, а в 6% случаев признаки поражения билиарного дерева позволяют говорить о первичном склерозирующем холангите. Анти-LKMI антитела находят у 2-5% больных с инфекцией HCV.

Обследование аутоиммунного гепатита

Для установления точного диагноза необходимо выявить циркулирующие аутоантитела в титре выше 1:80; превышение нормального содержания IgG, исключить остальные причины заболевания.

В тех случаях, когда не удаётся собрать воедино все классические критерии аутоиммунного гепатита, пользуются стандартизованными балльными системами оценки, включающими соответствующие клинические, лабораторные и гистологические параметры.

Для аутоиммунного гепатита характерно повышение активности трансаминаз (ACT и АЛТ) в 1,5 раза по отношению к верхней границе нормы на протяжении более 6 мес. Активность АЛТ >1000 ЕД/л выявляют редко (следует отметить, что активность АЛТ >1000 ЕД/л свойственна поражению печени в результате воздействия лекарственных средств, вирусного поражения и ишемии).

В зависимости от результатов серологического обследования выделяют три типа заболевания:

  • Тип 1. К первому типу относится 80% случаев, из этих больных 70% составляют женщины моложе 40 лет. У больных выявляют антинуклеарные антитела и/или антитела к гладкомышечным клеткам. В 97% случаев концентрация IgG повышена. Болезнь хорошо поддаётся иммуносупрессивной терапии у 80% больных, но у 25% выявляют цирроз печени уже на момент установления диагноза.
  • Тип 2. Очень редкий вариант для США, в Европе он может составлять 20% случаев заболевания. Обычно диагноз устанавливают у детей. У больных одновременно выявляют анти-LKMI и анти-LC-антитела, но антинуклеарные антитела и антитела к гладкомышечным клеткам обычно отсутствуют. Гепатит характеризуется прогрессирующим течением и плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию.
  • Тип 3. Клиническая картина болезни такая же, как при типе 1, но антинуклеарные антитела, антитела к гладкомышечным клеткам и анти-LKMI не обнаруживают, однако присутствуют антитела к растворимому печёночному антигену (анти-SLA).

Для аутоимунного гепатита характерно значительное повышение активности трансаминаз (немного ниже 2000 единиц), хотя иногда поднимается до нескольких тысяч ЕД, обнаружение антител к миоцитам гладкой мускулатуры и антиядерных антител, повышением IgG (поликлональных). В норме содержание глобулинов в крови не превышает 35 г/л. Повышение глобулинов более 45 г/л должно всегда вызвать подозрение на наличие у пациента аутоиммунного гепатита.

Диагноз подтверждают с помощью биопсии печени. Лечение: глюкокортикоиды и азатиоприн (1 мг/кг), назначают пациентам, которым временно противопоказано проведение гормональной терапии в связи с подозрением на вирусный гепатит до тех пор, пока гепатит не будет исключен (отрицательный результат на HBsAg). Если данная терапия неэффективна, у молодых пациентов (младше 30 лет) следует заподозрить болезнь Вильсона.

Биопсия печени

Для болезни характерны перипортальные и лобулярные воспалительные изменения. Тем не менее никаких патогномоничных признаков аутоиммунного гепатита не существует. Прогноз определяют по степени выраженности гистологических изменений (воспаление) и стадии (фиброз): выявление мостовидных и мультилобулярныхнекрозов, цирроза даёт повод для менее оптимистичного прогноза. Определиться с шансами на то, что ремиссия без лечения продлится долго, помогают результаты повторных биопсий на фоне проводимой терапии.

Лечение аутоиммунного гепатита

Ранее аутоиммунный гепатит диагностировался по результатам гистологического исследования уже на поздней стадии, когда заболевание прогрессировало и через 4—5 лет приводило -к смерти. Сегодня большинство больных попадают в поле зрения врачей значительно раньше, до развития цирроза печени. Показатели смертности в контрольных группах больных и крупных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что без лечения больше половины больных умирают в течение 3—5 лет. Накоплены весомые данные в пользу того, что иммуносупрессивная терапия, в том числе глюкокортикоидами, приводит к снижению смертности. Лечение направлено на подавление воспаления, снижение выраженности фиброза и предотвращение прогрессирования хронического гепатита с развитием цирроза печени.

Глюкокортикоиды

Преднизон и преднизолон одинаково эффективны. Их назначают в течение 2—4 нед. Если заметен результат, дозу глюкокортикоидов каждые 2 нед снижают, ориентируясь на активность АсАТ и АлАТ. После достижения ремиссии некоторым больным достаточно низких поддерживающих доз глюкокортикоидов, и лишь при полной отмене препарата наблюдается рецидив. В большинстве случаев (около 75%) необходимо пожизненное лечение. В период ремиссии можно попробовать отменить глюкокортикоиды. В случае рецидива лечение следует немедленно возобновить и продолжать в течение всей жизни. Длительное лечение глюкокортикоидами сопряжено с риском остеопороза и компрессионных переломов позвоночника. Больным показаны регулярные физические упражнения, кальций в сочетании с витамином D и дифосфонаты. Глюкокортикоиды обладают хорошо изученными, предсказуемыми, дозозависимыми побочными эффектами: артериальная гипертония, катаракта, сахарный диабет, остеопороз, предрасположенность к различным инфекциям и прибавка веса. Большинство этих побочных эффектов устранимы, если доза препаратов не превышает 10—15 мг/сут.

Азатиоприн и меркаптопурин

Применение азатиоприна позволяет достигнуть ремиссии при более низких дозах глюкокортикоидов.

Азатиоприн в дозе 2 мг/кг назначают одновременно с глюкокортикоидами. Сам по себе он не приводит к ремиссии, но для поддержания ремиссии его в некоторых случаях бывает достаточно. По достижении ремиссии доза азатиоприна может быть снижена до 50—75 мг. Меркаптопурин — активный метаболит азатиоприна, однако при лечении аутоиммунного гепатита эти препараты не эквивалентны.

Гомозиготность по аллелю, кодирующему неактивную форму тиопурин-Б-метилтрансферазы (фермента, участвующего в метаболизме азатиоприна и меркаптопурина), отмечается у 0,3% населения, а гетерозиготность (умеренная недостаточность фермента)—у 11%. В этих случаях активность препаратов, а также их токсические эффекты, такие как нейтропения и угнетение кроветворения, усиливаются. Поэтому перед назначением азатиоприна или меркаптопурина следует исключить наличие врожденной недостаточности тиопурин-S-Meтилтрансферазы.

К побочным эффектам азатиоприна и меркаптопурина относятся тошнота, рвота, сыпь, панкреатит и цитопения, которая наблюдается менее чем в 10% случаев. Эти явления обратимы при снижении дозы или отмене препаратов.

Другие методы лечения

При неэффективности глюкокортикоидов и непереносимости азатиоприна применяют циклоспорин в дозе 5—6 мг/кг.

У небольшого числа больных испытывалось применение такролимуса, микофеноловой кислоты, тиогуанина, сиролимуса и будесонида. Результаты неоднозначны.

Результаты лечения

Ремиссия достигается через 18 мес у 65% больных, а через 3 года — у 80%. Гистологическая картина нормализуется через 3—8 мес после клинического улучшения.

Если критерии ремиссии достигнуты, можно попробовать отменить препарат; однако это возможно лишь у 21% больных. При возобновлении лечения обычно удается вновь достичь ремиссии, но при его прекращении снова развивается рецидив.

Примерно у 10% больных лечение неэффективно. У 70% таких больных удается достигнуть улучшения при назначении более высоких доз преднизона или преднизолона в сочетании с азатиоприном. Лечение проводится пожизненно. После достижения ремиссии можно попробовать снизить дозу препаратов. При лечении десятилетняя выживаемость составляет примерно 90%. Наличие цирроза при биопсии печени не влияет на эффективность лечения — таких больных следует лечить так же, как и больных без цирроза. Печеночноклеточный рак развивается у 0,5% больных аутоиммунным гепатитом, но только при наличии цирроза печени. Для выявления возможной опухоли раз в год проводят УЗИ.

Трансплантация печени

При развитии печеночной недостаточности и неэффективности медикаментозного лечения может быть проведена трансплантация печени. Выживаемость при трансплантации составляет 83— 92%, а десятилетняя выживаемость — 75%. При недостаточной иммуносупрессивной терапии возможен рецидив гепатита. В 3—5% случаев после трансплантации по причинам, не связанным с аутоиммунным гепатитом, развивается аутоиммунный гепатит de novo — особенно у детей, получающих циклоспорин.

 

Ведение больных при аутоиммунном гепатите

Терапию назначают, если активность АЛТ/АСТ превышает норму более чем в 1,5 раза, концентрация IgG — в 2 раза, а при биопсии выявляют умеренно или резко выраженный перипортальный гепатит. Абсолютное показание — ситуация, когда активность АСТ/АЛТ более чем 10 раз превышает норму, выявляют морфологически тяжёлый гепатит с некрозами и явное прогрессирование болезни:

  • Глюкокортикоиды составляют основу лечения. За 2-4 года удаётся добиться ремиссии по биохимическим и гистологическим показателям у 80% больных. Назначают только глюкокортикоиды или глюкокортикоиды в комбинации с азатиоприном. Начальная доза преднизолона обычно составляет 30-50 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней. Далее цель состоит в снижении дозы по 5 мг за каждые 10 дней до поддерживающей дозы, равной 5-15 мг в день или менее. Не следует пытаться отменять препарат ранее чем через 2 года от начала терапии, а по истечении этого срока вопрос об отмене решают на основании гистологической картины (болезнь обостряется в 100% случаев, если на фоне лечения появились признаки цирроза печени; в 20% случаев на фоне «гистологического» выздоровления). Создаётся впечатление, что вероятность обострения не зависит от ответа на терапию. У 10% больных, несмотря на применение глюкокортикоидов, гепатит прогрессирует.
  • Азатиоприн. Нет смысла расчитывать на достижение ремиссии при использовании препарата в качестве монотерапии. Полезна комбинация азатиоприна с глюкокортикоидами или применение его в качестве поддерживающей терапии после отмены гормонов. При этом ремиссия сохраняется более чем у 80% больных в течение 1-10 лет. Обычно в составе комбинации азатиоприн назначают в дозе 1-1,5 мг/кг/день. Дозу увеличивают до 2-2,5 мг/кг/день, если проводят монотерапию после достижения ремиссии. Действию препарата свойственны серьёзные побочные эффекты. Перед началом его применения важно проверить активность тиопурин-метил-трансферазы.
  • Новые иммуносупрессоры. Истинное их значение при аутоиммунном гепатите до конца не выяснено.
  • Трансплантация печени. Операцию можно предложить больному с быстро прогрессирующим течением, особенно если никакого существенного эффекта не удалось достичь за 4 года консервативного лечения, или в случае, когда очень рано происходит декомпенсация функций печени. 5- и 10-летний уровень выживания после трансплантации достигает 90 и 75% соответственно. В трансплантате также может развиться аутоиммунный гепатит, но он редко приводит к гибели пересаженного органа.

www.sweli.ru

Аутоиммунный гепатит - Диагностика | Компетентно о здоровье на iLive

Классификации аутоиммунного хронического гепатита на основе спектра циркулирующих аутоантител

Некоторые типы аутоиммунного гепатита не имеют чётко установленной причины, другие связаны с известными агентами, такими как тиениловая кислота (диуретик), или с заболеваниями, например с гепатитом С и D. В целом при аутоиммунном гепатите неизвестной этиологии наблюдается более яркая клиническая картина, для него характерна более высокие активность сывороточных трансаминаз и уровень у-глобулина; гистологические изменения ткани печени свидетельствуют о более высокой активности, нежели в случаях с известной этиологией, а ответ на терапию кортикостероидами лучше.

Аутоиммунный хронический гепатит типа I

Аутоиммунный хронический гепатит типа I (ранее называемый люпоидным) ассоциирован с высокими титрами циркулирующих антител к ДНК и гладкой мускулатуре (актину).

Аутоиммунный хронический гепатит типа II

Тип II аутоиммунного хронического гепатита связан с аутоантителами LKM I. Он подразделяется на подтипы IIа и IIb.

Аутоиммунный хронический гепатит типа IIa

Антитела LKM I обнаруживаются в высоких титрах. Этот тип связан с тяжёлой формой хронического гепатита. Другие аутоантитела обычно отсутствуют. Заболевание в большей степени поражает девочек и может сочетаться с диабетом 1 типа, витилиго и тиреоидитом. У детей заболевание может быть фульминантным. При лечении кортикостероидами получен хороший ответ.

Основной антиген - цитохром, принадлежащий к подгруппе P450-2D6.

При аутоиммунном хроническом гепатите типа IIа могут быть найдены антитела к растворимому печёночному антигену, однако это не даёт оснований выделить особую группу больных с аутоиммунным гепатитом.

Аутоиммунный хронический гепатит типа IIb

Антитела LKM I также обнаруживаются у некоторых больных с хронической HCV-инфекцией. Это может быть связано с общностью антигенов (молекулярная мимикрия). Однако более детальный анализ микросомальных белков показал, что аутоантитела LKM I у больных гепатитом С были направлены против антигенных участков белков Р450-11D6, отличающихся от таковых при аутоиммунном гепатите у LKM-положительных больных.

Тиениловая кислота. Другой вариант LKM (II), выявляемый с помощью иммунофлюоресценции, обнаруживается у больных гепатитом, вызванным запрещённым в настоящее время для клинического использования диуретиком тиениловой кислотой, который самостоятельно разрешается.

Хронический гепатит D

Некоторые больные с хронической инфекцией, обусловленной HDV, имеют циркулирующие аутоантитела LKM HI. Микросомальной мишенью является уридиндифосфатглутамилтрансфераза, которая играет важную роль в элиминации токсичных веществ. Влияние этих аутоантител на прогрессирование заболевания не уточнено.

Первичный билиарный цирроз и иммунная холангиопатия

Эти холестатические синдромы имеют свои маркёры, которые в случае первичного билиарного цирроза представлены сывороточными митохондриальными антителами, а при иммунной холангиопатии - антителами к ДНК и актину.

Хронический аутоиммунный гепатит (тип I)

В 1950 г. Вальденстрем описал хронический гепатит, возникающий преимущественно у молодых людей, особенно у женщин. С этого момента синдрому давались различные названия, которые, однако, оказались неудачными. Чтобы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические изменения), которые к тому же не отличаются постоянством, предпочтение было отдано термину «хронический аутоиммунный гепатит». Частота использования этого термина уменьшается, что может быть связано с более эффективным выявлением других причин хронического гепатита, например приёма лекарств, гепатита В или С.

Дифференциальная диагностика аутоиммунного гепатита

Для уточнения вопроса о наличии цирроза может потребоваться пункционная биопсия печени.

Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется посредством определения маркёров гепатита В.

У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV могут обнаруживаться циркулирующие тканевые аутоантитела. Некоторые тесты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с высоким уровнем сывороточных глобулинов, однако иногда даже тесты второго поколения показывают положительный результат. У больных с хронической HCV-инфекцией могут быть циркулирующие антитела LKM II .

Разграничение с болезнью Вильсона жизненно важно. Существенное значение имеет семейный анамнез печёночного заболевания. В дебюте болезни Вильсона часто наблюдаются гемолиз и асцит. Желательно исследование роговицы с помощью щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера. Это следует делать у всех больных в возрасте до 30 лет с хроническим гепатитом. Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.

Следует исключить лекарственную природу заболевания (приём нитрофурантоина, метилдофы или изониазида).

Хронический гепатит может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом. Такое сочетание следует дифференцировать со склерозирующим холангитом, при котором обычно повышается активность щелочной фосфатазы и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография имеет диагностическое значение.

Алкогольная болезнь печени. Для диагностики важное значение имеют анамнез, наличие стигм хронического алкоголизма и большой болезненной печени. Гистологическое исследование выявляет жировую печень (редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и максимальное поражение зоны 3.

Гемохроматоз следует исключить посредством определения сывороточного железа .

ilive.com.ua

Аутоиммунный гепатит: симптомы, лечение и диагностика

Организм человека на протяжении тысячелетий учился бороться с инфекциями. Шаг за шагом вырабатывался механизм внутренних реакций в ответ на инфекционного возбудителя. Все время совершенствуясь, он сформировал наиболее эффективный путь защиты.

В XIX веке началось активное изучение процессов, отвечающих за жизнеспособность организма. Активное участие в этом принял отечественный ученый И. И. Мечников. Он, вместе с французским ученым Л. Пастером, первый предложил называть защитные реакции иммунитетом. С тех пор понятие расширялось, дополнялось, а к середине XX века приобрело окончательный вид.

Что такое иммунитет?

Иммунитет (лат. immunitas — избавление, освобождение от чего-либо) — нечувствительность или устойчивость организма к инфекциям и инвазиям чужеродных организмов (в том числе — болезнетворных микроорганизмов), а также к воздействию веществ, обладающих антигенными свойствами.

В своем формировании он проходит 5 стадий, начиная с внутриутробного периода и заканчивая возрастом 14–16 лет. И если в первой стадии ребенок получает все иммунные вещества (антитела) с молоком матери, то в последующие периоды сам организм начинает активно их вырабатывать.

Органы иммунитета

Органы иммунной системы делятся на центральные и периферические. В первых происходит закладка, формирование и созревание лимфоцитов. — основной единицы иммуной системы. Центральными органами считаются костный мозг и вилочковая железа. Здесь происходит отбор еще незрелых иммунных клеток. На поверхности лимфоцита появляются рецепторы к антигенам (биологически активному материалу — белку). Антигены могут быть чужеродными, поступающими извне или внутренними.

Рецепторы лимфоцитов должны реагировать только на чужую белковую структуру. Поэтому иммунные клетки, которые вступают в реакцию с собственными соединениями организма, погибают в процессе формирования.

В красном костном мозге находятся 2 основные фракции иммунных клеток: B-лимфоциты и T-лимфоциты. В вилочковой железе проходит созревание популяция T-лимфоцитов. Эти клетки выполняют разные функции, но цель у них общая – борьба с инфекциями и чужеродными организмами. B-лимфоциты отвечают за синтез антител. T-лимфоциты — непосредственные участники клеточного иммунитета (могут самостоятельно поглощать и уничтожать микроорганизмы).

К периферическим органам иммунной системы относятся селезенка и лимфатические узлы. С током крови лимфоциты из костного мозга или вилочковой железы попадают в них. В периферических органах происходит дальнейшее созревание клеток и их депонирование.

Как работает иммунитет?

Возбудители болезней могут попасть в организм человека 2 путями: через кожные покровы или через слизистые. Если кожа не повреждена, то пройти защитные барьеры очень сложно. Верхний плотный слой эпидермиса и бактерицидные вещества на его поверхности препятствуют проникновению микроорганизмов. Слизистые тоже имеют защитные механизмы в виде секреторных иммуноглобулинов. Однако нежная структура таких оболочек легко повреждается и может произойти проникновение инфекции сквозь этот барьер.

Если микроорганизмы все-таки попадают в организм, их встречают лимфоциты. Они выходят из депо и направляются к возбудителям.

B-лимфоциты начинают продуцировать антитела, T-лимфоциты сами атакуют чужеродные антигены и контролируют интенсивность иммунного ответа. После уничтожения инфекции в организме остаются антитела (иммуноглобулины), защищающие его при следующей встрече с этим возбудителем.

Причины аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания – патология, связанная с нарушением работы иммунной системы человека. При этом собственные органы и ткани воспринимаются как чужеродные, против них начинается выработка антител.

Причины развития данного состояния до конца не выяснены. Существует 4 теории:

  • Инфекционный агент повреждает ткани организма, при этом собственные клетки становятся иммуногенными — воспринимаются организмом как чужеродные объекты. Против них начинается выработка антител (аутоантитела). По такому пути развивается хронический аутоиммунный гепатит после перенесенного вирусного поражения печени.
  • Некоторые микроорганизмы по аминокислотному составу напоминают клетки тканей человека. Поэтому когда они попадают в организм, иммунная система начинает реагировать не только на внешние, а и на внутренние антигены. Таким образом повреждаются клетки почек при аутоиммунном гломерулонефрите после стрептококковой инфекции.
  • Некоторые жизненно важные органы — щитовидная железа, простата имеют избирательные тканевые барьеры для кровоснабжения, через которые поступают только питательные вещества. Иммунологические клетки организма не имеют доступа к ним. При нарушении целостности этой мембраны (травма, воспаление, инфицирование) внутренние антигены (мелкие белковые частички органов) попадают в общее кровяное русло. Лимфоциты начинают иммунную реакцию против них, восприняв новые белки за чужеродные агенты.
  • Гипериммунное состояние, при котором наблюдается дисбаланс во фракциях Т-лимфоцитов, приводящий к усиленной реакции не только на белковые соединения чужеродных антигенов, но и на собственные ткани.

Большинство аутоиммунных поражений имеют хроническое течение с периодами обострения и ремиссии.

Аутоиммунный гепатит

Клинически доказано, что печень может повреждаться собственной иммунной системой. В структуре хронических поражений органа аутоиммунный гепатит занимает до 20% случаев.

Аутоиммунный гепатит – воспалительное заболевание печени неопределенной этиологии, с хроническим течением, сопровождающееся возможным развитием фиброза или цирроза. Это поражение характеризуется определенными гистологическими и иммунологическими симптомами.

Впервые упоминания о таком поражении печени появилось в научной литературе в середине XX столетия. Тогда использовался термин «люпоидный гепатит». В 1993 году Международная группа по изучению болезней предложила нынешнее название патологии.

Заболевание встречается у женщин в 8 раз чаще, чем у мужчин. Симптомы аутоиммунного гепатита у детей появляются в возрасте старше 10 лет. Хотя болеть могут люди разного возраста, такое поражение печени чаще встречается у женщин до 40 лет.

Симптомы аутоиммунного гепатита

Начало заболевания может развиваться 2 путями.

  • В первом случае аутоиммунный процесс напоминает гепатит вирусного или токсического генеза. Начало острое, может быть молниеносное течение. У таких больных сразу появляются симптомы поражения печени. Изменяется цвет кожных покровов (желтый, серый), ухудшается общее самочувствие, появляется слабость, снижается аппетит. Часто можно обнаружить сосудистые звездочки или эритему. Из-за повышения концентрации билирубина темнеет моча и обесцвечиваются каловые массы. Воспалительный процесс способствует увеличению размеров печени. Иммунная нагрузка на селезенку провоцирует ее увеличение.
  • Второй вариант начала заболевания – бессимптомный. Это затрудняет диагностику и увеличивает риск развития осложнений: цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы. У таких пациентов преобладают внепеченочные симптомы. Нередко выставляется неверный диагноз: гломерулонефрит, сахарный диабет, тиреоидит, язвенный колит и др. Значительно позже появляются симптомы, характерные для поражения печени.

Следует помнить, что аутоиммунные процессы могут одновременно повреждать несколько органов. Поэтому клиническая картина нехарактерная, а симптомы многообразны. Основная триада признаков: желтуха, увеличение размеров печени и селезенки.

Типы аутоиммунных гепатитов

Современная медицина выделяет 3 типа аутоиммунных гепатитов. Основные отличия в антителах, находящихся в крови пациента. В зависимости от установленного типа заболевания можно предположить особенности течения, реакцию на гормональную терапию и прогноз.

  1. 1 тип аутоиммунного гепатита – классический вариант течения болезни. Возникает, как правило, у молодых женщин. Причина заболевания неизвестна. Аутоиммунное поражение 1 типа наиболее распространено в странах Западной Европы и Северной Америки. В крови отмечается выраженная гамма-глобулинемия (увеличивается фракция сывороточных белков, содержащая иммунные комплексы). В результате нарушения регуляции T-лимфоцитов происходит выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцитов. При отсутствии правильной терапии высока вероятность развития цирроза в течение 3 лет от начала заболевания. Большинство пациентов с аутоиммунным гепатитом 1 типа положительно отвечают на кортикостероидную терапию. Стойкой ремиссии можно добиться у 20% больных даже при отмене лечения.
  2. Более тяжелым течением отличается 2 тип аутоиммунного гепатита. При нем большинство внутренних органов могут пострадать от аутоантител. Симптомы воспаления наблюдаются в щитовидной железе, поджелудочной железе, кишечнике. Развиваются сопутствующие заболевания: аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, язвенный колит. Поражение 2 типа чаще встречается у детей до 15 лет, основная локализация – страны Европы. Значительная активность иммунных комплексов увеличивает вероятность развития осложнений, таких как цирроз, карцинома. Отмечается устойчивость аутоиммунного заболевания печени к медикаментозному лечению. При отмене гормональных препаратов происходит рецидив.
  3. 3 тип аутоиммунного гепатита в последнее время не рассматривается как самостоятельная форма заболевания. Было доказано, что иммунные комплексы неспецифичны. Они могут встречаться при других типах аутоиммунной патологии. Течение этой формы тяжелое, из-за поражения других органов и систем. Возможно быстрое развитие цирроза. Лечение кортикостероидами не приводит к полноценной ремиссии.

Диагностика аутоиммунного гепатита

Отсутствие специфических симптомов, вовлеченность в патологический процесс других органов делает диагностику такого заболевания весьма сложной. Нужно исключить все возможные причины поражения печени: вирусы, токсины, злоупотребление алкоголем, переливание крови.

Окончательный диагноз ставится на основании гистологической картины печени и определения иммунных маркеров. Начиная с простых исследований, можно определить функциональное состояние организма.

Лабораторная

Общий анализ крови покажет количество и состав лейкоцитов, наличие анемии, возникающей при разрушении эритроцитов, снижение тромбоцитов из-за нарушения работы печени. СОЭ увеличивается из-за воспалительного процесса.В общем анализе мочи обычно повышен уровень билирубина. При вовлечении в воспалительный процесс почек могут появляться следы белка и эритроциты.

Сдвиги в биохимическом анализе крови свидетельствуют о функциональных нарушениях печени. Снижается общее количество белка, изменяются качественные показатели в сторону иммунных фракций.

Значительно превышают норму печеночные пробы. Из-за нарушения целостности гепатоцитов в сосудистое русло выходят АЛТ и АСТ. Избыток билирубина определяется не только в моче, а и в крови, причем повышаются все его формы. С течением заболевания может происходить спонтанное снижение биохимических показателей: уровня гамма-глобулинов, активности трансаминаз.

Иммунологический анализ крови показывает дефект в системе T-лимфоцитов и значительное снижение уровня регулирующих клеток. Появляются циркулирующие иммунные комплексы к антигенам клеток различных органов. Увеличивается общее число иммуноглобулинов. При аутоиммунном гепатите 2 типа часто дает положительный результат реакция Кумбса. Это свидетельствует о вовлечении в иммунный процесс эритроцитов.

Инструментальная

Инструментальное обследование стоит начинать с УЗИ. У пациентов с аутоиммунными гепатитами отмечается диффузное увеличение печени. Контуры органа не изменяются, углы долей соответствуют норме. Паренхима печени на ультразвуковом исследовании неоднородна. При проведении этого метода диагностики у больных с аутоиммунным циррозом наблюдалось увеличение размеров органа, бугристость краев, закругление углов.

Эхоструктура паренхимы неоднородная, встречаются узлы, тяжи, сосудистый рисунок обеднен.

МРТ и КТ печени неспецифичны. Гепатит и цирроз при аутоиммунном процессе не имеет характерных признаков. Эти методы диагностики могут подтвердить наличие воспалительного процесса, изменение в структуре органа, состояние печеночных сосудов.

Гистологическая картина свидетельствует об активном воспалительном процессе в печени. Одновременно с лимфатическим инфильтратом обнаруживаются зоны цирроза. Формируются так называемые розетки: группы гепатоцитов, отделенных перегородками. Жировые включения отсутствуют. При снижении активности процесса уменьшается количество очагов некроза, они замещаются плотной соединительной тканью.

В периоды ремиссии интенсивность воспалительного процесса снижается, но функциональная активность клеток печени не восстанавливается до нормального уровня. Последующие обострения увеличивают количество очагов некроза, усугубляя течение гепатита. Развивается стойкий цирроз.

Лечение аутоиммунного гепатита

После проведения всех необходимых диагностических процедур важно подобрать эффективное патогенетическое лечение. Из-за тяжести состояния пациента и возможных побочных эффектов терапию таких гепатитов проводят в стационаре.

Препаратом выбора для лечения аутоиммунных состояний является преднизолон. Он уменьшает активность патологического процесса в печени за счет стимуляции регулирующей фракции T-лимфоцитов, снижения выработки гамма-глобулинов, которые повреждают гепатоциты.

Существует несколько схем лечения данным препаратом. Монотерапия преднизолоном предполагает использование высоких доз, что увеличивает риск развития осложнений у пациентов до 44%. Наиболее опасными считаются: сахарный диабет, тяжелые инфекции, ожирение, замедление роста у детей.

Чтобы минимизировать осложнения лечения используют комбинированные схемы. Сочетание преднизолона с азатиоприном позволяет в 4 раза снизить вероятность наступления вышеперечисленных состояний. Эта схема предпочтительна у женщин в период менопаузы, пациентам с инсулинорезистентностью, повышенным артериальным давлением, избыточной массой тела.

Важно своевременно начать лечение. Об этом свидетельствуют данные выживаемости пациентов с аутоиммунными гепатитами. Терапия, стартовавшая в первый год заболевания, увеличивает продолжительность жизни на 61%.

Схема лечения преднизолоном предполагает начальную дозу в 60 мг с последующим снижением до 20 мг в сутки. Под контролем показателей крови дозировки могут корректироваться. При уменьшении активности иммунного воспалительного процесса снижается поддерживающая доза глюкокортикостероидов. Комбинированная иммуносупрессивная схема предполагает использование меньших терапевтических доз препаратов.

Средняя продолжительность курса лечения составляет 22 месяца. Улучшение состояния пациентов происходит в течение первых трех лет. Однако гормональная терапия имеет противопоказания и ограничения к применению. Поэтому при проведении лечения нужно учитывать индивидуальные особенности каждого больного и подбирать препараты таким образом, чтобы польза преобладала над риском.

Радикальным методом лечения аутоиммунного гепатита является трансплантация печени. Она показана пациентам, которые не отвечают на гормональные препараты, имеют постоянные рецидивы заболевания, быстрое прогрессирование процесса, противопоказания и побочные эффекты от кортикостероидной терапии.

Поддержать клетки печени способны гепатопротекторы. Основными группами препаратов при данной патологии можно считать эссенциальные фосфолипиды и аминокислоты. Главная задача этих лекарственных средств — помочь гепатоцитам не только сохранить свою целостность, но и снизить токсическое воздействие иммуносупрессоров на клетки печени.

Прогноз

Наличие современных методов диагностики и большой опыт применения патогенетической терапии увеличили выживаемость пациентов. При раннем начале лечения, отсутствии цирроза, 1 типе гепатита прогноз благоприятный. Можно добиться стойкой клинической и гистологической ремиссии.

При позднем обращении пациента прогноз ухудшается. Как правило, эти больные помимо гепатита уже имеют более серьезные поражения печени (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома). Сочетание такой патологии снижает эффективность гормональной терапии, значительно укорачивает продолжительность жизни больного.

При обнаружении любых признаков поражения печени важно скорейшее обращение к специалисту. Пренебрежение симптомами и самолечение – факторы, которые могут губительно сказаться на здоровье!

moyapechen.ru

АУТОИММУННЫЙ ГЕПАТИТ Варианты клинического течения. Принципы лечения | #05/98

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

Аутоиммунный гепатит (АГ) — хроническое воспалительное заболевание печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Аутоиммунный гепатит был выделен из группы болезней печени и впервые описан как отдельная нозология в начале 50-х годов [33]. В научной литературе существовал под разными названиями. Термин люпоидный гепатит, который часто использовался в нашей стране, ввел в 1956 году Дж. Маккей с соавторами в журнале Lancet, так как при этом заболевании нередко в сыворотке крови больных выявлялись волчаночные клетки. Потом, в последующие годы, люпоидный, или классический, АГ стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом, но в 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин АГ, а также критерии установления его диагноза [17]

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].

Современная классификация АГ выделяет следующие подтипы
Подтип 1 – классический АГ, на его долю приходится около 85% всех случаев. При этом варианте выявляются ANA, AMA, LMAПодтип 2 – две трети пациентов, страдающих этим вариантом, составляют дети, нередко болеют люди пожилого возраста, частота заболевания среди лиц мужского и женского пола одинакова, мало изменяются уровни АЛТ, АСТ. Характерно обнаружение LKM-1-антител [16]. LKM-антитела имеют разные подтипы: LKM-2 выявляют при лекарственном гепатите, LKM-3 обнаруживается у 20% больных дельта-гепатитомПодтип 3 – характерно выявление SLA, а также анти-LP-антител к гепатоцитам и клеткам поджелудочной железы

Деление АГ на подтипы практического значения не имеет, однако следует иметь в виду, что подтип 2 АГ может быть связан с гепатитом С либо HCV может индуцировать появление АГ у генетически предрасположенных лиц. Нет данных о различиях гистологической картины при отдельных подтипах АГ

  • Вариант АГ и ПБЦ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

  • Вариант АГ и ПСХ

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24].

  • Вариант АГ и ХВГ

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11].

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

  • Криптогенный ХГ

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15].

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

Литература

1. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981. 248 с.2. Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. С. 113-134. 3. Логинов А. С., Блок Е. Ю. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. С. 57-63.4. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. С. 229-240.5. Bellary S., Schiano T., Hartman G., Black M. Chronic hepatitis with combined features of autoimmune chronic hepatitis C: favorable response to prednisolone and azathioprine. Ann Intern. Med. 1995; 123: 32-4.6. Berg P. A., Klein R. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 85-99.7. Czaja A. J. Natural history, clinical features, and treatment of autoimmune hepatitis. Semin Level Dis. 1984; 4: 1-12.8. Czaja A. J., Hay J. E., Rakela J. Clinical features and prognostic implications of severe corticosteroid-treated cryptogenic chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc. 1990; 65: 23-30.9. Czaja A. J., Carpenter H. A., Santrach P. J. et al. The nature and prognosis of severe cryptogenic chronic active hepatitis. Gastroenterology. 1993; 104: 1755-61.10. Czaja A. J. Chronic active hepatitis: the challenge for a new nomenclature. Ann Intern Med. 1993; 119: 510-17.11. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23: 547-6612. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis: evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci. 1996; 40: 435-56.13. Czaja A. J. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern Med. 1996; 125: 588-98. 14. Garcia-Buey L., Garcia-Monzon C., Rodrigues S. et al. Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1995; 108: 1770-7.15. Hegarty J. E., Nouri-Aria K. T. N., Portmann B. et al. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis. Hepatolody. 1983; 3: 685-8916. Homberg J-C., Abuaf N., Bernard O. et al. Chronic active hepatitis assosiated with anti-liver/kidney microsome antibody type 1: a second type of “autoimmune” hepatitis. Hepatology. 1987; 7: 1333-9.17. Johnson Ph. J., McFarlane I. G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993; 18: 998-1005.18. Johnson Ph. J., McFarlane I. G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1995; 333: 958-63.19. Kenny R. P., Czaja A. J., Ludwig J., Dickson E. R. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci. 1986; 31: 705-1120. Krawitt E. L. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1996; 334: 897-903.21. Magrin S., Graxy A., Fabiano C. et al. Hepatitis C viremia in chronic liver dicease: relationship to interferon — alpha or corticosteroid therapy. Hepatology. 1994; 19: 273-9.22. Mans M. P., Buschenfelde K-H. M. Nature of autoantigens and autoantibodies hepatitis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 57-65.23. Nouri-Aria K. T. N., Hegarty J. E., Alexander G. J. M. et al. Effect of corticosteroid on supressor-cell activity in “autoimmune” and viral chronic active hepatitis. N Engl J Med. 1982; 307: 1301-4.24. Perdigoto R., Carpenter H. A., Czaja A. J. Frequency and significance of chronic ulcerative colitis in severe corticosteroid — treated autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1992; 14: 325-31.25. Pratt D. S., Flavin D. P., Kaplan M. M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology. 1996; 110: 271-74.26. Rahaman S. M., Chira P., Koff R. S. Idiopatic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 106-8.27. Robertson D. A. F., Zhang S. L., Guy E. C., Wright R. Persistent measles virus genome in autoimmune chronic active hepatitis. Lancet. 1987; 2: 9-11. 28. Sanchez-Urdazpal L. S., Czaja A. J., van Hock B. et al. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology. 1992; 15: 215-21.29. Stellon A. G., Keating J. J., Johnson Ph. J. et al. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology. 1988; 8: 781-4.30. Steven M. M., Buckley I. D., Mackay J. R. Pregnancy in chronic active hepatitis. Quart J Med. 1979; 48: 519-31.31. Vento S., Garofano T., Di Perri G. et al. Identification of hepatitis A virus as a trigger for autoimmune chronic active hepatitis type 1 in susceptible individuals. Lancet. 1991; 337: 1183-7.32. Vento S., Guella L., Mirandola F. Et al. Epstein-Barr virus a trigger for autoimmune hepatitis in susceptible individuals. Lancet. 1995; 346: 608-9.33. Waldenstrom J. Leber, Blutproteine und Nahrungseiweiss. Dt Sch Ges Verd Stoffw. 1950; 15: 113-21.

www.lvrach.ru

Аутоиммунный гепатит: симптомы, лечение, причины

Заболевание, которое поражает печень и вызывает воспаление органа, называется аутоиммунный гепатит. При этом разрушаются защитные силы организма человека. Болезнь провоцирует развитие цирроза печени, который поражает здоровые клетки органа. Узнать про наличие аутоиммунного гепатита можно путем анализа крови, при положительном результате выявляют повышенную концентрацию иммуноглобулина.

Общая информация

Процесс, который провоцирует аутоиммунный гепатит, считается хроническим, болезнь сопровождает перипортальное воспаление. Интересно, что в группе риска находятся женщины до 35 лет. Среди зарегистрированных случаев недуга выявлено пропорциональное соотношение заразившихся мужского и женского полов 1:8, соответственно. Гепатит сопровождают такие заболевания:

  • витилиго;
  • герпес;
  • корь;
  • гингивит и другие.

Типы заболевания

Каждый тип характеризуется своими перекрестными синдромами, развитием, особенностями серологического профиля и реакцией организма на лечение. Классифицируют такие типы болезни:

  • 1 тип. При этом в крови пациента образуются и циркулируют антинуклеарные и антигладкомышечные антитела (ANA и SMA). Особенность гепатита первого типа в том, что он диагностируется в возрастной группе 10−20 лет и 50+, по данным международной классификации болезней (МКБ). Без лечения развитие цирроза наступает на третий год после начала болезни. Но с правильным курсом терапии достигается стойкая ремиссия.
  • 2 тип. Во время анализа крови у пациентов обнаруживают антитела к печеночным и почечным микросомам (LKM-1). Высокая биохимическая активность наблюдается у больных детей. После отмены терапии иммунный недуг переходит в стадию рецидива. В сравнении с первым типом, при втором повышается риск развития цирроза.
  • 3 тип. Особенность — образование антител к растворимому печеночному и пакреатическому антигену (анти-SLA и анти-LP) в комплексе с антителами против антигенов печеночной мембраны.

Причины и патогенез

Наследственность — основополагающая причина хронического аутоиммунного гепатита.

Нет конкретного убеждения по поводу причины, которая вызывает хронический аутоиммунный гепатит. В большинстве, врачи утверждают, что этиология неизвестна. Однако, есть мнение, что основополагающая причина — наследственность. По этой теории, носители мутирующего гена женщины. Менее распространенное мнение, что недуг вызывает инфекционный агент, возбудитель болезни.

Во время аутоиммунного гепатита нарушается функционирование защитных сил организма. При этом печень расценивается клетками иммунной системы в качестве чужеродного агента. Из-за чего на печень обрушиваются разрушительные силы, которые направлены на то, чтобы заместить здоровые структурные частицы органа соединительной тканью. В результате функционирование печени сводится на нет и происходит постепенное отмирание органа. Происходит дисфункция печени — печеночная недостаточность, при которой поддерживают орган при помощи медикаментов, но остановить разрушение невозможно.

Симптомы гепатита

Аутоиммунный или по-другому люпоидный гепатит вызывает следующие симптомы:

  • хроническая усталость;
  • желтизна кожи и склер глаз;
  • субтильная температура;
  • давящие боли брюшной полости, в основном с правой стороны под ребрами;
  • боли в суставах;
  • отечность конечностей и лица;
  • высыпания на кожном покрове;
  • резкое изменение массы тела;
  • темный цвет мочи, при этом кал становится светлее;
  • расстройство пищеварения, аппетита;
  • артрит и ревматизм;
  • нарушение режима сна;
  • свободная жидкость в брюшной полости, которая приводит к асциту.

Диагностика аутоиммунного гепатита

Для постановки диагноза и разработки курса лечения, нужно пройти обследование у нескольких специалистов.

При наличии у человека двух и более упомянутых симптомов рекомендуются срочно обратиться за консультацией к терапевту. Стоит быть готовым к тому, что терапевт даст направление на дальнейшее обследование у других докторов, которые займутся постановкой диагноза и разработкой курса лечения. Рекомендации по терапии аутоиммунного гепатита дают иммунолог, гепатолог и инфекционист.

Осмотр и сбор анамнеза

Первый этап в диагностике аутоиммунного гепатита проводит терапевт или гастроэнтеролог. Анамнез включает следующие вопросы про:

  • переливания крови на протяжении последних двух лет;
  • злоупотребление алкогольными напитками;
  • наличие сопутствующих болезней печени или других аутоиммунных недугов;
  • прием наркотиков;
  • прием медикаментов;
  • посещение стоматологов;
  • подкожные инъекции;
  • посещение тату салонов.

На осмотре визуально определяют состояние и цвет кожного покрова, слизистых оболочек. При пальпации выясняют размеры печени и селезенки, поскольку при аутоиммунном гепатите эти органы увеличиваются. Случается, что при гепатите кровоточат десна, поэтому врач осматривает и ротовую полость пациента. Во время сбора анамнеза и на осмотре выясняют вероятную причину возникновения проблемы, для подтверждения которой больного направляют на дальнейшее обследование.

Анализы для подтверждения диагноза

Биохимический анализ крови необходим, чтобы обнаружить маркеры антител к другим вирусным инфекциям.

Диагностика обязательно включает сдачу больным анализов крови и мочи. Кровь больного проверяют на концентрацию иммуноглобулинов, у больных их уровень выше в 1.5 раза. Анализ крови необходим, чтобы обнаружить то, что отсутствуют маркеры антител к другим вирусным инфекциям, но антитела при аутоиммунном гепатите (SMA, ANA и LKM-1) выше нормы в десятки раз. Сдача крови на биохимический анализ необходима для определения состояние органов пищеварения и химический состав крови. Желательно сдать кал на выявление яиц глистов и копрограмму.

Инструментальные исследования

Чтобы начать лечить недуг, стоит направить пациента на аппаратурные обследования. Для подтверждения диагноза аутоиммунного гепатита направляют на:

  • УЗИ печени, селезенки и других органов пищеварения.
  • Эндоскопическое обследование для проверки состояния пищевода изнутри.
  • Оценку работы органов, которые находятся в брюшной полости при помощи компьютерной томографии.
  • Обследование печеночных тканей и определение стали фиброза при помощи эластографии. Альтернативный метод — биопсия печени.

Лечение недуга

Врач назначает иммуносупрессивную терапию для снижения нивелирования разрушения клеток печени. Медикаменты направлены на уменьшение интенсивности аутоиммунной реакции, которые разрушают гепациты. Поражение органа не лечится, если развился цирроз печени. При этом терапия аутоиммунного гепатита направлена на остановку процесса разрушения, но вернуть органу здоровье невозможно. Аутоиммунный гепатит у детей лечится такими же препаратами, что и у взрослых, но выбираются щадящие концентрации активных веществ, дабы минимизировать разрушающий процесс в организме ребенка.

Доктор лечит по одной из двух общепринятых схем:

  1. Комбинация, при которой прописывают препараты, содержащие преднизолон и азатропин одновременно. Плюс комбинированной терапии в уменьшении побочных эффектов. При комбинированной схеме лечения, побочные реакции зарегистрированы у 1 из 10 пациентов. Комбинация показана к назначению диабетикам, пожилым людям, пациентам с большим лишним весом и нервно больным.
  2. Монотерапия подразумевает прием одного вещества — преднизолона. Интенсивность действия от этого не меняется, но увеличивается риск побочных действий до 45%. Монотерапия рекомендована при беременности, онкологических заболеваниях и дисбалансе в составе крови.

Курс терапии

Курс терапии можно считать эффективным, когда есть стихание симптомов заболевания и улучшается клиническая картина.

Доза преднизолона меняется в сторону уменьшения к концу курса. Если на первой неделе терапии назначают 60 мг вещества, то на 4 неделе 30 мг. Срок курса от 6 месяцев, но случается, что предписывают пожизненную терапию. Если действие препаратов не наблюдается, назначают делагил или циклоспорин. Когда на протяжении 4 лет терапии нет улучшения в состоянии больного, поднимают вопрос о трансплантации печени. Чтобы не произошло инфекционное поражение организма больного из-за снижения иммунитета, дополнительно прописывают препараты, которые укрепляют защитные силы.

Прогноз и рекомендации

Самоизлечение от гепатита невозможно. Заболевание провоцирует развитие печеночной недостаточности и цирроза печени. В 50% случаев больной живет 5 лет с заболевание. Если терапия подобрана правильно, пациенту гарантируют еще 20 лет жизни. Поэтому стоит обращаться к врачу при первых симптомах. Люди с диагнозом аутоиммунного гепатита неопасны для окружающих, поскольку заболевание не передается. Это значит, что пациенту предлагают и стационарную терапию, и домашнюю.

Пациенту прописывается диета, которая запрещает к употреблению продукты, вызывающие аллергию. Рекомендую отказать от тяжелых физических нагрузок и заняться спортом, не требующим больших усилий. На время терапии не стоит продолжать работу, лучше взять перерыв по состоянию здоровья. Эти мероприятия помогут приблизить положительные результаты от терапии.

infopechen.ru

Хронический аутоиммунный гепатит (тип I)

В 1950 г. Вальденстрем описал хронический гепатит, возникающий преимущественно у молодых людей, особенно у женщин. С этого момента синдрому давались различные названия, которые, однако, оказались неудачными. Чтобы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические изменения), которые к тому же не отличаются постоянством, предпочтение было отдано термину «хронический аутоиммунный гепатит». Частота использования этого термина уменьшается, что может быть связано с более эффективным выявлением других причин хронического гепатита, например приёма лекарств, гепатита В или С.

Этиология

Этиология неизвестна. Очевидны иммунные изменения. Уровни γ-глобулина в сыворотке чрезвычайно высоки. Положительные результаты LE-клеточного теста приблизительно у 15% больных обусловили появление термина «люпоидный гепатит». Тканевые антитела найдены у значительной части больных.

Хронический («люпоидный») гепатит и классическая системная красная волчанка не являются идентичными заболеваниями, поскольку при классической волчанке в печени редко наблюдаются какие-либо изменения. Более того, в крови больных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.

Иммунные механизмы и аутоантитела

Аутоиммунный хронический гепатит - заболевание с нарушенной иммунорегуляцией, представленной дефектом супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Результат этого - выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, является ли дефект в иммунном регуляторном аппарате первичным или он следствие приобретённых изменений в антигенной структуре тканей.

Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В-лимфоцитов и Т-хелперов с относительно редкими цитотоксическими/супрессорными клетками. Это соотносится с точкой зрения о том, что антителозависимая цитотоксичность является основным эффекторным механизмом.

У больных отмечается постоянно высокий уровень циркулирующих антител к вирусу кори. Вероятно, это происходит вследствие гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистирующего вируса.

Природу антигена-мишени мембраны гепатоцита предстоит выяснить. Один из возможных антигенов, печёночный мембранный белок (LMP), по-видимому, играет существенную роль в возникновении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мембранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферической крови, возможно, имеют важное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.

В сыворотке больных выявляется большое количество аутоантител. Их роль в патогенезе и течении заболевания неизвестна, однако они имеют большое диагностическое значение. Нет очевидных данных в пользу того, что антитела к клеточным антигенам могут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.

Антинуклеарные антитела присутствуют в сыворотке примерно 80% больных. Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картины имунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встречается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз.

Содержание двухцепочечной ДНК увеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммунным гепатитом, у которых она исчезает после кортикостероидной терапии. Это неспецифическая манифестация воспалительной активности.

Антитела к гладкой мускулатуре (актину) присутствуют приблизительно у 70% больных с аутоиммунным гепатитом и обнаруживаются приблизительно у 50% больных с ПБЦ. В низких титрах они также выявляются при остром гепатите А и В или инфекционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоиммунный хронический гепатит типа I. Антитела относятся к классу IgM, антиген - к S-актину гладких и скелетных мышц. Он также присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой мускулатуре может рассматриваться как следствие повреждения клеток печени.

Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина. Антиген является компонентом специфического печёночного протеина (LSP). Его присутствие тесно связано с воспалением и активностью гепатита.

Антимитохондриальные антитела, как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.

Генетика

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8:1). Заболевание может быть семейным.

Эффекторные Т-лимфоциты распознают антиген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности повреждённых гепатоцитов. Решающим является взаимодействие между HLA-молекулами, антигенными пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели на HLA-локусах свидетельствуют о предрасположенности индивидуумов к соответствующему заболеванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть «запущено» антигеном.

Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6. Гены МНС класса I и II в высокой степени полиморфны. Аутоиммунный гепатит типа I у представителей белой расы ассоциирован с HLA-A1-B8-DR3 или с HLA-DR4. У японцев заболевание ассоциировано в основном с HLA-DR4. Сведения в отноше нии аутоиммунного гепатита типа II ограничены. Анализ гипервариабельной области HLA класса II показал, что у представителей белой расы решающим для возникновения аутоиммунного гепатита типа I является лизин в позиции 71, в то время как у японцев важна позиция 13.

Гены, кодирующие комплемент, так же полиморфны и известны, как гены HLA класса III. Аллель C4A-QO HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II. В будущем HLA-типирование может быть использовано для определения предрасположенности к аутоиммунному хроническому гепатиту. Однако для дальнейшего прогресса существенным является выяснение природы антигенного пептида в ложе HLA, представляемого лимфоцитам.

Морфологические изменения в печени

Морфологическая картина соответствует тяжёлому хроническому гепатиту. Активность процесса выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными.

В зоне 1 видны клеточные инфильтраты, преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печёночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печёночных клеток в виде розеток. Жировая дистрофия отсутствует. Можно видеть зоны коллапса. В паренхиму внедряется соединительная ткань. Цирроз развивается быстро, обычно макронодулярного типа. Очевидно, хронический гепатит и цирроз развиваются почти одновременно.

Со временем активность процесса снижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшаются, фиброзная ткань становится более плотной. На аутопсии в далеко зашедших случаях отмечается картина неактивного цирроза. Однако в большинстве случаев тщательный поиск позволяет выявить на периферии узлов зоны ступенчатых некрозов и формирование розеток.

Хотя воспаление и некроз могут полностью исчезать во время ремиссий и заболевание остаётся неактивным на протяжении различных интервалов времени, регенерация неадекватна, поскольку перилобулярная архитектоника не возвращается к норме, и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки.

В начале заболевания цирроз развивается лишь у трети больных, но обычно выявляется через 2 года после его дебюта. Повторяющиеся эпизоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют цирроз. Со временем печень становится маленькой и подвергается грубым цирротическим изменениям.

Клинические проявления

Заболевание встречается преимущественно у молодых людей; возраст половины больных составляет от 10 до 20 лет. Второй пик заболевания наблюдается в периоде менопаузы. Три четверти составляют женщины. Начало заболевания обычно стёрто, больной испытывает общее недомогание, отмечается желтушность. Приблизительно в четверти случаев заболевание проявляется как типичная атака острого вирусного гепатита. Только в случае сохраняющейся желтухи врач настораживается в отношении возможности хронического поражения печени. Неизвестно, инициируется ли заболевание острым вирусным гепатитом или банальной интеркуррентной инфекцией у больного с длительно существующим хроническим гепатитом.

В большинстве случаев картина поражения печени не согласуется с установленной продолжительностью симптоматики. Хронический гепатит может оставаться бессимптомным в течение нескольких месяцев (а возможно, и лет) до момента, когда желтуха становится явной и можно поставить диагноз. Заболевание может быть распознано раньше, если рутинное исследование обнаруживает стигмы печёночного заболевания или результаты биохимического исследования функции печени отличаются от нормы.

У некоторых больных желтуха отсутствует, несмотря на то что уровень билирубина в сыворотке обычно повышается. Явная желтуха часто носит эпизодический характер. Изредка наблюдается выраженная холестатическая желтуха.

Обычно наблюдается аменорея, регулярные менструации являются благоприятным признаком. Появление менструаций, однако, может быть связано с усилением симптомов и выраженности желтухи. К другим симптомам относятся носовые кровотечения, кровоточивость дёсен и появление кровоподтёков при минимальной травме.

Приведём типичный случай. Это, как правило, девушка ростом выше среднего, правильного телосложения и с удовлетворительным общим состоянием. Практически всегда обнаруживаются сосудистые звёздочки на лице, в области шеи или на руках. Они обычно небольшие и появляются и исчезают при изменениях активности заболевания. Иногда на коже бёдер, латеральных поверхностей брюшной стенки, а в тяжёлых случаях - и верхней части рук, груди и спины можно обнаружить синевато-багровые стрии. Лицо может быть округлено ещё до применения кортикостероидов. Выражены акне, может наблюдаться гирсутизм. На коже возможны кровоподтёки.

При пальпации живота на ранних стадиях определяется уплотнённый край печени, выступающий приблизительно на 4 см из-под рёберной дуги. Левая доля может быть непропорционально увеличена в эпигастральной области; изредка пальпируются узлы. Почти всегда увеличена селезёнка. На поздних стадиях печень сморщивается и становится недоступной для пальпации. Асцит, отёки и печёночная энцефалопатия - поздние признаки.

Повторяющиеся эпизоды активного заболевания печени перемежают его течение.

Внепеченочные проявления

При хроническом аутоиммунном активном гепатите поражается не только печень.

У лиц с тяжёлым течением заболевания может появляться гипертермия. У таких больных также может наблюдаться острый рецидивирующий полиартрит с вовлечением крупных суставов, который не сопровождается их деформацией и носит мигрирующий характер. В большинстве случаев отмечаются боль и тугоподвижность без заметной отёчности. Обычно такие изменения полностью разрешаются.

Кожные проявления включают аллергический капиллярит, акне, эритему, изменения по типу красной волчанки и пурпуру.

Может отмечаться спленомегалия без портальной гипертензии, часто с генерализованной лимфаденопатией, по-видимому являющейся частью единого процесса лимфоидной гиперплазии.

Биопсия почки часто выявляет мягкий гломерулит. В гломерулах могут быть найдены депозиты иммуноглобулинов и комплемента. Комплексы, содержащие небольшие ядерные рибонуклеопротеины и IgG, характерны преимущественно для больных с заболеваниями почек. Гломерулярные антитела выявляются практически у половины больных, но не соотносятся с объёмом поражения почек.

В активной фазе заболевания обнаруживаются изменения в лёгких, включая плеврит, мигрирующие лёгочные инфильтраты и ателектазы. Обеднение лёгочного рисунка на рентгенограмме грудной клетки может быть обусловлено дилатированными прекапиллярами. Высокий сердечный выброс при хроническом заболевании печени «вносит свою лепту» в развитие лёгочной гиперволемии. Также обнаруживаются множественные лёгочные артериовенозные анастомозы. Другой возможный вариант - фиброзирующий альвеолит.

Первичная лёгочная гипертензия описана только у одного больного с мультисистемным поражением.

Эндокринные изменения включают кушингоидный вид, акне, гирсутизм и кожные стрии. У мальчиков может развиться гинекомастия. Возможно развитие тиреоидита Хашимото и других отклонений со стороны щитовидной железы, включая микседему и тиреотоксикоз. Как до, так и после установления диагноза хронического гепатита у больных возможно развитие сахарного диабета.

Лёгкая анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличенной селезёнкой (гиперспленизм). Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса - ещё одно редкое осложнение. Изредка с хроническим гепатитом ассоциирован эозинофильный синдром.

Неспецифический язвенный колит может возникнуть вместе с хроническим активным гепатитом или осложнить его течение.

Имеются сообщения о развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), однако это происходит очень редко.

Биохимическое исследование

Биохимическое исследование выявляет признаки очень активного заболевания. Помимо гипербилирубинемии порядка 2-10 мг% (35-170 ммоль/л), отмечается очень высокий уровень γ-глобулина в сыворотке, который более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы. Электрофорез выявляет поликлональную, изредка моноклональную, гаммапатию. Активность сывороточных трансаминаз очень высокая и обычно превышает норму более чем в 10 раз. Уровень альбумина в сыворотке сохраняется в границах нормы до поздних стадий печёночной недостаточности. В ходе заболевания активность трансаминаз и уровень γ-глобулина спонтанно снижаются.

Характерные признаки аутоиммунного хронического гепатита:

  • Обычно болеют женщины
  • Возраст 15-25 лет или период менопаузы
  • Сыворотка: повышение активности трансаминаз в 10 раз повышение уровня γ-глобулина в 2 раза
  • Биопсия печени: активный неспецифический процесс
  • Антинуклеарные антитела > 1:40, диффузные
  • Антитела к актину > 1:40
  • Хороший ответ на кортикостероиды

Уровень сывороточного α-фетопротеина (α-ФП) у трети больных может более чем в 2 раза превышать верхнюю границу нормы. При проведении кортикостероидной терапии его концентрация снижается.

Гематологические изменения

Тромбоцитопения и лейкопения наблюдаются часто и могут возникнуть еще до наступления поздней стадии портальной гипертензии и значительного увеличения селезёнки. Также обычна лёгкая форма нормохромной нормоклеточной анемии. Протромбиновое время часто увеличено даже на ранних стадиях, когда функция гепатоцитов ещё сохранена.

Пункционная биопсия печени

Пункционная биопсия печени - очень ценный метод. В ряде случаев выполнить её невозможно из-за нарушений свёртывания крови. При биопсии выявляется картина классического тяжёлого хронического гепатита.

Дифференциальный диагноз

Для уточнения вопроса о наличии цирроза может потребоваться пункционная биопсия печени.

Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется посредством определения маркёров гепатита В.

У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV могут обнаруживаться циркулирующие тканевые аутоантитела. Некоторые тесты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с высоким уровнем сывороточных глобулинов, однако иногда даже тесты второго поколения показывают положительный результат. У больных с хронической HCV-инфекцией могут быть циркулирующие антитела LKM II.

Разграничение с болезнью Вильсона жизненно важно. Существенное значение имеет семейный анамнез печёночного заболевания. В дебюте болезни Вильсона часто наблюдаются гемолиз и асцит. Желательно исследование роговицы с помощью щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера. Это следует делать у всех больных в возрасте до 30 лет с хроническим гепатитом. Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.

Следует исключить лекарственную природу заболевания (приём нитрофурантоина, метилдофы или изониазида).

Хронический гепатит может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом. Такое сочетание следует дифференцировать со склерозирующим холангитом, при котором обычно повышается активность ЩФ и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография имеет диагностическое значение.

Алкогольная болезнь печени. Для диагностики важное значение имеют анамнез, наличие стигм хронического алкоголизма и большой болезненной печени. Гистологическое исследование выявляет жировую печень ( редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и максимальное поражение зоны 3.

Гемохроматоз следует исключить посредством определения сывороточного железа.

Лечение

Контролированные клинические исследования показали, что терапия кортикостероидами продлевает жизнь в случае тяжёлого хронического гепатита типа I.

Преимущества лечения особенно очевидны в первые два года. Слабость уменьшается, улучшается аппетит, лихорадка и артралгии поддаются лечению. Восстанавливается менструальный цикл. Уровни билирубина, γ-глобулина и активность трансаминаз обычно снижаются. Изменения столь выражены, что на их основании можно установить диагноз аутоиммунного хронического гепатита. Гистологическое исследование печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности воспалительного процесса. Однако предотвратить исход хронического гепатита в цирроз не удаётся.

Биопсия печени должна предшествовать началу лечения. Если нарушения свёртывания крови служат противопоказанием к этой процедуре, биопсию следует выполнить как можно раньше после ремиссии, инициированной кортикостероидами.

Обычная доза преднизолона 30 мг/сут в течение 1 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 10-15 мг ежедневно. Начальный курс длится 6 мес. По достижении ремиссии, о которой судят на основании результатов клинического и лабораторного исследования и, если возможно, повторной биопсии печени, дозу препарата постепенно снижают в течение 2 мес. В целом терапию преднизолоном продолжают обычно около 2-3 лет и дольше, часто всю жизнь. Преждевременная отмена препарата ведёт к обострению заболевания. Хотя обычно лечение возобновляют через 1-2 мес, возможны фатальные исходы.

Трудно определить время прекращения терапии. Возможно, более предпочтительной является поддерживающая долговременная терапия небольшими дозами (менее 10 мг /сут) преднизолона. Преднизолон можно применять и в несколько более высокой дозе. Назначение преднизолона через день не рекомендуется из-за большей частоты серьёзных осложнений и более редкого достижения ремиссии по данным гистологического исследования.

Осложнения терапии кортикостероидами включают лунообразное лицо, акне, ожирение, гирсутизм и стрии. Они особенно нежелательны для женщин. Более серьёзные осложнения - отставание в росте у больных моложе 10 лет, сахарный диабет и тяжёлые инфекции.

Потеря костной массы обнаруживается даже при дозе 10 мг преднизолона ежедневно и коррелирует с продолжительностью терапии. Побочные эффекты редки, если доза преднизолона не превышает 15 мг/сут. При необходимости превысить эту дозу или в случае серьёзных осложнений следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Если при дозе преднизолона 20 мг/сут ремиссия не наступила, к терапии можно добавить азатиоприн в дозе 50-100 мг/сут. Он непригоден для широкого использования. Длительное (в течение многих месяцев или даже лет) лечение этим препаратом имеет очевидные недостатки.

Другие показания для назначения азатиоприна - нарастание признаков кушингоида, сопутствующие заболевания, например сахарный диабет, и другие побочные эффекты, возникающие при применении преднизолона в дозах, необходимых для достижения ремиссии.

Изолированный приём азатиоприна в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) может быть назначен больным, у которых с помощью комбинированного лечения была достигнута полная ремиссия продолжительностью по меньшей мере 1 год. Побочные эффекты включают артралгии, миелосупрессию и возрастание онкологического риска.

Циклоспорин может быть применен у больных, резистентных к кортикостероидной терапии. Этот токсичный препарат должен использоваться лишь в крайнем случае, при неэффективной стандартной терапии.

Показания к трансплантации печени обсуждаются в случаях, если с помощью кортикостероидов не удалось достичь ремиссии или при далеко зашедшем процессе, когда развиваются осложнения цирроза. Выживаемость после трансплантации печени сравнима с таковой у больных, у которых ремиссия достигнута с помощью кортикостероидов. Повторные биопсии печени после трансплантации не выявляют рецидива аутоиммунного хронического гепатита.

Течение и прогноз

Течение и прогноз чрезвычайно вариабельны. Течение имеет волнообразный характер с эпизодами ухудшения, когда нарастают желтуха и слабость. Исходом протекающего таким образом хронического гепатита, за редким исключением, неизбежно является цирроз.

Десятилетняя выживаемость составляет 63%. Ремиссия, достигнутая после 2-летней кортикостероидной терапии, у трети больных длится до 5 лет, в то время как у двух третей наблюдаются рецидивы и требуется повторный курс лечения. При повторном назначении кортикостероидов отмечается большее количество побочных эффектов. Средняя продолжительность жизни составляет 12,2 года. Наибольший уровень смертности наблюдается в течение первых 2 лет, когда заболевание наиболее активно. Стойкая ремиссия в большей степени характерна для случаев, когда заболевание рано диагностировано и достигнута адекватная иммунодепрессия. Терапия кортикостероидами продлевает жизнь больных, но у большинства в итоге развивается терминальная стадия цирроза.

Женщины в периоде менопаузы отвечают на начальную терапию кортикостероидами, но у них развивается больше побочных эффектов в отдалённые сроки.

Больные с HLA-B8, как правило, молодого возраста, у них наблюдается картина более тяжёлого заболевания к моменту обращения и чаще развиваются рецидивы.

Расширенные вены пищевода - не столь частая находка раннего периода. Тем не менее кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печёночноклеточная недостаточность являются обычными причинами смерти.

Синцитиальный гигантоклеточный гепатит

Этот тип хронического гепатита однажды уже упоминался в связи с инфекцией, обусловленной парамиксомой. Достоверного подтверждения роли этой инфекции, однако, не получено. Гигантоклеточная трансформация, по-видимому, имеет отношение ко многим формам патологии печени, включая аутоиммунный хронический гепатит, первичный склерозирующий холангит и HCV-инфекцию.

liver.su


Смотрите также