Гепатит А. Хронический гепатит википедия


Гепатит [LifeBio.wiki]

Гепатит является заболеванием печени, которое характеризуется наличием воспалительных клеток в ткани органа. Гепатит может протекать без симптомов, но может привести к желтухе (пожелтению кожи, слизистых оболочек и конъюнктивы глаз), ухудшению аппетита и усталости. В зависимости от причины, гепатит может проявляться как острое или хроническое заболевание. Острый гепатит может прекращаться сам по себе, без лечения, а может прогрессировать до хронического гепатита, или, в редких случаях, может привести к острой печеночной недостаточности. Хронический гепатит может протекать бессимптомно, или может прогрессировать с течением времени до фиброза (рубцевания печени) и цирроза печени (хроническая печеночная недостаточность). Цирроз печени увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (форма рака печени). 1) Во всем мире, вирусный гепатит является наиболее распространенной причиной алкогольной болезни печени и неалкогольного заболевания печени (НАБП). Другие менее распространенные причины гепатита включают аутоиммунные заболевания, попадание в организм токсичных веществ, некоторых лекарственных препаратов (таких как парацетамол), некоторых промышленных органических растворителей, и растений. Множественное число – гепатиты. Слово происходит от греческого Hepar (ἧπαρ), что означает «печень», а суффикс -itis (-ῖτις) означает «воспаление». 2)

Признаки и симптомы

Гепатит имеет широкий спектр проявлений, которые варьируются от полного отсутствия симптомов до тяжелой печеночной недостаточности. 3) Острая форма гепатита, как правило, вызвана вирусной инфекцией, и характеризуется конституциональными симптомами, которые, как правило, прекращаются сами. Хронический гепатит представлен аналогичными симптомами, но могут проявляться признаки и симптомы, характерные для дисфункции печени с давним воспалением и повреждением органа.

Острый гепатит

Острый вирусный гепатит включает в себя три различных этапа: Начальная продромальная фаза (предшествующие симптомы): неспецифические и гриппоподобные симптомы, характерные для многих острых вирусных инфекций. Включают в себя усталость, тошноту, рвоту, плохой аппетит, боли в суставах и головные боли. Лихорадка является наиболее распространенной в случаях гепатита А и Е. В конце этого этапа, люди могут испытать специфические симптомы печени, включая холеурию (темная моча) и стул цвета глины. Клиническая желтуха (пожелтение кожи) и желтуха (пожелтение глаз) следуют за продромальным периодом примерно через 1-2 недели и могут длиться до 4-х недель. Неспецифические симптомы, наблюдаемые в продромальный период, обычно проходят к этому времени, но у людей развивается увеличение печени и боли или дискомфорт в правой верхней части живота. У 10-20% людей также будет развиваться увеличение селезенки, в то время как некоторые люди также испытывают умеренную непреднамеренную потерю веса. Фаза восстановления характеризуется пропаданием клинических симптомов гепатита со стойким увеличением лабораторных показателей печени и потенциальным постоянным увеличением печени. Все случаи гепатита А и Е, как ожидается, полностью проходят в течение 1-2 месяцев. Большинство случаев гепатита также являются самоограниченными и проходят через 3-4 месяца. Несколько случаев гепатита С полностью проходят. И медикаментозный, и аутоиммунный, гепатит могут быть очень похожи на острый вирусный гепатит, с небольшими вариациями в симптомах в зависимости от причины. 4) Случаи лекарственного гепатита могут проявляться с системными признаками аллергической реакции, включая сыпь, лихорадку, серозит (воспаление оболочек, выстилающих определенные органы), повышенные уровни эозинофилов (тип белых кровяных клеток), а также подавление активности костного мозга.

Молниеносный гепатит

Молниеносный гепатит, или массивная гибель клеток печени, является редким и опасным для жизни осложнением острого гепатита, которое может возникнуть в случае гепатита B, D и Е, в дополнение к медикаментозному и аутоиммунному гепатиту. Осложнение чаще возникает в случаях гепатита B и одновременном инфицировании гепатитом D в 2-20% случаев, а у беременных женщин с гепатитом Е – в 15-20% случаев. В дополнение к признакам острого гепатита, люди могут также демонстрировать признаки коагулопатии (аномальная коагуляция с легкими кровоподтеками и кровотечениями) и энцефалопатии (спутанность сознания, дезориентация и сонливость). Смертность вследствие молниеносного гепатита, как правило, происходит в результате различных осложнений, в том числе отека головного мозга, желудочно-кишечных кровотечений, сепсиса, дыхательной недостаточности или почечной недостаточности.

Хронический гепатит

Хронический гепатит часто протекает бессимптомно на ранних стадиях и обнаруживается только с помощью лабораторных исследований печени в целях скрининга или оценки неспецифических симптомов. 5) По мере прогрессирования воспаления, у пациентов могут развиться системные симптомы, похожие на острый гепатит, включая усталость, тошноту, рвоту, плохой аппетит, и боли в суставах. Желтуха может также наблюдаться, однако она развивается намного позже в процессе болезни и, как правило, является признаком поздних стадий заболевания. Хронический гепатит препятствует нормальным гормональным функциям печени, что может привести к акне, гирсутизму (аномальному росту волос) и аменорее (отсутствию менструации) у женщин. Обширные повреждения и рубцевание печени с течением времени вызывают цирроз, состояние, при котором способность печени функционировать постоянно затруднена. Это приводит к желтухе, потере веса, коагулопатии, асциту (накоплению брюшной жидкости), а также периферическим отекам (отекам ног). Цирроз может привести к другим опасным для жизни осложнениям, таким как печеночная энцефалопатия, варикозное расширение вен пищевода, печеночный синдром и рак печени.

Причины

Причины гепатита можно разделить на следующие основные категории: инфекционные, метаболические, ишемические, аутоиммунные, генетические и другие. Инфекционные агенты включают вирусы, бактерии и паразиты. Токсины, наркотики, алкоголь и липиды являются метаболическими причинами поражения и воспаления печени. Аутоиммунные и генетические причины гепатита включают генетическую предрасположенность и, как правило, влияют на характерные группы населения. Ишемический гепатит развивается из-за снижения притока крови к печени, в случае шока, сердечной недостаточности или сосудистой недостаточности.

Инфекционные

Вирусный гепатит

Вирусный гепатит является наиболее распространенным типом гепатита во всем мире. 6) Вирусный гепатит вызывается пятью различными вирусами (гепатит А, В, С, D, и Е). Гепатит А и Е ведут себя аналогичным образом: они оба передаются фекально-оральным путем, более распространены в развивающихся странах, и являются самоограничивающимися болезнями, которые не приводят к развитию хронического гепатита. Гепатит В, гепатит С и гепатит D передаются, когда кровь или слизистые оболочки подвергаются воздействию инфицированной крови и других биологических жидкостей организма, таких как сперма и влагалищные выделения. Вирусные частицы также были обнаружены в слюне и грудном молоке. Тем не менее, при поцелуе, общем пользовании посудой и грудном вскармливании гепатит не передается, если эти жидкости не попадут в открытые раны или порезы. Гепатит В и С может быть острым или хроническим. Гепатит D является дефектным вирусом, для репликации которого требуется гепатит В, и встречается только с сочетанной инфекцией гепатита B. У взрослых, инфекция гепатита B наиболее часто проходит сама, при этом менее чем у 5% развивается хроническое состояние, и у от 20 до 30% хронически инфицированных развивается цирроз печени и / или рак печени. Тем не менее, у младенцев и детей часто развивается хроническая инфекция. В отличие от гепатита В, большинство случаев гепатита С приводит к хронической инфекции. Гепатит С является второй наиболее распространенной причиной цирроза в США (первой является алкогольный гепатит). В 1970-е и 1980-е годы, переливание крови были основным фактором в распространении вируса гепатита C. Так как широко распространенный скрининг продуктов крови для гепатита C начался в 1992 году, риск заражения гепатитом C при переливании крови уменьшился с приблизительно 10% в 1970-е годы до 1 из 2 миллионов в настоящее время.

Паразитический гепатит

Паразиты могут также инфицировать печень и активировать иммунный ответ, приводя к симптомам острого гепатита с повышенным уровнем IgE в сыворотке (хотя хронический гепатит возможен с хроническими инфекциями). 7) Среди простейших, Trypanosoma cruzi, виды Leishmania, и виды Plasmodium, вызывающие малярию, могут вызвать воспаление печени. Другие простейшие, дизентерийная амёба, вызывают гепатит с четко выраженными абсцессами печени. Среди червей, цестода Echinococcus granulosus, также известная как малый эхинококк, поражает печень и формирует характерные печеночные гидатидозные кисты. Печеночные двуустки Fasciola hepatica и Clonorchis sinensis живут в желчных протоках и вызывают прогрессивный гепатит и фиброз печени.

Бактериальный гепатит

Бактериальные инфекции печени обычно приводят к гнойным абсцессам, острому гепатиту или гранулематозному (или хроническому) заболеванию печени. Гнойные абсцессы обычно включают кишечных бактерий, таких как кишечная палочка и клебсиелла пневмонии и состоят из нескольких бактерий до 50% времени. Острый гепатит вызывается менингококком, гонококком, Bartonella henselae, Borrelia burgdorferi, видами сальмонелл, бруцелл и видами Campylobacter. Хронический или гранулематозный гепатит наблюдается с инфекцией видов микобактерий, Tropheryma whipplei, бледной трепонемы, Coxiella burnetii и видов риккетсии. 8)

Метаболические

Алкогольный гепатит

Чрезмерное потребление алкоголя является важной причиной гепатита и является наиболее распространенной причиной цирроза печени в США. Алкогольный гепатит находится в пределах спектра алкогольной болезни печени. Это заболевание отличается по степени тяжести и обратимости от алкогольного стеатоза (наименее тяжелое и наиболее обратимое), алкогольного гепатита, цирроза и рака печени (наиболее тяжелое, наименее обратимое заболевание). Гепатит обычно развивается в течение многолетнего воздействия алкоголя у 10-20% алкоголиков. Наиболее важными факторами риска развития алкогольного гепатита являются количество и продолжительность приема алкоголя. Длительное потребление алкоголя свыше 80 граммов алкоголя в день у мужчин и 40 граммов в день у женщин ассоциируется с развитием алкогольного гепатита (1 пиво или 100 граммов вина эквивалентно 12 г спирта). Алкогольный гепатит может варьироваться от бессимптомной гепатомегалии (увеличение печени) с симптомами острого или хронического гепатита, до печеночной недостаточности. 9)

Токсический и медикаментозный гепатит

Многие химические вещества, в том числе лекарственные препараты, промышленные токсины, а также травяные и диетические добавки, могут вызвать гепатит. Спектр медикаментозного поражения печени варьирует от острого гепатита до хронического гепатита и, наконец, до острой печеночной недостаточности. Токсины и лекарства могут вызвать повреждение печени с помощью различных механизмов, включая прямое повреждение клеток, нарушение клеточного метаболизма, и вызывать структурные изменения. Некоторые препараты, такие как ацетаминофен (он же Tylenol или парацетамол), вызывают предсказуемое дозозависимое повреждение печени, а другие, такие как изониазид, вызывают своеобразные и непредсказуемые реакции, которые различаются у разных людей. Существуют значительные различия в механизмах поражения печени и латентном периоде от воздействия до развития клинических проявлений болезни. Важные классы лекарственных средств, вызывающих повреждения печени, включают вышеупомянутый анальгетик ацетаминофен и противотуберкулезное средство изониазид; противоэпилептические средства, такие как вальпроевая кислота и фенитоин; антибиотики, такие как нитрофурантоин, амоксициллин-клавуланат, эритромицин, триметоприм-сульфаметоксазол; статины, снижающие уровень холестерина; экзогенные стероиды, такие как пероральные контрацептивы и анаболические стероиды; и высокоактивная антиретровирусная терапия, применяемая при лечении ВИЧ-инфекции. Среди этих средств, амоксициллин-клавуланат является наиболее частой причиной медикаментозного повреждения печени и ацетаминофен – острой печеночной недостаточности в Соединенных Штатах и Европе. 10) Растительные лекарственные средства и пищевые добавки являются еще одной важной причиной гепатита; они являются наиболее распространенными причинами медикаментозного гепатита в Корее. Основанная в Соединенных Штатах Сеть по сбору информации о медикаментозном поражении печени связала более 16% случаев гепатотоксичности с добавками на основе трав и биологически активными добавками. В США, травяные и пищевые добавки, в отличие от фармацевтических препаратов, не регулируются Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов питания и лекарственных средств. 11) Тем не менее, Национальные институты здравоохранения поддерживает базу данных LiverTox для потребителей, чтобы отслеживать все известные рецептурные и безрецептурные соединения, вызывающие повреждения печени. Воздействие других гепатотоксинов может произойти случайно или преднамеренно через рот, дыхательные пути, и путем поглощения через кожу. Промышленный токсин четыреххлористый углерод и дикий гриб бледная поганка являются другими известными гепатотоксинами.

Безалкогольная жировая болезнь печени

Безалкогольный гепатит находится в пределах спектра неалкогольного заболевания печени (НАЖБП), которое колеблется по показателям серьезности и обратимости от безалкогольного жировой болезни печени (НАЖБП) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) до цирроза и рака печени, подобно спектру алкогольной болезни печени. 12) Безалкогольное заболевание печени встречается у людей с небольшой историей употребления алкоголя или без неё, и в значительной степени связано с метаболическим синдромом, ожирением, резистентностью к инсулину и диабетом и гипертриглицеридемией. Со временем, неалкогольная жировая болезнь печени может прогрессировать до неалкогольного стеатогепатита, который дополнительно включает в себя гибель клеток печени, воспаление печени и возможный фиброз. Факторы, ускоряющие прогрессирование от НАЖБП до НАСГ, включают ожирение, пожилой возраст, не афроамериканскую этническую принадлежность, женский пол, сахарный диабет, гипертонию, повышенный уровень ALT или AST, повышенное соотношение AST / ALT, низкое количество тромбоцитов, а также ультразвуковой показатель стеатоза. На ранних стадиях (как НАЖБП, так и ранней НАСГ), большинство пациентов не проявляют симптомов или имеют мягкие боли в правом верхнем квадранте, и диагноз подозревается на основе аномальных тестов функции печени. По мере прогрессирования заболевания, могут развиться симптомы, характерные для хронического гепатита. В то время как визуализация может продемонстрировать ожирение печени, только биопсия печени может продемонстрировать воспаление и фиброзную характеристику НАСГ. 13) У 9-25% пациентов с НАСГ развивается цирроз печени. НАСГ признан третьей наиболее частой причиной заболевания печени в Соединенных Штатах.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит представляет собой хроническое заболевание, вызванное аномальной иммунной реакцией против клеток печени. 14) Болезнь, как полагают, имеет генетическую предрасположенность, поскольку связана с определенными антигенами лейкоцитов человека, участвующими в иммунном ответе. Как и в случае других аутоиммунных заболеваний, могут присутствовать циркулирующие аутоантитела, которые полезны при диагностике. Аутоантитела, обнаруженные у пациентов с аутоиммунным гепатитом, включают чувствительные, но менее специфические, антиядерные антитела (ANA), антитела гладких мышц (SMA) и атипичные перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (р-ANCA). Другие аутоантитела, которые менее распространены, но более специфичны к аутоиммунному гепатиту – антитела против печеночно-почечных микросом 1 (LKM1) и растворимый антиген печени (ОАС). Аутоиммунный гепатит может также быть вызван лекарственными средствами (такими как нитрофурантоин, гидралазин и метилдопа), трансплантацией печени, или вирусами (например, гепатита А, Эпштейна-Барр, или кори). Аутоиммунный гепатит может быть представлен в пределах спектра от отсутствия симптомов до острого или хронического гепатита и до молниеносной печеночной недостаточности. Пациенты являются бессимптомными 25-34% времени, а диагноз подозревается на основе аномальных тестов функции печени. До 40% случаев наблюдается с признаками и симптомами острого гепатита. Как и другие аутоиммунные заболевания, аутоиммунный гепатит обычно поражает молодых женщин (хотя может повлиять на пациентов любого пола и любого возраста), и пациенты могут проявлять классические признаки и симптомы аутоиммунных заболеваний, такие как усталость, анемия, анорексия, аменорея, акне, артрит, плеврит, тиреоидит, язвенный колит, нефрит и макулопапулезная сыпь. Аутоиммунный гепатит повышает риск развития цирроза печени, а риск развития рака печени увеличивается примерно на 1% за каждый год болезни. Многие люди с аутоиммунным гепатитом имеют другие аутоиммунные заболевания. 15) Аутоиммунный гепатит отличается от других аутоиммунных заболеваний печени – первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита. Тем не менее, все эти болезни могут привести к образованию рубцов, фиброзу и циррозу печени.

Генетические

Генетические причины гепатита включают дефицит альфа-1-антитрипсина, гемохроматоз и болезнь Вильсона. При дефиците альфа-1-антитрипсина, cо-доминантные мутации в гене альфа-1-антитрипсина приводят к аномальному накоплению белка в гепатоцитах, вызывая болезни печени. 16) Гемохроматоз и болезнь Вильсона являются аутосомно-рецессивными заболеваниями, включающими аномальное накопление минералов. При гемохроматозе, избыточное количество железа накапливается в нескольких местах в организме, в том числе в печени, что может привести к циррозу печени. При болезни Вильсона, избыточное количество меди накапливается в печени и головном мозге, вызывая цирроз и слабоумие. Когда вовлечена печень, дефицит альфа-1-антитрипсина и болезнь Вильсона, как правило, представлены в виде гепатита в неонатальном периоде или в детском возрасте. Гемохроматоз, как правило, развивается в зрелом возрасте, при этом клиническое заболевание обычно наступает после 50-летнего возраста.

Ишемический гепатит

Повреждение клеток печени из-за недостаточного количества крови или кислорода приводит к развитию ишемического гепатита (или поражения печени). Это заболевание чаще всего ассоциируется с сердечной недостаточностью, но также может быть вызвано шоком или сепсисом. Тестирование крови человека с ишемическим гепатитом демонстрирует очень высокие уровни ферментов трансаминаз (АСТ и АЛТ). Заболевание обычно проходит, при условии успешного лечения основной причины. Ишемический гепатит редко вызывает необратимое повреждение печени. 17)

Другое

Гепатит может также возникать у новорожденных и объясняется целым рядом причин, некоторые из которых обычно не наблюдаются у взрослых. 18) Врожденные или перинатальные инфекции с вирусами гепатита, токсоплазмы, краснухи, цитомегаловируса, сифилиса могут вызвать неонатальный гепатит. Структурные аномалии, такие как билиарная атрезия и киста холедоха, могут привести к холестатическому поражению печени, приводящему к неонатальному гепатиту. Метаболические заболевания, такие как расстройства накопления гликогена и расстройство лизосомального накопления, также имеют место. Неонатальный гепатит может быть идиопатическим, и в таких случаях, биопсия часто показывает большие многоядерные клетки в тканях печени. Это заболевание называется гигантоклеточным гепатитом и может быть связано с вирусной инфекцией, аутоиммунными заболеваниями и лекарственной токсичностью.

Механизм

Конкретный механизм варьируется и зависит от основной причины гепатита. Как правило, существует первоначальная причина, которая вызывает повреждение печени и активацию воспалительного ответа, который может стать хроническим, что приводит к прогрессирующему фиброзу и циррозу.

Вирусный гепатит

То, как печеночные вирусы вызывают вирусный гепатит, проще всего можно понять в случае гепатита B и C. Вирусы не способны непосредственно вызывать апоптоз (гибель клеток). Более того, заражение клеток печени активирует врожденные и адаптивные механизмы иммунной системы, что приводит к воспалительной реакции, которая вызывает повреждение клеток и смерть. В зависимости от силы иммунного ответа, типов иммунных клеток и способности вируса обходить защиту тела, инфекция может привести либо к очистке (острое заболевание) или персистенции (хроническое заболевание) вируса. Хроническое присутствие вируса в клетках печени приводит к нескольким волнам воспаления, травмам и заживлению ран, что приводит к рубцеванию или фиброзу и завершается гепатоцеллюлярной карциномой. 19) Лица с нарушениями иммунного ответа подвергаются большему риску развития хронической инфекции. Естественные клетки-киллеры являются главной движущей силой начальной врожденной реакции и создают среду цитокинов, что приводит к набору CD4 Т-хелперов и CD8 цитотоксических Т-клеток. Интерфероны типа I – это цитокины, которые управляют антивирусным ответом. При хроническом гепатите B и C, функция естественных клеток-киллеров нарушается.

Стеатогепатит

Стеатогепатит наблюдается как при алкогольной, так и при неалкогольной болезни печени, и является кульминацией каскада событий, которые начались с травмы. В случае неалкогольного стеатогепатита, этот каскад инициируется изменениями в обмене веществ, связанными с ожирением, резистентностью к инсулину и липидной дерегуляцией. При алкогольном гепатите, причиной является хроническое избыточное употребление алкоголя. 20) Хотя провоцирующее событие может отличаться, прогрессирование событий аналогично и начинается с накопления свободных жирных кислот (СЖК) и продуктов их распада в клетках печени в процессе, называемом стеатоз. Этот первоначально обратимый процесс снижает способность гепатоцитов поддерживать гомеостаз липидов, что приводит к токсическому действию, так как жировые молекулы накапливаются и расщепляются в условиях окислительного ответа на стресс. С течением времени, это аномальное отложение липидов запускает иммунную систему с помощью Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), что приводит к производству воспалительных цитокинов, таких как TNF, которые вызывают повреждение и смерть клеток печени. Эти события отмечают переход к стеатогепатиту и, в условиях хронической травмы, фиброз в конечном итоге развивает события, которые приводят к циррозу печени и печеночно-клеточному раку. Микроскопически, изменения, которые можно наблюдать, включают стеатоз с большими и опухшими гепатоцитами, показатели клеточного повреждения и гибели клеток (апоптоз, некроз), показатели, подтверждающие воспаление, в частности, в зоне 3 печени, различную степень фиброза и тела Маллори-Дэнка. 21)

Диагноз

Диагностика гепатита производится на основе некоторых или всех из следующих признаков: признаки и симптомы пациента, история болезни, включающая историю сексуальных заболеваний и токсикомании, анализы крови, визуализацию и биопсию печени. В общем, для вирусного гепатита и других острых причин гепатита, анализы крови пациента и клиническая картина достаточны для установления диагноза. Для других причин гепатита, особенно хронических причин, анализы крови могут не быть полезны. В этом случае, биопсия печени является золотым стандартом для установления диагноза, поскольку гистологический анализ может выявить точную степень и характер воспаления и фиброза. Однако, биопсия печени, как правило, не является начальным диагностическим тестом, так как она является инвазивной и связана с небольшим, но значительным, риском кровотечения, которое увеличивается у пациентов с поражением печени и циррозом печени. 22) Анализ крови включает в себя анализ ферментов печени, серологический анализ (т.е. аутоантител), тестирование нуклеиновой кислоты (т.е. для ДНК / РНК вируса гепатита), биохимический анализ крови и анализ крови. Характерные закономерности активности печеночных ферментов могут указывать на возникновение определенных причин или этапов гепатита. Как правило, АСТ и АЛТ повышены в большинстве случаев гепатита, независимо от того, имеет ли пациент какие-либо симптомы. Тем не менее, степень повышения (т.е. уровни в сотни по сравнению с тысячами), преобладание увеличения AST против ALT, и соотношение между AST и ALT являются информативными для диагноза. Общие методы визуализации для диагностики гепатита включают УЗИ, КТ и МРТ. Все эти модальности могут идентифицировать стеатоз (жировое перерождение) ткани печени, а зернистость поверхности печени предполагает цирроз. КТ и особенно МРТ способны обеспечить более высокий уровень детализации, что позволяет визуализировать и характеризовать такие структуры, как сосуды и опухоли в печени. В отличие от стеатоза и цирроза печени, ни один тест визуализации не способен обнаружить воспаления печени (т.е. гепатит) или фиброз. Биопсия печени является единственным окончательным диагностическим тестом, который способен оценить воспаление и фиброз печени.

Вирусный гепатит

Вирусный гепатит, в первую очередь, диагностируется путем анализов крови на уровни вирусных антигенов (таких как антиген против гепатита В на поверхности или ядре), противовирусных антител (таких как поверхностное антитело против гепатита В или антител против вируса гепатита А), или вирусных ДНК /РНК. В начале инфекции (т.е. в течение 1 недели), антитела IgM обнаруживаются в крови. В конце инфекции и после выздоровления, антитела IgG присутствуют и остаются в организме в течение нескольких лет. Таким образом, когда пациент показывает положительный результат на IgG антитела, но негативный – на IgM антитела, считается, что у него имеется иммунитет против вируса либо от любой из ранее перенесенных инфекций, и восстановления, или от предварительной вакцинации. В случае гепатита В, существуют анализы крови для нескольких вирусных антигенов (которые различаются компонентами частицы вириона) и антител. Сочетание антигена и позитивности к антителам может предоставить информацию о стадии инфекции (острой или хронической), степени вирусной репликации и инфекционности вируса. 23)

Алкогольный/ неалкогольный

Наиболее очевидным отличительным фактором между алкогольным стеатогепатитом (АСГ) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) является история употребления или злоупотребления алкоголя. Таким образом, у пациентов без истории использования алкоголя или употребляющих ничтожно малое количество алкоголя, диагнозом вряд ли будет алкогольный гепатит. Тем не менее, у пациентов, употребляющих алкоголь, диагнозом может быть алкогольный или неалкогольный гепатит, особенно если одновременно имеют место ожирение, сахарный диабет и метаболический синдром. В этом случае, алкогольный и неалкогольный гепатит можно отличить по образцу активности печеночных ферментов; в частности, при алкогольном стеатогепатите АСТ> АЛТ с отношением АСТ: АЛТ> 2: 1, а при неалкогольном стеатогепатите АЛТ> АСТ с отношением АЛТ: АСТ> 1,5: 1. 24) Следует отметить, что биопсия печени показывает одинаковые результаты у пациентов с АСГ и НАСГ, в частности, наличие полиморфно-ядерной инфильтрации, некроза и апоптоза гепатоцитов в виде баллонной дегенерации, тел Мэллори и фиброза вокруг вен и синусов.

Скрининг

Вирусный гепатит

Целью скрининга вирусного гепатита является как можно более раннее выявление людей, зараженных этой болезнью. Это позволяет осуществлять лечение на ранних стадиях, что может предотвратить прогрессирование заболевания и уменьшить передачу вируса другим людям. 25)

Гепатит A

Гепатит А вызывает острое заболевание, которое не прогрессирует до хронического заболевания печени. Таким образом, роль скрининга лежит в оценке иммунного статуса у людей, которые подвергаются высокому риску заражения вирусом, а также у людей с известной болезнью печени, для которых инфекция гепатита А может привести к печеночной недостаточности. Люди из этих групп, не имеющие иммунитет, могут получить вакцины против гепатита А. Лица с высоким риском, нуждающиеся в скрининге, включают: 26)

  • Люди с плохими санитарными привычками, не моющие руки после посещения туалета или смены подгузников

  • Люди, которые не имеют доступа к чистой воде

  • Люди, находящиеся в тесном контакте (живущие или имеющие сексуальный контакт) с кем-то, кто имеет гепатит А

  • Незаконные потребители наркотиков

  • Люди с заболеваниями печени

  • Люди, путешествующие в районы с эндемическим гепатитом А

  • Члены приемной семьи ребенка из области с эндемическим гепатитом А

Наличие IgG анти-гепатита А в крови свидетельствует о перенесенной инфекции с вирусом или предварительной вакцинации.

Гепатит B

CDC, ВОЗ, USPSTF и ACOG рекомендуют проводить регулярный скрининг на гепатит В для некоторых групп высокого риска. 27) В частности, эти группы населения включают:

  • Рожденные в странах, где распространенность гепатита высока (определяется как ≥2% населения), независимо от того, были они привиты или не были

  • Рожденные в Соединенных Штатах и имеющие родителей из стран, где распространенность гепатита B очень высока (определяется как ≥8% населения), и которые не были привиты

  • ВИЧ-инфицированные 28)
  • Потребители инъекционных наркотиков

  • Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами

  • Живущие в тесном контакте с (живущие вместе и / или имеющие половые контакты) людьми, зараженными гепатитом В

  • Беременные женщины

  • Начинающие иммуносупрессивную и / или цитотоксическую терапию

  • Имеющие повышенные уровни ферментов печени без известной причины

  • Доноры крови, органов и / или тканей

  • Отбывающие наказание в местах лишения свободы

  • На гемодиализе

Скрининг состоит из анализа крови, который определяет поверхностный антиген гепатита В (HBsAg). Если HBsAg присутствует, второй тест, который обычно делается на том же самом образце крови и обнаруживает антитела по отношению к основному антигену гепатита В (анти-HBcAg), может дифференцировать острую и хроническую инфекции. Люди, имеющие высокий риск, чья кровь была протестирована отрицательно на HBsAg, могут получить вакцину против гепатита B, чтобы предотвратить инфекции в будущем.

Гепатит C

CDC, ВОЗ, USPSTF, AASLD и ACOG рекомендует проводить скрининг лиц, подвергающихся высокому риску заражения гепатитом С. Эти группы населения включают:

  • Потребителей инъекционных наркотиков (в прошлом или в настоящее время) 29)
  • Потребителей наркотиков интраназальным способом

  • ВИЧ-положительных

  • Мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами

  • Заключенных под стражу в настоящем или в прошлом

  • Пациентов на долгосрочном гемодиализе, или тех, кто был на гемодиализе в прошлом

  • Лиц, которые делают себе татуировки в антисанитарных условиях

  • Получателей продуктов крови или органов до 1992 года в Соединенных Штатах

  • Взрослых в Соединенных Штатах, родившиеся между 1945-1965 гг.

  • Детей, рожденных от матерей, положительных к вирусу гепатита C

  • Беременных женщин, а также лиц, участвующих в деятельности, связанной с высоким риском

  • Рабочих в медицинских учреждениях, у которых были травмы инъекционной иглой

  • Доноров крови и / или органов.

  • Секс-работников

У людей из вышеперечисленных групп, скрининг должен быть «периодическим», хотя, в соответствии с USPSTF, исследование не определило оптимальный интервал скрининга. AASLD рекомендует проводить скрининг мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, которые являются ВИЧ положительными, ежегодно. Люди, рожденные в США между 1945-1965 гг., должны быть проверены один раз (если только они не имеют других рисков). Скрининг состоит из анализа крови, который обнаруживает антитела против вируса гепатита С. Если присутствует антитело против вируса гепатита С, подтверждающий тест для выявления РНК вируса гепатита C указывает на хроническое заболевание.

Профилактика

Вакцины

Гепатит A

CDC рекомендует вакцину против гепатита А для всех детей в возрасте старше года, а также для тех, кто ранее не был иммунизирован и подвергается высокому риску заражения этой болезнью. 30) Для детей в возрасте 12 месяцев и старше, вакцинация дается в виде укола в мышцу в двух дозах с интервалом 6-18 месяцев. Введение вакцины следует начинать в возрасте до 24 месяцев. Дозировка немного отличается для взрослых в зависимости от типа вакцины. Если вакцина только против гепатита А, две дозы даются с интервалом 6-18 месяцев, в зависимости от производителя. Если вакцина комбинированная против гепатита А и гепатита В, может потребоваться до 4-х доз.

Гепатит B

CDC рекомендует плановую вакцинацию всех детей в возрасте до 19 лет против гепатита. Вакцина также рекомендуется для всех желающих и людей в группе повышенного риска. Плановая вакцинация против гепатита B начинается с первой дозы, введенной в виде укола в мышцу до выписки новорожденных из больницы. Еще две дозы следует вводить до того, как ребенку исполнится 18 месяцев. Для детей, рожденных от матери с поверхностным антигеном к гепатиту В, первая доза является уникальной – в дополнение к вакцине, также следует вводить гепатит-иммунный глобулин, оба в течение 12 часов после рождения. Этих новорожденных также следует регулярно тестировать на наличие инфекции, по крайней мере, в течение первого года жизни. Существует также комбинированный препарат, который включает в себя вакцины гепатита А и В.

Другое

В настоящее время в Соединенных Штатах нет доступных вакцин против гепатита С или Е. 31)

Поведенческие изменения

Гепатит A

Поскольку гепатит А передается, главным образом, фекально-оральным путем, основа профилактики, помимо вакцинации, лежит в хорошей гигиене, доступе к чистой воде и надлежащей обработке сточных вод.

Гепатиты В и С

Поскольку гепатиты В и С передаются через кровь и множественные телесные жидкости, профилактика направлена на проведение скрининга крови перед переливанием, воздержание от употребления инъекционных наркотиков, безопасное использование игл в лечебно-профилактических учреждениях, а также практики безопасного секса.

Гепатит D

Для заражения вирусом гепатита D требуется инфицирование вирусом гепатита В, поэтому профилактические меры должны быть направлены на ограничение распространения гепатита В. Для людей, имеющих хронические инфекции гепатита В и подверженных риску суперинфекции с вирусом гепатита D, стратегии профилактики такие же, как и для гепатита B.

Гепатит Е

Гепатит Е распространяется, в основном, через орально-фекальный маршрут, но также может распространяться через кровь и от матери к плоду. Основа профилактики гепатита Е аналогична профилактике от гепатита А (а именно, хорошая гигиена и чистая вода).

Алкогольный гепатит

Поскольку чрезмерное употребление алкоголя может привести к развитию гепатита и циррозов, максимальные рекомендации в отношении потребления алкоголя составляют: 32)

  • Женщины: ≤ 3 напитка в любой день и ≤ 7 напитков в неделю

  • Мужчины: ≤ 4 напитка в любой день и ≤ 14 порций алкоголя в неделю

Успехи

Гепатит A

В Соединенных Штатах, всеобщая иммунизация привела к снижению на две трети госпитализации и расходов на медицинское обслуживание из-за гепатита А.

Гепатит B

В Соединенных Штатах, количество новых случаев гепатита В снизилось на 75% по сравнению с 1990-2004 гг. Наибольшее снижение наблюдалось среди детей и подростков, что, вероятно, отражает реализацию руководящих принципов 1999 года.

Гепатит C

Распространенность инфекции гепатита C ежегодно снижалась с 1980 года, но вновь стала увеличиваться в 2006 году. Неясно, может ли это снижение быть связано с программами обмена игл. 33)

Алкогольный гепатит

Из-за того, что люди с алкогольным гепатитом могут не иметь никаких симптомов, его может быть трудно диагностировать, и количество людей с этим заболеванием, вероятно, выше, чем многие полагают. Такие программы, как Анонимные алкоголики, добились успеха в снижении смерти из-за цирроза печени, но трудно оценить их эффективность в снижении заболеваемости алкогольным гепатитом. 34)

Лечение

Лечение гепатита зависит от формы (острый/ хронический), тяжести заболевания и причины.

Гепатит A

Гепатит А как правило, не прогрессирует в хроническое состояние и редко требует госпитализации. Лечение поддерживающее и включает в себя такие меры, как обеспечение внутривенной (IV) гидратации и поддержание адекватного питания. Редко, у людей с вирусом гепатита А может быстро развиваться печеночная недостаточность, называемая молниеносной печеночной недостаточностью, особенно у пожилых людей и лиц, уже перенесших заболевания печени, особенно гепатит С. Факторы риска смертности включают пожилой возраст и хронический гепатит С. В этих случаях, могут быть необходимы более агрессивная поддерживающая терапия и трансплантация печени.

Гепатит B

Острый

95-99% здоровых пациентов восстанавливаются без каких-либо длительных эффектов, и противовирусное лечение не является оправданным. Возраст и сопутствующие заболевания могут привести к более продолжительной и тяжелой болезни. Некоторые пациенты требуют госпитализации, особенно пациенты с клиническими признаками асцита, периферическими отеками и печеночной энцефалопатией, а также лабораторными признаками гипогликемии, длительным протромбиновым временем, низким уровнем сывороточного альбумина и очень высоким уровнем билирубина в сыворотке. В этих редких, более тяжелых острых случаях, пациентов успешно лечили противовирусной терапией, аналогичной лечению, используемому в случаях хронического гепатита В, с аналогами нуклеозидов, такими как энтекавир или тенофовир. Поскольку существует нехватка данных клинических испытаний и препараты, применяемые для лечения, склонны к развитию резистентности, специалисты рекомендуют откладывать лечение до развития тяжелых острых случаев, и не применять его при легких или умеренных случаях.

Хронический

Лечение хронического гепатита B лежит в контроле репликации вируса, которая коррелирует с прогрессированием заболевания. На сегодняшний день в Соединенных Штатах было утверждено 7 средств медикаментозного лечения:

  • Инъекционный интерферон альфа был одобрен в качестве первой линии терапии хронического гепатита B. Он имеет несколько побочных эффектов, большинство из которых являются обратимыми при прекращении терапии, однако этот препарат был вытеснен более новыми средствами для лечения этого заболевания. К ним относятся длительно действующий интерферон, связанный с полиэтиленгликолем (пегилированный интерферон) и пероральные аналоги нуклеозидов.

  • Пегилированный интерферон (ПЭГ IFN) применяется только один раз в неделю в виде подкожной инъекции и является одновременно более удобным и эффективным, чем стандартный интерферон. Несмотря на то, что к нему не развивается резистентность, как к многим пероральным противовирусным препаратом, он плохо переносится и требует тщательного мониторинга. ПЭГ IFN оценивается стоимостью около $18000 в год в Соединенных Штатах, по сравнению с $ 2,500-8,700 за пероральные препараты; тем не менее, продолжительность лечения составляет 48 недель, в отличие от пероральных противовирусных средств, которые требуют бессрочного лечения большинства пациентов (минимум 1 год). ПЭГ IFN не эффективен у пациентов с высоким уровнем вирусной активности и не может быть использован у пациентов с иммуносупрессией или пациентов с циррозом печени.

  • Ламивудин был впервые одобренным пероральным аналогом нуклеозидов. Являясь эффективным и мощным, ламивудин был заменен на новые, более мощные методы лечения в западном мире и больше не рекомендуется в качестве первой линии терапии. Тем не менее, он по-прежнему используется в тех странах, где новые агенты либо не были одобрены, или являются слишком дорогостоящими. Как правило, курс лечения составляет минимум один год и минимум шесть дополнительных месяцев «консолидирующей терапии». На основе вирусного ответа, может потребоваться более длительная терапия, а некоторые пациенты требуют бессрочной длительной терапии. В связи с менее надежным ответом у азиатов, консолидирующую терапию рекомендуется продлить на срок, по крайней мере, года. Всех пациентов следует проверять в отношении вирусной реактивации, и, если она была определена, требуется перезапуск лечения. Ламивудин, как правило, безопасен и хорошо переносится. У многих пациентов развивается резистентность, которая коррелирует с большей продолжительностью лечения. В этом случае, добавляется дополнительный противовирусный препарат. Ламивудин в качестве единственного метода лечения противопоказан у больных, коинфицированных ВИЧ, поскольку к нему быстро развивается резистентность, но он может быть использован в качестве части множественного лекарственного режима.

  • Адефовир дипивоксил, аналог нуклеотида, был использован в дополнение к ламивудину у пациентов, у которых развивается резистентность, но больше не рекомендуется в качестве первой линии терапии.

  • Энтекавир безопасен, хорошо переносится, менее склонен к развитию резистентности, и является самым мощным из существующих противовирусных препаратов против гепатита В; Таким образом, является первым препаратом выбора для лечения. Не рекомендуется для ламивудинорезистентных пациентов или в качестве монотерапии у пациентов, инфицированных ВИЧ.

  • Телбивудин является эффективным, но не рекомендуется в качестве терапии первой линии; по сравнению с энтекавиром, он одновременно менее мощный и более склонен к развитию сопротивления.

  • Тенофовир представляет собой аналог нуклеотида и антиретровирусный препарат, который также используется для лечения ВИЧ-инфекции. Он является предпочтительнее адефовира как и у ламивудинорезистентных пациентов, так и в качестве начальной терапии, поскольку он является одновременно более мощным и менее склонен к развитию сопротивления.

Средства первой линии лечения, используемые в настоящее время, включают PEG IFN, энтекавир и тенофовир. Инициация лечения руководствуется рекомендациями, выпущенными Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL) и основана на обнаружимых вирусных уровнях, HBeAg положительном или отрицательном статусе, уровне АЛТ, а, в некоторых случаях, на семейном анамнезе ГЦК и биопсии печени. У пациентов с компенсированным циррозом печени, лечение рекомендуется независимо от статуса HBeAg или уровней ALT, но рекомендации отличаются относительно уровней ДНК вируса гепатита B; AASLD рекомендует лечение при выявляемых уровнях ДНК выше 2×103 МЕ / мл; EASL и ВОЗ рекомендуют лечение, когда уровни ДНК вируса гепатита B могут быть обнаружены на любом уровне. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени, лечение и оценка трансплантации печени рекомендуется во всех случаях, если обнаруживается ДНК вируса гепатита B. В настоящее время, множественное лекарственное лечение не рекомендуется при лечении хронического гепатита B, поскольку оно не является более эффективным в долгосрочной перспективе, чем индивидуальное лечение с энтекавиром или тенофовиром.

Гепатит C

В отличие от гепатита А и В, прогрессирование до хронического гепатита С является гораздо более распространенным явлением. Конечной целью лечения гепатита С является профилактика гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Лучшим способом снизить долгосрочный риск ГЦК является достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). УВО определяется как вирусная нагрузка через 12 недель после завершения лечения. 35) В настоящее время, имеющиеся методы лечения включают противовирусные препараты, действующие косвенно и прямо. Противовирусные средства, действующие косвенно, включают пегилированный интерферон (ПЭГ IFN) и рибавирин, которые, в сочетании, исторически были основой терапии вируса гепатита C. Продолжительность и ответ на эти процедуры изменяются в зависимости от генотипа. Эти агенты плохо переносятся, но до сих пор используются в некоторых странах с плохими ресурсами. В странах с высоким уровнем ресурсов, они были вытеснены противовирусными средствами прямого действия, которые впервые появились в 2011 году; эти агенты нацелены на белки, ответственные за репликацию вируса и включают в себя следующие три класса:

  • Ингибиторы протеазы NS3 / 4A, включая телапревир, боцепревир, симепревир и другие

  • Ингибиторы NS5A, включая ledipasvir, daclatasvir и другие

  • Ингибиторы полимеразы NS5B, в том числе софосбувир, дасабувир и другие

Эти препараты используются в различных комбинациях, иногда в сочетании с рибавирином, на основе генотипа пациента. Генотип 1 (GT1), который является наиболее распространенным генотипом в Соединенных Штатах и во всем мире, теперь можно вылечить с помощью противовирусного режима прямого действия. Терапия первой линии для GT1 представляет собой сочетание софосбувира и ледипасвира (SOF / LDV) в течение 12 недель для большинства пациентов, в том числе с выраженным фиброзом или циррозом печени. Некоторым пациентам с ранней стадией заболевания требуется всего лишь 8 недель лечения, в то время как пациентам с выраженным фиброзом или циррозом печени, которые не ответили на предварительную обработку, требуется 24 недели. Стоимость остается одним из основных факторов, ограничивающих доступ к этим препаратам, особенно в странах с низким уровнем ресурсов; стоимость 12-недельного режима GT1 (SOF / LDV) оценивается в $94,500 США. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени и общество инфекционных болезней Америки (AASLD-IDSA) рекомендуют противовирусное лечение всех пациентов с хроническим гепатитом С для лиц с дополнительными хроническими заболеваниями, которые ограничивают их продолжительность жизни.

Гепатит D

Гепатит D трудно поддается лечению, а эффективные методы лечения отсутствуют. Интерферон альфа доказал свою эффективность при ингибировании вирусной активности, но только на временной основе. 36)

Гепатит Е

Лечение гепатита Е, как и гепатита А, является благоприятным и включает в себя отдых и обеспечение адекватного питания и гидратации. В особо тяжелых случаях или для беременных женщин может потребоваться госпитализация.

Алкогольный гепатит

Первая линия лечения алкогольного гепатита включает лечение алкоголизма. Для людей, полностью воздерживающихся от употребления алкоголя, возможно полное выздоровление и увеличение продолжительности жизни. На каждой стадии заболевания была продемонстрирована польза предотвращения дополнительного повреждения печени. В дополнение к психотерапии и другим лечебным программам, лечение должно включать пищевую и психосоциальную оценку и лечение. Кроме того, следует осуществлять лечение связанных признаков и симптомов, таких как асцит, печеночная энцефалопатия и инфекции. Тяжелый алкогольный гепатит имеет плохой прогноз, и трудно поддается лечению. Без какого-либо лечения, у 20-50% больных смерть может наступить в течение месяца, но данные показывают, что лечение может продлить срок жизни на один месяц (т.е., снизить краткосрочную смертность). 37) Доступные варианты лечения включают пентоксифиллин (PTX), который является неспецифическим ингибитором ФНО, кортикостероиды, такие как преднизон или преднизолон (CS), кортикостероиды с N-ацетилцистеином (CS с NAC), и кортикостероиды с пентоксифиллином (CS с PTX). Данные свидетельствуют о том, что CS или CS с NAC являются наиболее эффективными в снижении кратковременной смертности. К сожалению, кортикостероиды противопоказаны у некоторых пациентов, таких как пациенты с активными желудочно-кишечными кровотечениями, инфекциями, почечной недостаточностью или панкреатитом. В этих случаях PTX может рассматриваться на индивидуальной основе вместо CS. Некоторые данные свидетельствуют о том, что PTX лучше, чем отсутствие лечения вообще, и может быть сравним с CS, тогда как другие данные не показывают никаких доказательств пользы по сравнению с плацебо. К сожалению, в настоящее время нет медикаментозного метода лечения, которое снижает риск смертности этих пациентов в долгосрочной перспективе, на 3-12 месяцев и больше. Ненадежные данные свидетельствуют о том, что экстракты расторопши могут улучшить выживаемость при алкогольной болезни печени и улучшить определенные тесты печени (билирубин сыворотки и ГГТ), не вызывая побочных эффектов.

Рекомендации

Многие люди, страдающие гепатитом, предпочитают постельный режим, хотя не является необходимым полностью избегать физической активности во время восстановления. Рекомендуется высококалорийная диета. У многих людей развивается тошнота, и они не могут переносить пищу во второй половине дня, так что большую часть пищи следует употреблять в первой половине дня. В острой фазе заболевания, может быть необходимо внутривенное кормление, если пациенты не могут переносить пищу и плохо питаются из-за тошноты и рвоты. Людям с гепатитом следует избегать приема препаратов, метаболизирующихся в печени. Глюкокортикоиды не рекомендуются в качестве варианта лечения острого вирусного гепатита и даже могут причинить вред, например, вследствие развития хронического гепатита. Следует соблюдать универсальные меры предосторожности, но изоляция не является строго необходимой; изоляция может потребоваться в случаях недержания кала в случае гепатита А и Е и неконтролируемого кровотечения в случае гепатитов В и С.

Прогноз

Острый гепатит

Почти все пациенты с инфекцией гепатита А полностью выздоравливают без осложнений, если они были здоровы до заражения. Кроме того, инфекции острого гепатита B имеют благоприятный прогноз с полным выздоровлением у 95-99% больных. Однако, некоторые факторы могут предвещать худший результат, такие как наличие коморбидных заболеваний или начальное появление признаков асцита, отеков или энцефалопатии. В целом, уровень смертности при остром гепатите низок: ~ 0,1% в общей сложности для случаев гепатита A и B, но уровень может быть выше в некоторых популяциях (супер-инфекции с гепатитом B и D, беременные женщины и др.). В отличие от гепатита А и В, гепатит С связан с гораздо более высоким риском прогрессирования до хронического гепатита, приближающимся к 85-90%. 38) Сообщалось, что развитие цирроза наблюдается у 20-50% пациентов с хроническим гепатитом С. Другие редкие осложнения острого гепатита включают панкреатит, апластическую анемию, периферическую нейропатию и миокардит.

Молниеносный гепатит

Несмотря на относительно доброкачественное течение большинства вирусных случаев гепатита, молниеносный гепатит представляет собой редкое, но опасное осложнение. Молниеносный гепатит чаще всего происходит при гепатите B, D и E. Около 1-2% случаев гепатита Е может привести к молниеносному гепатиту, но беременные женщины особенно восприимчивы (20% случаев). Смертность в случае молниеносного гепатита составляет более 80%, но те пациенты, которые выживают, часто полностью выздоравливают. Трансплантация печени может спасти жизни у пациентов с молниеносной печеночной недостаточностью. Инфекции гепатита D могут превратить доброкачественные случаи гепатита В в тяжелый, прогрессирующий гепатит, явление, известное как суперинфекции. 39)

Хронический гепатит

Инфекции острого гепатита В стали реже прогрессировать до хронических форм с увеличением возраста пациента, при этом темпы прогрессирования приближаются к 90% при вертикальной передаче случаев у детей по сравнению с 1% риска у молодых людей. В целом, 5-летняя выживаемость для хронического гепатита B колеблется от 97% в легких случаях до 55% в тяжелых случаях с циррозом печени. У большинства пациентов, заболевающих гепатитом D одновременно с гепатитом В (ко-инфекции), происходит восстановление без развития хронической инфекции; тем не менее, у людей с гепатитом B, которые позже приобретают гепатит D (суперинфекция), хроническая инфекция является гораздо более распространенным явлением (80-90%), и прогрессирование заболевания печени ускоряется. 40) Хронический гепатит С прогрессирует в сторону цирроза, с оценками распространенности цирроза, составляющими 16% в течение 20 лет после заражения. В то время как основной причиной смертности при гепатите С является конечная стадия заболевания печени, гепатоцеллюлярная карцинома является важным дополнительным долговременным осложнением и причиной смерти при хроническом гепатите. Показатели смертности увеличиваются при прогрессировании основного заболевания печени. Серия пациентов с компенсированным циррозом печени из-за вируса гепатита С показали 3, 5, и 10-летнюю выживаемость 96, 91 и 79% соответственно. Уровень 5-летней выживаемости снижается до 50%, если цирроз становится декомпенсированным.

Эпидемиология

Вирусный гепатит

Гепатит A

Гепатит А встречается по всему миру и проявляется в виде крупных вспышек и эпидемий, связанных с фекальным загрязнением воды и пищевых источников. Вирусная инфекция гепатита А преобладает у детей в возрасте 5-14 лет, и редко встречается у новорожденных. Инфицированные дети практически не имеют видимых клинических проявлений болезни, в отличие от взрослых, более 80% которых проявляют симптомы в случае инфицирования. Темпы распространения инфекции являются самыми высокими в странах с низким уровнем ресурсов с недостаточным уровнем общественной санитарии и крупной концентрацией населения. В таких регионах, 90% детей в возрасте до 10 лет были инфицированы и имеют иммунитет, что соответствует более низким уровням клинически симптоматического заболевания и вспышек. 41) Доступность вакцинации в детстве значительно сокращает инфекции в Соединенных Штатах, при этом заболеваемость снижается более чем на 95% по состоянию на 2013 г. Как это ни парадоксально, самые высокие показатели новой инфекции в настоящее время встречаются у молодых людей и взрослых, которые имеют худшие клинические проявления болезни. Конкретные группы населения, подверженные наибольшему риску, включают: туристов в эндемичных районах, мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, лиц, профессионально подверженных воздействию нечеловеческих приматов, людей с расстройствами свертываемости, которые получили факторы свертывания крови, людей с историей хронического заболевания печени, когда ко-инфекция с гепатитом A может привести к молниеносному гепатиту, и потребителей инъекционных наркотиков (редко).

Гепатит B

Гепатит В является наиболее распространенной причиной вирусного гепатита в мире с более чем 240 миллионов хронических носителей вируса, 1 миллион из которых находится в Соединенных Штатах. Примерно у двух третей пациентов, у которых развивается инфекция острого гепатита, не наблюдается заметного воздействия инфекции. Среди остро инфицированных, 25% становятся пожизненными носителями вируса. Риск инфекции является самым высоким среди потребителей инъекционных наркотиков, лиц, практикующих сексуальное поведение, связанное с высоким риском, медицинских работников, людей с историей многочисленных переливаний, пациентов после трансплантации органов, диализных больных и новорожденных, инфицированных во время процесса родов. Около 780000 смертей в мире связаны с гепатитом В. Наиболее эндемичные регионы – суб- Африка к югу от Сахары и Восточная Азия, где целых 10% взрослого населения являются хроническими носителями. Уровни носителей в развитых странах значительно ниже, и охватывают менее 1% населения. В эндемичных районах, передача считается связанной с воздействием во время родов и тесным контактом между младенцами.

Гепатит C

Хронический гепатит С является основной причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. 42) Это обычная медицинская причина трансплантации печени из-за его тяжелых осложнений. По оценкам, 130-180 миллионов человек в мире страдают от этого заболевания, что составляет немногим более 3% населения мира. В развивающихся регионах Африки, Азии и Южной Америки, распространенность может достигать 10% населения. В Египте, темпы инфекции гепатита C достигают 20%, что было документально подтверждено и связано с ятрогенным загрязнением, связанным с лечением шистосомоза в 1950-е-1980-е гг. В настоящее время в Соединенных Штатах, около 3,5 миллионов взрослых, по оценкам, являются зараженными. Гепатит C особенно распространен среди людей, родившихся между 1945-1965 годами, группа из примерно 800000 человек, с преобладанием 3,2% по сравнению с в общей численностью населения США (1,6%). Большинство хронических носителей гепатита C не знают о своем ВИЧ-статусе. Наиболее распространенным способом передачи вируса гепатита C является воздействие продуктов крови через переливание крови (до 1992 года) и внутривенное введение наркотиков. История внутривенного введения инъекционных наркотиков является наиболее важным фактором риска развития хронического гепатита С. Другие чувствительные группы населения включают людей с сексуальным поведением высокого риска, детей инфицированных матерей, а также медицинских работников.

Гепатит D

Вирус гепатита D вызывает хронический и молниеносный гепатит в контексте совместного инфицирования вирусом гепатита. Он, в первую очередь, передается через несексуальный контакт и чрезкожно. Восприимчивость к гепатиту D различается в зависимости от региона. В Соединенных Штатах и Северной Европе, в группы риска входят потребители инъекционных наркотиков и лица, получающие несколько переливаний. В Средиземноморье, гепатит D преобладает среди лиц, ко-инфицированных вирусом гепатита В.

Гепатит Е

Как и гепатит А, гепатит Е проявляется в виде крупных вспышек и эпидемий, связанных с фекальным загрязнением водных источников. На его долю приходится более 55000 смертей ежегодно. Около 20 миллионов человек во всем мире считает, что они инфицированы вирусом. Вирус поражает преимущественно молодых людей, вызывая острый гепатит. У инфицированных беременных женщин, Гепатит Е может привести к развитию молниеносного гепатита, при этом на третьем триместре уровень смертности достигает 30%. 43) Лица с ослабленной иммунной системой, такие как реципиенты органов, также восприимчивы. Инфекция редко встречается в Соединенных Штатах, но её уровни высоки в развивающихся странах (Африка, Азия, Центральная Америка, Ближний Восток). Существую многие генотипы вируса, и они по-разному распределены по всему миру. Существует ряд данных об инфекции гепатита Е у животных, выступающей в качестве резервуара для заражения человека.

Алкогольный гепатит

Алкогольный гепатит (АГ) в тяжелой форме имеет показатели смертности за один месяц, достигающие 50%. Большинство людей, у которых развивается АГ, являются мужчинами, но женщины подвергаются более высокому риску развития АГ и его осложнений, вероятно, вторично по отношению к высокому содержанию жира в организме и различиям в метаболизме алкоголя. Другие факторы включают молодой возраст <60 лет, запои, плохое питания, ожирение и сочетанную инфекцию гепатитом C. По оценкам, 20% людей с АГ также заражены гепатитом С. В этой популяции, наличие вируса гепатита C приводит к более тяжелому заболеванию с более быстрым развитием цирроза, гепатоцеллюлярной карциномы и повышенной смертностью. 44) Ожирение увеличивает вероятность развития цирроза печени у пациентов с алкогольным гепатитом. Предполагается, что у высокой доли пациентов (70%) АГ будет прогрессировать до цирроза.

Безалкогольный стеатогепатит

Безалкогольный стеатогепатит (БАСГ), согласно прогнозам, может стать главным основанием для трансплантации печени к 2020 году, вытеснив хроническое заболевание печени вследствие гепатита С. Около 20-45% населения США имеют НАЖБП и 6% имеют БАСГ. По оценкам, распространенность НАСГ в мире составляет 3-5%. Среди больных НАСГ, у которых развивается цирроз печени, у около 2% в год, вероятно, будет наблюдаться прогрессирование до гепатоцеллюлярной карциномы. По всему миру, распространенность гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с НАЖБП, составляет 15-30%. БАСГ считается основной причиной цирроза печени примерно у 25% пациентов в Соединенных Штатах, что составляет 1-2% от общей численности населения. 45)

Общество и культура

Экономическое бремя

В целом, расходы на гепатит составляют значительную часть расходов на здравоохранение в развивающихся и развитых странах мира, и эти затраты, как ожидается, возрастут в нескольких развивающихся странах. В то время как инфекции гепатита А самоограниченные, они связаны со значительными расходами в Соединенных Штатах. Было подсчитано, что прямые и косвенные затраты составляют приблизительно $1817 и $2459 соответственно на 1 случай заболевания, и что, в среднем, один инфицированный взрослый теряет 27 рабочих дней. 46) В докладе 1997 года было показано, что одна госпитализация, связанная с гепатитом A, обходится, в среднем, в $ 6900, приводя в результате к около $ 500 млн в общем объеме ежегодных затрат на здравоохранение. Исследования эффективности стоимости показали, что широкая вакцинация взрослых невозможна, но что вакцинация детей и групп риска (людей из эндемичных районов, медицинских работников) против сочетанной инфекции гепатита A и B может быть проведена. Гепатит B составляет гораздо больший процент расходов на здравоохранение в эндемичных регионах, таких как Азия. В 1997 году, он был связан с 3,2% от общих расходов на здравоохранение в Южной Корее и привел к $ 696 млн в прямых затратах. 47) Большая часть этой суммы была потрачена на лечение симптомов заболевания и осложнений. Хронические инфекции гепатита B не являются столь эндемическими в Соединенных Штатах, но составили $ 357 млн расходов на госпитализацию за 1990 год. Эта сумма выросла до $ 1,5 млрд в 2003 году, но оставалась стабильной по состоянию на 2006 год, что может быть связано с введением эффективной лекарственной терапии и кампании по вакцинации. Люди, инфицированные хроническим гепатитом С, как правило, являются частыми пользователями системы здравоохранения во всем мире. Было подсчитано, что инфицирование человека вирусом гепатита С в Соединенных Штатах приведет к ежемесячной стоимости $ 691, что увеличивается почти в два раза (до $ 1227) для людей с компенсированным (стабильным) циррозом печени, в то время как ежемесячные расходы людей с декомпенсированным (обостренным) циррозом почти в пять раз больше ($ 3682). Широкие последствия гепатита затрудняют оценку косвенных расходов, но исследования предполагают, что общая стоимость составляет $ 6,5 млрд в год в Соединенных Штатах. В Канаде, 56% расходов, связанных с ВГС (вирусом гепатита C), могут быть отнесены к циррозу и общие расходы, связанные с вирусом, как ожидается, достигнут своего пика в размере 396 млн канадских долларов к 2032 году. 48)

Известные случаи

Самая крупная вспышка вируса гепатита А в истории Соединенных Штатов произошла у людей, которые питались в ныне несуществующем ресторане мексиканской кухни, расположенном в Монака, Пенсильвания, в конце 2003 года. Более 550 человек, посетивших ресторан в период с сентября по октябрь 2003 года, были инфицированы, трое из них умерло. 49) Вспышка была доведена до сведения органов здравоохранения, когда врачи местной службы экстренной медицины отметили значительное увеличение случаев гепатита A в округе. После проведения расследования, CDC выявило источник вспышки – зараженный сырой зеленый лук. Ресторан закупал зеленый лук с ферм в Мексике. Считается, что зеленый лук может быть загрязнен путем использования загрязненной воды для орошения сельскохозяйственных культур, полоскания или обледенения или путем обработки овощей инфицированными лицами. Зеленый лук вызвал аналогичные, но меньшие по величине, вспышки гепатита A в южной части Соединенных Штатов до этого. CDC считает, что использование большого общего ведра для измельченного сырья зеленого лука позволило незагрязненным растениям быть смешанными с загрязненными, что увеличило число векторов инфекции и усилило вспышку. Ресторан был закрыт, как только был обнаружен источник, и более 9000 человек получили иммуноглобулин против гепатита A, потому что они либо ели в ресторане, или находились в тесном контакте с кем-то, кто был там.

Направления исследований

Гепатит B

В канадской статье, опубликованной в 2015 году, использовалась мышиная модель хронической инфекции гепатита В. Было показано, что вмешательство в некоторые белки может облегчить очистку вируса, что может иметь последствия для заболеваний человека.

Гепатит Е

В марте 2015 года группа ученых в Китае опубликовала статью о разработке вакцины против гепатита Е. По состоянию на март 2016 года, правительство Соединенных Штатов находится в процессе подбора участников для фазы IV испытания препарата Hecolin.

Особые группы населения

Сочетанная инфекция ВИЧ

Лица, инфицированные ВИЧ, имеют особенно высокое бремя ВГС-инфекции. В недавнем исследовании, проведенном ВОЗ, вероятность заражения вирусом гепатита С в шесть раз больше у людей, которые также имели ВИЧ. Распространенность ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных людей во всем мире, по оценкам, составляет 6,2%, что более 2,2 миллиона человек. Внутривенное употребление наркотиков было независимым фактором риска инфицирования ВГС. В исследовании ВОЗ, распространенность ВИЧ-ВГС-инфекции была заметно выше, составляя 82,4% среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики, по сравнению с населением в целом (2,4%). В исследовании ВГС-инфекции среди ВИЧ-инфицированных мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (МСМ), общая распространенность антител против гепатита C, по оценкам, составила 8,1% и увеличилась до 40% среди ВИЧ-позитивных МСМ, употребляющих инъекционные наркотики.

Беременность

Гепатит B

Вертикальная передача является существенным фактором новых случаев вируса гепатита B каждый год, при этом 35-50% передачи вируса от матери к новорожденному наблюдается в эндемичных странах. Вертикальная передача происходит, в основном, через воздействие на новорождённого материнской крови и влагалищных выделений во время родов. Несмотря на то, что риск прогрессирования хронической инфекции составляет около 5% среди взрослых, заразившихся вирусом, он достигает 95% среди новорожденных детей, подлежащих вертикальной передачи. Риск передачи вируса составляет примерно 10-20%, когда материнская кровь положительна для HBsAg, и до 90%, когда она также положительна для HBeAg. Учитывая высокий риск перинатальной передачи, CDC рекомендует проводить скрининг всех беременных женщин на вирус гепатита B при их первом посещении врача. Для неиммунных беременных женщин безопасно получение вакцины против вируса гепатита B. На основании ограниченного количества имеющихся фактических данных, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендует противовирусную терапию для беременных женщин, у которых вирусная нагрузка превышает 200000 МЕ / мл. 50) Все больше данных свидетельствует о том, что противовирусная терапия, начатая в третьем триместре, значительно снижает риск передачи болезни новорожденному. Систематический обзор базы данных антиретровирусного реестра беременности установил отсутствие повышенного риска врожденных аномалий при приеме тенофовира. По этой причине, наряду с его эффективностью и низким риском резистентности, AASLD рекомендует этот препарат. Систематический обзор и мета-анализ 2010 года показал, что ламивудин, инициированный в начале третьего триместра, также значительно снижает передачу вируса гепатита B от матери к ребенку, без каких-либо известных побочных эффектов. ACOG утверждает, что имеющиеся данные не предполагают преимущества какого-либо конкретного способа родов (т.е. вагинальный против кесарева сечения) для снижения вертикальной передачи у матерей с ВГВ. ВОЗ и CDC рекомендуют новорожденным, рожденным от матерей с ВГВ, вводить иммуноглобулин против гепатита B (HBIG), а также вакцину ВГВ в течение 12 часов после рождения. Для младенцев, которые получили иммуноглобулин и вакцину против ВГВ, грудное вскармливание является безопасным.

Гепатит C

Оценки вертикальной передачи составляют ВГС 2-8%; систематический обзор и мета-анализ 2014 года показал, что риск составляет 5,8% у ВГС-положительных, ВИЧ-отрицательных женщин. То же исследование показало риск вертикальной передачи 10,8% у HCV-положительных, ВИЧ -положительных женщин. Другие исследования показали, что риск вертикальной передачи может достигать 44% среди ВИЧ-инфицированных женщин. Риск вертикальной передачи выше, когда вирус обнаруживается в крови матери. 51) Фактические данные не показывают, что способ родов (т.е. вагинальный против кесарева сечения) оказывает влияние на вертикальную передачу. Для женщин, которые HCV-положительны и ВИЧ-отрицательны, грудное вскармливание является безопасным; тем не менее, рекомендации CDC предполагают отказ от кормления грудью, если соски имеют «трещины или кровотечения», чтобы уменьшить риск передачи.

Гепатит Е

Беременные женщины, которые заражаются HEV, подвергаются значительному риску развития молниеносного гепатита с материнской смертностью, достигающей 20-30%, чаще всего в третьем триместре беременности. Систематический обзор и мета-анализ 2016 г. 47 исследований, которые включали 3968 людей, показали материнские показатели смертности 20,8% и смертности плода 34,2%; среди женщин, которые развили молниеносную печеночную недостаточность, смертность составила 61,2%. 52)

История

Первоначальные представления

Первые упоминания о синдроме, который, вероятно, был гепатитом, датируются около 3000 г. до н. э. На глиняных табличках, которые служили в качестве медицинских справочников для древних шумеров, описываются первые наблюдения о желтухе. Шумеры считали, что печень является домом души, и считали желтуху атакой на печень дьявола по имени Ahhazu. Около 400 г. до н.э., Гиппократ сделал первую документальную запись об эпидемии желтухи, в частности, отмечая однозначно молниеносный ход заболевания у когорты пациентов, которые умерли в течение двух недель. Он писал: «Желчь, содержащаяся в печени, полна мокроты и крови, и прорывается… После такого излияния, у пациента развивается бред, он сердится, рассказывает чепуху и лает как собака». Для лечения он рекомендовал смесь меда и воды, называемую melikraton. Учитывая плохие санитарные условия войны, инфекционная желтуха сыграла большую роль в качестве одной из основных причин смертности среди военнослужащих в ходе наполеоновских войн, американской войны и обеих мировых войн. Во время Второй мировой войны, по оценкам, количество солдат, на которых повлиял гепатит, превысило 10 миллионов человек. Солдаты получали вакцины против таких болезней, как желтая лихорадка, но эти вакцины были стабилизированы с помощью сыворотки крови человека и часто провоцировали эпидемии гепатита. Исследователи из Англии, Финдли и МакКаллум, считают, что эти эпидемии были связаны с отдельным инфекционным агентом, а не с самим вирусом желтой лихорадки, отмечая 89 случаев желтухи в течение нескольких месяцев после вакцинации в общей сложности 3100 пациентов. После изменения штамма посевного вируса, они не наблюдали случаев желтухи в последующих 8000 вакцинациях. 53)

Эксперименты в государственной школе Уиллоубрук

Исследователь Университета Нью-Йорка по имени Савл Кругман продолжил эти исследования в 1950-х и 1960-х годах, наиболее позорными были его эксперименты на умственно отсталых детях в Государственной школе Willowbrook в Нью-Йорке, городском учреждении, где инфекции гепатита были высоко эндемичны для студентов. Кругман вводил студентам гамма-глобулин, тип антител. После наблюдения за эффектами временной защиты от инфекции, он затем пытался впрыснуть живой вирус гепатита в организм студента. Кругман также брал фекалии инфицированных студентов, смешивал их с молочными коктейлями, и кормил этой смесью вновь госпитализированных детей. 54) Его исследование было встречено с большим противоречием, так как люди протестовали против сомнительной этики, связанной с выбранной целевой группой населения. Генри Бичер был одним из главных критиков исследования в статье, опубликованной в журнале New England Journal of Medicine в 1966 году, утверждая, что родители не знали о рисках, и что исследование было сделано, чтобы принести пользу другим за счет детей. Кроме того, он утверждал, что бедные семьи с детьми с ограниченными умственными возможностями часто чувствуют давление, заставляющее их присоединиться к научно-исследовательскому проекту, чтобы получить допуск в школу, со всеми образовательными и вспомогательными ресурсами, которые с ним связаны. Другие представители медицинского сообщества высказывались в поддержку исследований Кругмана с точки зрения их полезности для общества и обеспечения понимания механизмов вируса гепатита. 55)

Австралийский антиген

Следующий шаг в исследованиях гепатита был сделан случайно доктором Baruch Blumberg, научным сотрудником Национального института здравоохранения, который не ставил своей целью исследование гепатита, а изучал генетику липопротеинов. Он путешествовал по миру, собирая образцы крови, исследуя взаимосвязь между заболеванием, окружающей средой и генетикой с целью разработки целевых мероприятий для наиболее уязвимых лиц, которые могли бы помешать им заболеть. Он заметил неожиданное взаимодействие между кровью пациента с гемофилией, который получил несколько переливаний, и белком, содержащимся в крови австралийского аборигена. Он назвал белок «австралийским антигеном» и поместил его в центр внимания своих исследований. Он заметил более высокую распространенность белка в крови пациентов из развивающихся стран по сравнению с пациентами из развитых стран и отметил связь антигена с другими заболеваниями, такими как лейкемия и синдром Дауна. В конце концов, он пришел к выводу, что австралийский антиген был связан с вирусным гепатитом. В 1970 году Дэвид Дейн впервые выделил вирион гепатита В в госпитале Миддлсекс в Лондоне, и назвал вирион 42-нм «частица Дейна». На основании его связи с поверхностью вируса гепатита В, Австралийский антиген был переименован в «поверхностный антиген вируса гепатита» или HBsAg. Блумберг продолжал изучать антигены, и в конце концов разработал первую вакцину против гепатита В, используя плазму, богатую HBsAg, за что он получил Нобелевскую премию по медицине в 1976 году.

:Tags

Список использованной литературы:
2) «Online Etymology Dictionary». Etymonline.com. Retrieved 2012-08-26. 3) Khalili, M; Burman, B (2013). «Chapter 14: Liver Disease». In Hammer, GD; McPhee, SJ. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, 7e. McGraw-Hill. ISBN 978-1-25-925144-3. 4) Manns, Michael P.; Lohse, Ansgar W.; Vergani, Diego. «Autoimmune hepatitis – Update 2015». Journal of Hepatology. 62 (1): S100–S111. doi:10.1016/j.jhep.2015.03.005 5) Medline Plus (2012-08-10). «Hepatic ischemia». National Library of Medicine. Retrieved 4 December 2013. 6) World Health Organization. «Hepatitis». World Health Organization. Retrieved 25 November 2013. 7) Harder, A; Mehlhorn, H (2008). «Diseases Caused by Adult Parasites or Their Distinct Life Cycle Stages». In Weber, O; Protzer, U. Comparative Hepatitis. Birkhauser. pp. 161–216. ISBN 376438557X. 8) Wisplinghoff, H; Appleton, DL (2008). «Bacterial Infections of the Liver». In Weber, O; Protzer, U. Comparative Hepatitis. Birkhauser. pp. 143–160. ISBN 376438557X. 9) Mailliard, ME; Sorrell, MF (2015). «Chapter 363: Alcoholic Liver Disease». In Kasper, D; Fauci, A; Hauser, S; Longo, D; Jameson, J; Loscalzo, J. Harrison's Principles of Internal Medicine 19e. McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-180215-4. 10) Lee, WM; Dienstag, JL (2015). «Chapter 361: Toxic and Drug-Induced Hepatitis». In Kasper, D; Fauci, A; Hauser, S; Longo, D; Jameson, J; Loscalzo, J. Harrison's Principles of Internal Medicine 19e. McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-180215-4. 11) «Herbals_and_Dietary_Supplements». livertox.nih.gov. Retrieved 2016-03-14. 12) Abdelmalek, MF; Diehl AM (2015). «Chapter 364: Nonalcoholic Liver Diseases and Nonalcoholic Steatohepatitis». In Kasper, D; Fauci, A; Hauser, S; Longo, D; Jameson, J; Loscalzo, J. Harrison's Principles of Internal Medicine 19e. McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-180215-4. 13) Masuoka, Howard C.; Chalasani, Naga (April 2013). «Nonalcoholic fatty liver disease: an emerging threat to obese and diabetic individuals». Annals of the New York Academy of Sciences. 1281 (1): 106–122. Bibcode:2013NYASA1281..106M. doi:10.1111/nyas.12016 14) National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC). «Autoimmune Hepatitis». National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC). Retrieved 27 November 2013. 15) Krawitt, Edward-L (2008). «Clinical features and management of autoimmune hepatitis». World Journal of Gastroenterology. 14 (21): 3301–5. doi:10.3748/wjg.14.3301. PMC 2716584free to read. PMID 18528927 16) Teckman, Jeffrey H. (2013-03-07). «Liver Disease in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Current Understanding and Future Therapy». COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 10 (sup1): 35–43. doi:10.3109/15412555.2013.765839. ISSN 1541-2555 17) Feldman, Friedman and Brandt, eds. (2010). «Chapter 83 Vascular Diseases of the Liver». Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease (Online). Saunders. ISBN 978-1416061892. Retrieved 4 December 2013. 18) Samyn, M; Mieli-Vergani, G (November 2015). «Liver and Biliary Disease in Infancy». Medicine. 43 (11): 625–630. doi:10.1016/j.mpmed.2015.08.008 19) Wong, Grace Lai-Hung (2014-09-01). «Prediction of fibrosis progression in chronic viral hepatitis». Clinical and Molecular Hepatology. 20 (3): 228–236. doi:10.3350/cmh.2014.20.3.228. ISSN 2287-285X. PMC 4197170free to read. PMID 25320725 20) Chayanupatkul, Maneerat; Liangpunsakul, Suthat (2014-05-28). «Alcoholic hepatitis: a comprehensive review of pathogenesis and treatment». World Journal of Gastroenterology. 20 (20): 6279–6286. doi:10.3748/wjg.v20.i20.6279. ISSN 2219-2840. PMC 4033465free to read. PMID 24876748 21) Haga, Yuki; Kanda, Tatsuo; Sasaki, Reina; Nakamura, Masato; Nakamoto, Shingo; Yokosuka, Osamu (2015-12-14). «Nonalcoholic fatty liver disease and hepatic cirrhosis: Comparison with viral hepatitis-associated steatosis». World Journal of Gastroenterology. 21 (46): 12989–12995. doi:10.3748/wjg.v21.i46.12989. ISSN 2219-2840. PMC 4674717free to read. PMID 26675364 22) Grant, A; Neuberger J (1999). «Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice». Gut. 45 (Suppl 4): 1–11. doi:10.1136/gut.45.2008.iv1. PMC 1766696free to read. PMID 10485854. The main cause of mortality after percutaneous liver biopsy is intraperitoneal haemorrhage as shown in a retrospective Italian study of 68 000 percutaneous liver biopsies in which all six patients who died did so from intraperitoneal haemorrhage. Three of these patients had had a laparotomy, and all had either cirrhosis or malignant disease, both of which are risk factors for bleeding. 23) Villar LM, Cruz HM, Barbosa JR, Bezerra CS, Portilho MM, Scalioni Lde P (2015). «Update on hepatitis B and C virus diagnosis». World Journal of Virology. 4 (4): 323–42. doi:10.5501/wjv.v4.i4.323. PMC 4641225free to read. PMID 26568915 24) Neuman, Manuela G.; French, Samuel W.; French, Barbara A.; Seitz, Helmut K.; Cohen, Lawrence B.; Mueller, Sebastian; Osna, Natalia A.; Kharbanda, Kusum K.; Seth, Devanshi (2014-12-01). «Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis». Experimental and Molecular Pathology. 97 (3): 492–510. doi:10.1016/j.yexmp.2014.09.005. PMC 4696068free to read. PMID 25217800 25) Chou, Roger; Dana, Tracy; Bougatsos, Christina; Blazina, Ian; Zakher, Bernadette; Khangura, Jessi (2014-01-01). Screening for Hepatitis B Virus Infection in Nonpregnant Adolescents and Adults: Systematic Review to Update the 2004 U.S. Preventive Services Task Force Recommendation. U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US). PMID 24921112 26) «Adult Immunization Schedule by Vaccine and Age Group». www.CDC.gov. Retrieved March 7, 2016. 27) «ACOG Practice Bulletin: Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists: Viral Hepatitis in Pregnancy». www.acog.org. Retrieved 2016-03-12. 28) Esherick JS; Clark DS; Slater ED; et al. (2015). CURRENT Practice Guidelines in Primary Care 2015. New York, NY: McGraw-Hill. 29) AASLD/IDSA HCV Guidance Panel (2015-09-01). «Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus». Hepatology (Baltimore, Md.). 62 (3): 932–954. doi:10.1002/hep.27950. ISSN 1527-3350. PMID 26111063 30) «Birth-18 Years and Catchup Immunization Schedules for Providers.». www.CDC.gov. Retrieved March 7, 2016. 32) «Drinking Levels Defined | National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)». www.niaaa.nih.gov. Retrieved 2016-03-09. 33) Wright NMJ, Millson CE, Tompkins CNE (2005). What is the evidence for the effectiveness of interventions to reduce hepatitis C infection and the associated morbidity? Copenhagen, WHO Regional Office for Europe (Health Evidence Network report; http://www.euro.who.int/document/E86159.pdf, accessed 9 Mar 2016). 34) «The Epidemiology of Alcoholic Liver Disease». pubs.niaaa.nih.gov. Retrieved 2016-03-09. 35) Gogela, Neliswa A.; Lin, Ming V.; Wisocky, Jessica L.; Chung, Raymond T. (2015-03-01). «Enhancing our understanding of current therapies for Hepatitis C virus (HCV)». Current HIV/AIDS reports. 12 (1): 68–78. doi:10.1007/s11904-014-0243-7. ISSN 1548-3568. PMC 4373591free to read. PMID 25761432 36) Abbas, Zaigham; Khan, Muhammad Arsalan; Salih, Mohammad; Jafri, Wasim (2011-12-07). Interferon alpha for chronic hepatitis D. John Wiley & Sons. doi:10.1002/14651858.cd006002.pub2. ISSN 1465-1858 37) Thursz, Mark; Forrest, Ewan; Roderick, Paul; Day, Christopher; Austin, Andrew; O'Grady, John; Ryder, Stephen; Allison, Michael; Gleeson, Dermot (2015-12-01). «The clinical effectiveness and cost-effectiveness of STeroids Or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis (STOPAH): a 2 × 2 factorial randomised controlled trial». Health Technology Assessment (Winchester, England). 19 (102): 1–104. doi:10.3310/hta191020. ISSN 2046-4924. PMC 4781103free to read. PMID 26691209 38) Bartenschlager, ed. (2013). Hepatitis C Virus: From Molecular Virology to Antiviral Therapy. Springer. 39) Smedile, A (1981). «Infection with the delta agent in chronic HBsAg carriers». Gastroenterology. 81: 992–7. PMID 7286594 40) Thein, Hla-Hla; Yi, Qilong; Dore, Gregory J.; Krahn, Murray D. (2008-08-01). «Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression». Hepatology (Baltimore, Md.). 48 (2): 418–431. doi:10.1002/hep.22375. ISSN 1527-3350. PMID 18563841 42) Rosen, Hugo R. (2011-06-23). «Clinical practice. Chronic hepatitis C infection». The New England Journal of Medicine. 364 (25): 2429–2438. doi:10.1056/NEJMcp1006613. ISSN 1533-4406. PMID 21696309 43) «HEV FAQs for Health Professionals | Division of Viral Hepatitis | CDC». www.cdc.gov. Retrieved 2016-03-09. 44) Singal, Ashwani K.; Anand, Bhupinder S. (2007-09-01). «Mechanisms of synergy between alcohol and hepatitis C virus». Journal of Clinical Gastroenterology. 41 (8): 761–772. doi:10.1097/MCG.0b013e3180381584. ISSN 0192-0790. PMID 17700425 45) Michelotti, Gregory A.; Machado, Mariana V.; Diehl, Anna Mae (2013-11-01). «NAFLD, NASH and liver cancer». Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. 10 (11): 656–665. doi:10.1038/nrgastro.2013.183. ISSN 1759-5053. PMID 24080776 46) Koslap-Petraco, Mary Beth; Shub, Mitchell; Judelsohn, Richard. «Hepatitis A: Disease Burden and Current Childhood Vaccination Strategies in the United States». Journal of Pediatric Health Care. 22 (1): 3–11. doi:10.1016/j.pedhc.2006.12.011 47) Dan, Yock Young; Aung, Myat Oo; Lim, Seng Gee (2008-09-01). «The economics of treating chronic hepatitis B in Asia». Hepatology International. 2 (3): 284–295. doi:10.1007/s12072-008-9049-2. ISSN 1936-0533. PMC 2716880free to read. PMID 19669256 48) Myers, Robert P.; Krajden, Mel; Bilodeau, Marc; Kaita, Kelly; Marotta, Paul; Peltekian, Kevork; Ramji, Alnoor; Estes, Chris; Razavi, Homie (2014-05-01). «Burden of disease and cost of chronic hepatitis C infection in Canada». Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology. 28 (5): 243–250. doi:10.1155/2014/317623. ISSN 2291-2797. PMC 4049256free to read. PMID 24839620 49) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2003-11-28). «Hepatitis A outbreak associated with green onions at a restaurant—Monaca, Pennsylvania, 2003». MMWR. Morbidity and mortality weekly report. 52 (47): 1155–1157. ISSN 1545-861X. PMID 14647018 50) Terrault, Norah A.; Bzowej, Natalie H.; Chang, Kyong-Mi; Hwang, Jessica P.; Jonas, Maureen M.; Murad, M. Hassan (2016-01-01). «AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B». Hepatology (Baltimore, Md.). 63 (1): 261–283. doi:10.1002/hep.28156. ISSN 1527-3350. PMID 26566064 51) Benova, Lenka; Mohamoud, Yousra A.; Calvert, Clara; Abu-Raddad, Laith J. (2014-09-15). «Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and meta-analysis». Clinical Infectious Diseases. 59 (6): 765–773. doi:10.1093/cid/ciu447. ISSN 1537-6591. PMC 4144266free to read. PMID 24928290 52) Jin, H.; Zhao, Y.; Zhang, X.; Wang, B.; Liu, P. (2016-03-01). «Case-fatality risk of pregnant women with acute viral hepatitis type E: a systematic review and meta-analysis». Epidemiology & Infection. FirstView: 1–9. doi:10.1017/S0950268816000418. ISSN 1469-4409 53) Bradley, WH (1946). «Homologous Serum Jaundice». Proceedings of the Royal Society of Medicine. 39 (10): 649–654. 54) Munson, Ronald (1996). Intervention and Reflection: Basic Issues in Medical Ethics. pp. 273–281. 55) Emanuel, Ezekiel (2008). The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics. Oxford University Press. pp. 80–85.

гепатит.txt · Последние изменения: 2016/08/15 12:50 — nataly

lifebio.wiki

Гепатит А — Википедия

Гепатит A (также называемый Болезнью Боткина) — острое инфекционное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита A (англ. HAV)[1]. Вирус хорошо передается по алиментарному пути, через зараженную пищу и воду, ежегодно вирусом инфицируются около десяти миллионов человек[2]. Инкубационный период составляет от двух до шести недель, в среднем — 28 дней[3].

В развивающихся странах и в районах с недостаточным уровнем гигиены коэффициент заболеваемости гепатитом A высокий[4] и сама болезнь переносится в раннем детстве в стёртой форме. Образцы океанической воды исследуют на наличие вируса гепатита A при изучении качества воды[5].

Гепатит A не имеет хронической стадии развития и не вызывает постоянных повреждений печени. После инфицирования иммунная система образует антитела против вируса гепатита A, которые обеспечивают дальнейший иммунитет. Заболевание может быть предотвращено вакцинированием. Вакцина против вируса гепатита A эффективно сдерживает вспышки заболевания по всему миру[3].

Ранние симптомы инфицирования гепатитом A (ощущение слабости и недомогания, потери аппетита, тошнота и рвота, боли в мышцах) могут быть ошибочно приняты за симптомы другой болезни с интоксикацией и лихорадкой, однако у ряда лиц, особенно детей, симптомы не проявляются вообще[6].

Вирус гепатита A обладает прямым цитопатическим действием, то есть способен непосредственно повреждать гепатоциты. Гепатит A характеризуется воспалительными и некротическими изменениями в ткани печени и синдромом интоксикации, увеличением печени и селезёнки, клинико-лабораторными признаками нарушений функции печени, в ряде случаев желтухой с потемнением мочи и обесцвечиванием кала.

После попадания в организм вирус гепатита A проникает в кровеносную систему через клетки эпителия ротовой части глотки или кишечник[7]. Кровь переносит вирус к печени, где вирусные частицы размножаются в гепатоцитах и клетках Купфера (макрофагах печени). Вирионы секретируются в жёлчь и выводятся со стулом. Вирусные частицы экскретируются в значительных количествах в среднем около 11 дней до появления симптомов или IgM против вируса гепатита A в крови. Инкубационный период длится от 15 до 50 дней, смертность составляет менее 0,5%.

В гепатоците геномная РНК выходит из белковой оболочки и транслируется на рибосомах клетки. Для инициации трансляции РНК вируса требует эукариотический фактор инициации трансляции 4G (eIF4G)[8].

Концентрации IgG, IgM и аланинотрансферазы (ALT) в сыворотке крови в ходе инфекции вирусом гепатита A

Так как вирусные частицы экскретируются с калом лишь в конце инкубационного периода, возможна лишь специфическая диагностика наличия анти-HAV IgM в крови[9]. IgM появляются в крови лишь после острой фазы инфекции и могут быть обнаружены через одну или две недели после заражения. Появление IgG в крови свидетельствует об окончании острой фазы и появлении иммунитета к инфекции. IgG против HAV появляются в крови после введения вакцины против вируса гепатита A[9].

В ходе острой фазы инфекции в крови значительно повышается концентрация фермента печени -- аланинтрансферазы, (англ. ALT). Фермент появляется в крови в результате разрушения гепатоцитов вирусом[10].

Не существует специфического способа лечения гепатита A. Около 6-10 % людей с диагнозом «гепатит A», могут иметь один или несколько симптомов заболевания в течение до сорока недель после начала заболевания[11].

Центр по контролю и предотвращению заболеваний США в 1991 году опубликовали следующую статистику смертности при заражении вирусом гепатита A: 4 смерти на 1000 случаев по всей популяции и до 17,5 смертных случаев среди лиц старше 50 лет. Как правило, смертельные случаи происходят, когда лицо заражается гепатитом A уже болея гепатитами B и C[12].

Дети, инфицированные вирусом гепатита A, как правило, переносят заболевание в легкой форме в течение 1-3 недель, а взрослые лица переносят болезнь в значительно более тяжелой форме[13].

Распределение гепатита A в 2005 году

Вирус передаётся фекально-оральным путём, как правило, при недостаточном уровне санитарных условий и перенаселённости. Вирус гепатита A крайне редко передаётся парентерально с кровью или с продуктами крови[14].

Около 40 % всех острых вирусных форм гепатитов вызвано вирусом гепатита A[7].

Вирус устойчив к детергентам, в кислых (рН 1) условиях, в присутствии растворителей (эфир, хлороформ), при высушивании и к температуре до 60 °C. Вирус сохраняется месяцами в пресной и соленой воде.

Вирус гепатита A принадлежит к семейству Пикорнавирусы, не имеет оболочки и содержит (+) одноцепочечную РНК, упакованную в белковый капсид[15]. Описан лишь один серотип вируса, однако существует много вирусных генотипов[16].

  1. ↑ Ryan KJ, Ray CG (editors). Sherris Medical Microbiology. — 4th. — McGraw Hill, 2004. — P. 541–4. — ISBN 0838585299.
  2. ↑ Thiel TK (1998). «Hepatitis A vaccination». Am Fam Physician 57 (7): 1500. PMID 9556642.
  3. ↑ 1 2 Connor BA (2005). «Hepatitis A vaccine in the last-minute traveler». Am. J. Med. 118 Suppl 10A: 58S–62S. DOI:10.1016/j.amjmed.2005.07.018. PMID 16271543.
  4. ↑ Steffen R (October 2005). «Changing travel-related global epidemiology of hepatitis A». Am. J. Med. 118 Suppl 10A: 46S–49S. DOI:10.1016/j.amjmed.2005.07.016. PMID 16271541. Проверено 2008-12-20.
  5. ↑ Seven Surfing Sicknesses
  6. ↑ Hepatitis A Symptoms. eMedicineHealth (17 мая 2007). Проверено 18 мая 2007. Архивировано 2 мая 2012 года.
  7. ↑ 1 2 Murray, P. R., Rosenthal, K. S. & Pfaller, M. A. (2005) Medical Microbiology 5th ed., Elsevier Mosby.
  8. ↑ Aragonès L, Guix S, Ribes E, Bosch A, Pintó RM (2010) Fine-tuning translation kinetics selection as the driving force of codon usage bias in the hepatitis a virus capsid. PLoS Pathog. 6(3):e1000797
  9. ↑ 1 2 Stapleton JT (1995). «Host immune response to hepatitis A virus». J. Infect. Dis. 171 Suppl 1: S9–14. PMID 7876654.
  10. ↑ Musana KA, Yale SH, Abdulkarim AS. «Tests of liver injury». Clin Med Res 2 (2): 129–31 year=2004. DOI:10.3121/cmr.2.2.129. PMID 15931347.
  11. ↑ Schiff ER (1992). «Atypical clinical manifestations of hepatitis A». Vaccine 10 Suppl 1: S18–20. PMID 1475999.
  12. ↑ Keeffe EB (2006). «Hepatitis A and B superimposed on chronic liver disease: vaccine-preventable diseases». Transactions of the American Clinical and Climatological Association 117: 227–37; discussion 237–8. PMID 18528476.
  13. ↑ Brundage SC, Fitzpatrick AN (June 2006). «Hepatitis A». American Family Physician 73 (12): 2162–8. PMID 16848078.
  14. ↑ Brundage SC, Fitzpatrick AN (2006). «Hepatitis A». Am Fam Physician 73 (12): 2162–8. PMID 16848078.
  15. ↑ Cristina J, Costa-Mattioli M (August 2007). «Genetic variability and molecular evolution of hepatitis A virus». Virus Res. 127 (2): 151–7. DOI:10.1016/j.virusres.2007.01.005. PMID 17328982.
  16. ↑ Costa-Mattioli M, Di Napoli A, Ferré V, Billaudel S, Perez-Bercoff R, Cristina J (December 2003). «Genetic variability of hepatitis A virus». J. Gen. Virol. 84 (Pt 12): 3191–201. DOI:10.1099/vir.0.19532-0. PMID 14645901.

ru.wikipedia.org

Вирус гепатита дельта — Википедия

Ви́рус гепати́та де́льта[2], или ви́рус гепати́та D[3] (англ. Hepatitis delta virus, HDV), — инфекционный агент, вызывающий гепатит D у человека. Строго говоря, этот небольшой РНК-содержащий инфекционный агент является вирусом-сателлитом, поскольку для его размножения в клетках и развития инфекции необходимо, чтобы клетки были заражены вирусом гепатита В (HBV). HDV использует оболочечные белки вируса гепатита В (HBsAg[en]) для упаковки своего генома[4][5].

Вирус гепатита дельта изначально был описан у пациентов с более тяжёлой формой инфекции, вызываемой вирусом гепатита B. Заражение гепатитом D может как происходить вместе с заражением гепатитом B (коинфекция), так и накладываться на хронический гепатит B (суперинфекция). В обоих случаях у пациентов проявляются более тяжёлые симптомы по сравнению с одним только гепатитом В. Среди них намного выше вероятность развития терминальной стадии печёночной недостаточности в результате острой инфекции, быстрого развития цирроза печени, а в случае хронических инфекций — увеличенная вероятность гепатоцеллюлярной карциномы[6].

Вирус гепатита дельта уникален среди патогенов человека и животных тем, что он имеет ряд общих свойств как с вироидами растений[7], так и с вироид-подобными сателлитными РНК растений. Этот патоген, передающийся с кровью, размножается в печени и может вызывать острый гепатит как у приматов, так и млекопитающих из числа не-приматов (хотя естественным хозяином вируса является только человек). По всему миру вирусом гепатита дельта заражено более 15 миллионов человек, что делает его важной проблемой современного здравоохранения[5].

Первые сообщения о вирусе гепатита дельта появились в середине 1977 года. Его открыл Марио Риццетто[en] с коллегами, которые изучали группу пациентов, инфицированных вирусом гепатита B и страдавших от особо острой формы гепатита. Он был описан как новый ядерный антиген[8] вируса гепатита B и назван антигеном дельта (δ, HDAg)[9]. Последующие эксперименты на шимпанзе показали, что дельта-антиген на самом деле является структурным элементом патогена, для репликации которого был необходим вирус гепатита B. До 1980 года вирус гепатита дельта не считали инфекционным агентом. Однако вскоре после признания вируса гепатита дельта патогеном были разработаны эффективные тесты на него. Помимо этого, был открыт сбор эпидемиологической информации по гепатиту D (он начался с южной Италии)[10]. Геном вируса гепатита дельта был клонирован и секвенирован в 1986 году[11][12]. В 1993 году вирус был зарегистрирован Международным комитетом по таксономии вирусов и помещён в монотипный род Deltavirus[13].

Распространение различных генотипов вируса гепатита дельта

Естественным хозяином HDV является только человек. Данные филогенетических исследований говорят об африканском происхождении вируса гепатита дельта[14]. HDV характеризуется высокой степенью генетической гетерогенности. Считается, что эволюцию HDV обеспечивают 3 основных механизма: мутации, редактирование и рекомбинация. Скорость мутирования составляет, по разным оценкам, от 3·10-2 до 3·10-3 замен на геном в год. Она зависит от фазы инфекции (наиболее высока в острой фазе), участка генома (высока в неконсервативных участках и низка в консервативных, например, в области рибозима) и возрастает от терапевтического давления. Скорость мутирования HDV выше, чем у большинства РНК-содержащих вирусов[en]. В связи с такой скоростью мутирования предполагается, что HDV циркулирует в пределах одного заражённого организма-хозяина как ряд квазивидов[15]. Установлено, что до 70 % замен может быть обусловлено редактированием. Впервые рекомбинация у HDV была описана в 1999; тогда был сделан вывод, что она происходит в случае заражения вирусами различных генотипов. Рекомбинация происходит по пути гомологичной рекомбинации[16]. Предполагается, что в рекомбинации у HDV принимает участие РНК-полимераза клетки-хозяина[9].

Первоначально было описано 3 генотипа этого вируса (I—III). Генотип I был выделен в Европе, Северной Америке, Африке и некоторых регионах Азии. Генотип II встречается в Японии, на Тайване, а также в Якутии. Генотип III известен исключительно в Южной Америке (Перу, Колумбия и Венесуэла). Сейчас известно, что существует по меньшей мере 8 генотипов вируса гепатита дельта (HDV-1 — HDV-8). Все они, за исключением HDV-1, приурочены к строго определённым географическим регионам. HDV-2 (ранее известный как HDV-IIa) найден в Японии, на Тайване и в Якутии; HDV-4 (HDV-IIb) — в Японии и на Тайване; HDV-3 — в районе Амазонки; HDV-5, HDV-6, HDV-7 и HDV-8 — в Африке[17].

В настоящее время распространены две основные теории относительно происхождения вируса гепатита дельта. Согласно им, HDV произошёл от вироидов растений и/или в результате сплайсинга пре-мРНК[en] клетки-хозяина. РНК HDV по особенностям структуры и репликации имеет общие черты с каждым из двух семейств вироидов, известных на данный момент (Pospiviroidae и Avsunviroidae). С Pospiviroidae этот вирус объединяет палочковидная структура РНК и репликация в ядре, а с Avsunviroidae — наличие рибозима и симметричная репликация по типу катящегося кольца. Более того, РНК HDV и вироидов растений взаимодействуют с гомологичными клеточными белками, а экспериментальные данные 2012 года (правда, не до конца подтверждённые) показывают, что HDV может реплицироваться и размножаться после внедрения в листья проростков томата, что служит ещё одним подтверждением близости HDV и вироидов. Однако эта гипотеза не даёт ответа на вопрос о происхождении дельта-антигена и связи HDV с HBV[9].

Вторая теория, которая может дополнять первую, заключается в том, что HDV мог возникнуть из транскриптома клетки-хозяина. Эта точка зрения подтверждается исследованиями, показавшими, что в клетках человека имеется рибозим (в интроне гена CPEB3), по вторичной структуре и биохимическим свойствам схожий с рибозимом HDV[en]. Впрочем, рибозимы, имеющие структурный элемент псевдоузел, были позднее найдены во всех царствах живых организмов, за исключением архей, а также в вирусах насекомых. Для дельта-антигена также предполагается возникновение из клетки-хозяина. Первоначально возможным белком-предком дельта-антигена считали белок DIPA (англ. delta interacting protein A). Хотя впоследствии оказалось, что эти белки не гомологичны, DIPA может взаимодействовать с HDAg[9].

Интегрированная модель предполагает, что HDV мог возникнуть после рекомбинации между вироид-подобным элементом и клеточной пре-мРНК/мРНК[9].

Вирус гепатита дельта представляет собой частицу диаметром 35—37 нм, покрытую поверхностными антигенами вируса гепатита В (HBsAg), имеющую плотность 1,25 г/см³ в градиенте хлорида цезия и характеризующуюся значением коэффициента седиментации[en], средним между пустыми частицами вируса гепатита B (HBV), состоящими только из HBsAg, и вирионом HBV. Вирион HDV состоит из трёх ключевых компонентов: геномной РНК, связанной с молекулами дельта-антигена (нуклеокапсид), и наружным капсидом, состоящим из поверхностных антигенов гепатита В[en][9]. Оболочка HDV содержит липиды и состоит из гликопротеинов HBV трёх видов: малых, или S-HBsAg, средних, или M-HBsAg, и крупных, или L-HBsAg (около 100 копий). У обоих вирусов эти белки служат для проникновения в гепатоциты и выхода из них[9]. Кроме полноценных вирусных частиц, заражённые HDV клетки образуют в большом избытке пустые субвирусные частицы (SVP), которые представлены сферами диаметром 25 нм и филаментами диаметром 22 нм[18].

Роль белков оболочки HBV[править | править код]

Строение вирионов вирусов гепатита B и дельта

Все три формы HBsAg имеют общий C-конец. Около 50 % HBsAg каждого вида подвергаются сайт-специфическому N-гликозилированию[en][18]. Кроме S-домена, M-HBsAg содержит N-концевой гидрофильный домен PreS2, а L-HBsAg, кроме PreS2, имеет ещё и домен PreS1. L-HBsAg необходим, хотя и недостаточен, для сборки частиц и инфективности[en] HBV, а S-HBsAg необходим для высвобождения частиц из клетки. M-антиген не является необходимым ни для сборки, ни для инфективности[19]. В отличие от HBV, сборка HDV нуждается только лишь в S-HBsAg, однако без L-HBsAg частицы лишены инфективности. Эти различия в необходимых белках объясняются различными доменами связывания с нуклеокапсидом HBV и рибонуклеопротеином HDV на цитозольных петлях белков оболочки. Согласно последним данным, сборка (и инфективность) HDV генотипа HDV-1 не приурочена только к одному генотипу HBV. Она может происходить также в присутствии белков оболочки гепаднавирусов сурка, летучей мыши и шерстистых обезьян[9].

Вирусные РНК[править | править код]

РНК вируса гепатита дельта. R — рибозим

Вирион HDV содержит кольцевой геном, представленный РНК отрицательной полярности[en], причём вторичная структура этой РНК содержит двуцепочечные участки[18]. При размножении вируса в инфицированной клетке можно обнаружить две другие главные вирусные РНК: молекулу, комплементарную геномной (антигеномная РНК, или антигено́м), и мРНК HDV. Размер генома HDV составляет всего лишь 1672—1697 нуклеотидов, что делает его мельчайшим из всех известных вирусов млекопитающих и сближает с вироидами растений. Он имеет высокий GC-состав (60 %), а процент внутримолекулярного спаривания оснований достигает 74 %, что позволяет ему сворачиваться в палочковидную структуру. Такие структуры в условиях in vitro устойчивы к разрезанию ферментом Dicer[7]. Заражённая клетка может содержать около 300 000 молекул генома HDV, которые распределены между ядром и цитоплазмой, что свидетельствует о высоких темпах репликации. Антигеномная РНК HDV представляет собой промежуточное соединение в цикле репликации, комплементарна геномной РНК (и, следовательно, имеет положительную полярность) и содержит последовательность, кодирующую HDAg. Её количество в 5—22 раза меньше, чем геномной РНК, она встречается исключительно в ядре и потому не упаковывается в вирионы. Белки HDV транслируются со специфической мРНК длиной 800 нуклеотидов, которая транскрибируется ДНК-зависимой РНК-полимеразой II клетки-хозяина и проходит те же этапы созревания (в том числе кэпирование и полиаденилирование), что и клеточные мРНК[9].

Рибозим[править | править код]

Пространственная структура рибозима HDV

В геномной и антигеномной РНК HDV были найдены небольшие саморазрезающиеся последовательности длиной около 85 нуклеотидов. Эти рибозимы, последовательности которых демонстрируют высокую консервативность среди генотипов HDV, отвечают за разрезание мультимерных молекул РНК, образующихся при репликации. Рибозим HDV имеет уникальные структурные и функциональные характеристики, отличающие его от рибозимов вироидов. Было получено несколько кристаллических структур этих рибозимов, и благодаря им удалось описать механизм разрезания, основанный на псевдоузлах. В условиях in vitro в присутствии ионов двухвалетных металлов рибозим HDV разрезается по специфическому сайту в результате реакции переэтерификации с образованием 5'-OH и 2'-, 3'-циклического монофосфата[18]. Как отмечалось выше, в геномах клеток-хозяев имеются рибозимы, близко напоминающие рибозим HDV[9].

Дельта-антиген[править | править код]

Домен олигомеризации дельта-антигена

Часть антигеномных РНК вируса гепатита дельта редактируется в ходе репликации — специфический остаток аденозина (в положении 1014) дезаминируется в инозин. Этот процесс осуществляется клеточным ферментом аденозиндезаминазой[en] (ADAR1), действующей на РНК. В ходе последующей репликации модифицированный остаток формирует уотсон-криковскую пару с цитозином, а не с уридином, из-за чего исходный аденозин в положении 1014 заменяется на гуанозин. Специфичность редактирования, вероятнее всего, определяется первичной и вторичной структурами РНК вируса гепатита дельта[20].

ADAR1 имеет две изоформы — малую (ADAR1-S) и большую (ADAR1-L), которые имеют одинаковый C-конец. Более широко представлена ADAR1-S, она экспрессируется постоянно и локализована в ядре, в то время как ADAR1-L встречается в основном в цитоплазме и её экспрессия стимулируется интерфероном. Было установлено, что ADAR1-L очень эффективна в редактировании транскриптов в цитоплазме, однако позднее было показано, что редактирование РНК HDV происходит в ядре, а не в цитоплазме, и опосредуется ADAR1-S, которая там локализуется. Впрочем, исследования 2004 и 2006 годов показали, что усиленное редактирование РНК HDV после обработки интерфероном может быть связано с ADAR1-L, а не ADAR1-S[9].

В результате редактирования стоп-кодон UAG, который в норме завершает открытую рамку считывания, останавливая синтез белка на 195-м аминокислотном остатке, заменяется на кодон UGG, который кодирует триптофан. Редактированные антигеномные РНК в ходе репликации дают начало геномным РНК; эти геномные РНК транскрибируются РНК-полимеразой II в модифицированные мРНК. До 30 % мРНК вируса гепатита дельта несут изменённый стоп-кодон. С этих мРНК синтезируется более длинный пептид длиной 214 аминокислотных остатков. Таким образом, вирус гепатита дельта имеет две формы антигена: малую, длиной 195 аминокислотных остатков и массой 24 кДа, и большую, состоящую из 214 аминокислот и имеющую массу 27 кДа. N-концы двух форм одинаковы, различия заключаются в 19 аминокислотных остатках на С-конце[21][20]. У обеих форм на N-конце имеется мотив биспираль[en], необходимый для димеризации. Димеры дельта-антигены имеют обогащённый аргинином мотив, который позволяет ему связываться с вирусными РНК. Однако на удлинённом C-конце L-HDAg имеется четыре уникальных остатка цистеина, которые являются мишенью для фарнезилирования. После этой посттрансляционной модификации L-HDAg может взаимодействовать с поверхностными белками HBV и тем самым способствовать сборке новых вирусных частиц[22].

И малая, и большая формы дельта-антигена содержат сигнал ядерной локализации и участки связывания РНК. Некоторые взаимодействия дельта-антигена обеспечиваются мотивом биспираль на N-конце[23]. Несмотря на 90-процентное сходство в последовательностях аминокислот, эти две формы играют разные роли в развитии вирусной инфекции. Малый дельта-антиген необходим для репликации вирусной РНК и функционирует на ранних этапах инфекции, а большой дельта-антиген необходим для упаковки вирусного генома, кроме того, он функционирует как ингибитор репликации вирусной РНК. Поскольку две формы дельта-антигена экспрессируются на разных этапах вирусной инфекции, редактирование РНК нуждается в жёсткой регуляции. Механизмы осуществления этой регуляции в настоящий момент изучены слабо[20].

Рибонуклеопротеин[править | править код]

Геномная РНК HDV связывается с HDAg и образует рибонуклеопротеин, который присутствует как в вирусных частицах, так и в заражённых клетках. Этот рибонуклеопротеин необходим не только для сборки вириона, но также для перемещения РНК HDV между ядром и цитоплазмой. Структура и стехиометрия этого рибонуклеопротеина являются предметом споров. Пионерские исследования показали, что в вирионе геномная молекула связана с 70 молекулами HDAg, в то время как в ядре заражённых клеток и геномная, и антигеномная РНК образуют рибонуклеопротеины с 30 молекулами HDAg. Дальнейшие исследования показали, что и в вирионах, и в заражённых клетках на одну молекулу генома приходится 200 молекул HDAg. Однако эти значения были поставлены под вопрос последними исследованиями, в ходе которых было установлено, что молекулы дельта-антигена олигомеризуются при связывании с РНК; это особенно важно учитывать при малом количестве молекул антигена на РНК. Кроме того, специфичность связывания HDAg к геному, по-видимому, определяется его вторичной структурой, а не первичной[9].

Жизненный цикл вируса гепатита дельта (HDV) и хелперного вируса гепатита В (HBV). NC — нуклеокапсид HBV, rcДНК — релаксированная кольцевая ДНК, cccДНК — ковалентно замкнутая кольцевая ДНК, RT — обратная транскриптаза, MVB — мультивезикулярное тельце, SVPs — субвирусные частицы, Г РНК — геномная РНК, АГ РНК — антигеномная РНК, RNP — рибонуклеопротеин, HSPGs — протеогликаны гепарансульфаты.

Проникновение в клетку[править | править код]

Гематотропизм HDV и его способность к размножению внутри гепатоцитов связаны с коинфекцией последних HBV. В то время как для сборки вирионов HDV необходима экспрессия поверхностных гликопротеинов HBV в той же клетке, другие аспекты репликации обоих вирусов совершенно не зависят друг от друга. В отличие от HBV, который нуждается в специфичных для печени факторах транскрипции, репликация HDV может происходить в клетках млекопитающих самых разных типов, если геном вируса будет предварительно доставлен в эти клетки. Поскольку структура оболочки HBV и HDV очень похожа, то можно предположить, что и механизмы прикрепления к клетке-мишени и проникновения в неё будут общими у этих вирусов. В самом деле, большая часть имеющейся на данный момент информации о механизмах проникновения HBV в клетку получена из моделей инфекции HDV[9].

Для инфективности обоих вирусов необходим L-HBsAg. Специфические мутации в 75 N-концевых аминокислотных остатках домена Pre-S1 или ингибирование миристоилирования[en] могут лишить вирус инфективности. В инфективность также вносит вклад антигеновый петлевой домен S-HBsAg и его паттерн гликозилирования, поскольку мутации в этом домене могут подавить развитие инфекции независимо от домена PreS1[9].

Для проникновения в клетку HBV и HDV должны вначале прикрепиться к её поверхности; это осуществляется за счёт клеточных протеогликанов гепарансульфатов[en]. Прикрепление частиц HDV к клетке увеличивалось более чем в 15 раз после обработки 4—5 % полиэтиленгликолем. Конкретные гепарансульфаты, участвующие в прикреплении HDV и HBV, ещё не идентифицированы, хотя в 2015 году было показано, что наиболее важен для этого процесса глипикан-5[en]. Этап прикрепления к клетке необходим, но не достаточен для развития инфекции; попадание в клетку вирусов, связанных с гепарансульфатами, ещё может быть подавлено. Более того, после прикрепления к клетке дальнейшее проникновение вируса в клетку идёт гораздо менее быстро. Например, после 3-часового взаимодействия первичных человеческих гепатоцитов с HDV более половины вирусных частиц оставалось на поверхности клетки, а потому были чувствительны к действию ингибиторов, блокирующих проникновение в клетку (например, пептида, соответствующего части домена PreS1 на N-конце L-HBsAg)[24]. Было показано, что прикрепление HDV и HBV к клетке блокировалось сурамином, поэтому, возможно, в процесс прикрепления вовлечены пуринергические рецепторы[en][9].

В 2012 году было установлено, что функциональным рецептором для HBV и HDV является контранспортирующий пептид таурохлората натрия (hNTCP, кодируется геном SLC10A1[en]). NTCP располагается в базолатеральной мембране гепатоцитов и участвует во внутрипечёночном перемещении солей жёлчных кислот. Судя по всему, вирусная инфекция поддерживается аминокислотами, участвующими в связывании жёлчных кислот (а не тех, которые участвуют в связывании натрия). Взаимодействие между NTCP и HBV/HDV, по-видимому, опосредовано 75 N-концевыми аминокислотными остатками в PreS1-домене вирусных поверхностных белков и участком связывания на NTCP, расположенном на спирали 5 на внешнем слое клеточной мембраны. Поскольку HDV может реплицироваться в клетках многих типов (не только в человеческих гепатоцитах), если его геном правильно доставлен в клетку, то hNTCP-трансгенные мыши[en], как было недавно показано, были способны к заражению HDV[9].

Ядерный транспорт[править | править код]

HBV проникает в клетку путём клатрин-зависимого эндоцитоза и проходит через ранние и поздние эндосомы, причём закисление и протеазная активность на него не действуют. Для HDV доказательств этому нет, хотя было показано, что L-HDAg может выступать адаптерным белком[en] при взаимодействии с клатрином. Этапы ядерного транспорта рибонуклеопротеина HDV после проникновения в клетку и лишения генома оболочки изучены не до конца. Перемещение рибонуклеопротеина HDV между цитоплазмой и ядром может происходить при участии HDAg и его взаимодействии с импортинами[9]. Нуклекапсид переносится в ядро благодаря сигналу ядерной локализации, имеющемуся у дельта-антигена[25].

Репликация и синтез белка[править | править код]

Репликация и транскрипция вируса гепатита дельта

В ходе репликации антигеномная РНК находится исключительно в ядре и синтезируется в ядрышке, в то время как молекулы геномной РНК, синтезирующиеся в нуклеоплазме, могут вступить в другой цикл репликации в ядре или экспортироваться в цитоплазму для сборки новых вирусных частиц[9][26].

HDV удваивается путём РНК-зависимой РНК-репликации по механизму двойного катящегося кольца, в котором задействованы клеточные ДНК-зависимые РНК-полимеразы, которые, по-видимому, сменяют свою специфичность (с ДНК на РНК). Механизм двойной репликации по типу катящегося кольца сходен с симметричной репликацией по типу катящегося кольца у вироидов, однако включает стадию синтеза мРНК. Он основан на двух кольцевых РНК-матрицах различной полярности (геном и антигеном) и включает образование мультимерных линейных транскриптов как промежуточных соединений[9].

Для репликации РНК HDV необходимы три ферментативные активности:

  • полимеразная активность для синтеза олигомерных цепей на кольцевых матрицах, причём на первом этапе на геномной матрице синтезируется антигеномная, а на втором этапе антигеном выступает матрицей для синтеза генома;
  • рибозим-зависимая РНКазная активность для разрезания этих цепей на мономеры;
  • лигазная активность для замыкания мономеров в кольцо[9].

В отличие от некоторых РНК-содержащих вирусов с более крупными геномами, у HDV нет собственной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Более того, в отличие от других вирусов-сателлитов, HDV не использует полимеразу хелперного вируса (то есть вируса, только в присутствии которого возможно образование вирионов HDV), а потому целиком полагается на ферменты клетки-хозяина. Имеется ряд доказательств того, что в репликации HDV участвует РНК-полимераза II. Во-первых, мРНК HDV имеют кэп на 5'-конце и поли(А)-хвост на 3'-конце, как и клеточные мРНК; во-вторых, транскрипция РНК HDV подавляется небольшими дозами α-аманитина — ингибитора РНК-полимеразы II; наконец, РНК-полимераза II может связываться как с геномной, так и с антигеномной РНК HDV. Имеются данные, что синтез антигеномной РНК демонстрирует некоторую устойчивость к α-аманитину, поэтому, возможно, в транскрипции участвует и РНК-полимераза I[en]. Показано, что и РНК-полимераза I, и РНК-полимераза III[en] могут взаимодействовать с РНК HDV, а синтез генома и антигенома может происходить в различных зонах ядра[27][9].

Одно из различий между транскрипцией и репликацией геномной РНК этого вируса заключается в используемых ферментах. Более того, доказано, что транскрипция и репликация начинаются с разных сайтов, и, следовательно, используют различные РНК-полимеразы. Кроме того, механизм, отвечающий за репликацию генома, не распознаёт сигнал разрезания/полиаденилирования, который необходим для созревания 3'-конца мРНК. Известно, что РНК-полимераза I, которая в клетке транскрибирует гены рРНК, не взаимодействует с клеточными факторами, участвующими в разрезании и полиаденилировании транскриптов РНК-полимеразы II. Это может служить объяснением того факта, что мультимерные антигеномные РНК, получающиеся в результате репликации по типу катящегося кольца с использованием геномной РНК в качестве матрицы, не разрезаются по сигналу полиаденилирования[27].

Согласно альтернативной интерпретации экспериментальных данных, и для репликации, и для транскрипции используется РНК-полимераза II. Эта модель предполагает, что сигнал полиаденилирования распознаётся клеточными факторами разрезания не во всех случаях, что даёт возможность синтезировать как мультимерные антигеномные матрицы, так и мРНК длиной 800 нуклеотидов, при помощи одной и той же клеточной РНК-полимеразы. Однако эта модель не объясняет нечувствительности синтеза антигеномных матриц к α-аманитину[20].

Хотя конкретную роль отдельных полимераз в репликации HDV ещё предстоит установить, понятно, что HDV способен заставить работать ДНК-зависимую РНК-полимеразу с РНК. Механизмы такого переключения в значительной мере неясны. Вероятно, в переключении специфичности РНК-полимеразы II участвует S-HDAg. Он может связываться с РНК-полимеразой II и усилять транскрипцию или непосредственно стимулируя элонгацию, или нивелируя ингибиторные воздействия. Более того, он биохимически взаимодействует с 9 из 12 субъединиц РНК-полимеразы II. Возможно, это взаимодействие не ограничено одной лишь РНК-полимеразой II, поскольку S-HDAg взаимодейсвует и/или колокализуется с белками ядрышка (в том числе нуклеофозмином и нуклеолином), что может служить дополнительным подтверждением участия РНК-полимеразы I в репликации HDV[9]. Возможно также, что ДНК-зависимый фермент работает с геномной РНК благодаря её частично двуцепочечной палочковидной структуре[27].

мРНК HDV имеет единственную открытую рамку считывания, кодирующую дельта-антиген[5]. Наличие сайтов инициации транскрипции или промоторов на РНК HDV является предметом споров. Показано, что 5'-концевой участок мРНК HDAg совпадает с одним из концов палочковидной геномной РНК, имеет сложную вторичную структуру и может играть важную роль в репликации HDV[9].

Геномные и антигеномные молекулы образуются путём разрезания линейных поли- или олигомерных предшественников. Это разрезание осуществляет рибозим, имеющийся как в геноме, так и в антигеноме. Для замыкания мономеров в кольцо (геном или антигеном) необходима лигазная активность. В то время как некоторые исследования продемонстрировали участие в этом лигазы клетки хозяина, так как лигирование РНК HDV происходит только в клетках млекопитающих, в другой работе была показана способность последовательностей рибозима HDV к самолигированию[9].

Сборка вирионов[править | править код]

Для образования вириона HDV рибонуклеопротеин HDV должен быть покрыт по крайней мере S- и L-HBsAg, поэтому сборка частиц HDV возможна только в клетках, коинфицированных HBV. Относительно сборки частиц HDV и их выхода из клетки существует много вопросов, не имеющих ответа. В отличие от HBV, для высвобождения частиц которого необходим цитоплазматический домен HBsAg, включающий соединительный участок между PreS1 и PreS2, HDV в этом не нуждается. На основании этого было высказано предположение, что HDV использует преимущественно путь высвобождения субвирусных частиц через аппарат Гольджи, а не через мультивезикулярное тельце, как HBV. Возможно, в экспорте вирионов HDV участвует клатрин. Для формирования оболочки вокруг рибонуклеопротеина HDV необходимо фарнезилирование C-концевого участка L-HDAg, поскольку оно управляет взаимодействием с S-участком HBsAg. Фарнезилирование включает прикрепление цепочки из 15 атомов углерода к мотиву C211XXQ-бокс, присутствующему на C-конце L-HDAg и консервативному среди всех генотипов HDV[9].

Взаимодействие с клеточными белками[править | править код]

РНК HDV взаимодействует с различными белковыми факторами клетки-хозяина, чтобы максимально усилить свою инфективность. Взаимодействие может быть прямым или опосредованным через взаимодействие с ними HDAg. HDAg может подвергаться различным посттрансляционным модификациям, среди которых фосфорилирование, ацетилирование, метилирование, сумоилирование[en] и фарнезилирование, что позволяет ему взаимодействовать с различными белками клетки и регулировать инфективность вируса. Интересным примером может служить взаимодействие HDAg с транскрипционным фактором YY1[en], которое индуцирует сборку комплекса CBP/p300[en] (двух бромодомен-содержащих белков) и тем самым усиливает репликацию HDV[28].

На различные этапы жизненного цикла HDV может также влиять непосредственное взаимодействие РНК с белками. Глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа[en] (GADPH) — фермент, который в норме участвует в метаболизме глюкозы. Однако его взаимодействие с геномной или антигеномной РНК HDV заставляет этот белок переместиться в ядро и усиливать рибозимную активность вируса. Похоже, что при инфекции HDV GADPH действует как молекулярный шаперон, расплетая вирусную РНК и приводя её в конформацию, содержащую двойной псевдоузел, а потому усиливая саморазрезание[28].

Другим примером непосредственного взаимодействия РНК HDV с белками клетки может служить взаимодействие все трёх РНК HDV с PKR[en] — киназой, активирующей различные клеточные факторы, в том числе eIF2a[en] — важный фактор преинициаторного комплекса трансляции, играет важную роль во врождённом иммунитете. Взаимодействие с РНК HDV активирует PKR, хотя этот белок обычно взаимодействует с двуцепочечными, но не одноцепочечными РНК. Возможно, двуцепочечных участков, содержащихся в РНК HDV, достаточно для этого взаимодействия. В таблице ниже перечислены другие клеточные белки (кроме вышеупомянутых РНК-полимераз), с которыми взаимодействует HDV[28].

Белок Функция в здоровой клетке Предполагаемая функция у HDV
GADPH Метаболизм глюкозы Усиливает активность рибозима HDV
PKR Трансляция Посттрансляционные модификации
PSF Процессинг пре-МРНК Привлечение РНК HDV к РНК-полимеразе II
p54nrb Процессинг пре-МРНК  ?
hnRNPL[en] Процессинг пре-МРНК  ?
ASF Сплайсинг пре-МРНК  ?
eEF1A1[en] Трансляция  ?
NUMA1[en] Стабилизация веретена деления  ?
ANKS6  ?  ?
FBXL-17 Убиквитиновый комплекс  ?

У человека HDV вызывает тяжёлое заболевание печени — гепатит D. Симптомы гепатита D такие же, как при гепатите B, однако степень их выраженности гораздо выше. Кроме того, при гепатите D гораздо более высок риск развития цирроза печени. Течение болезни может зависеть от генотипа вируса гепатита дельта: инфекция, вызванная вирусом генотипа 1, характеризуется более тяжёлым течением, чем вызванные вирусами генотипов 2 и 4. Кроме того, белки вируса гепатита дельта могут вызывать изменения протеома клеток печени, которые способствуют их злокачественному перерождению; таким образом, гепатит D может лежать в основе гепатоцеллюлярной карциномы[9][29]. Кроме того, лечение гепатита D интерфероном часто приводит к расстройствам щитовидной железы[30].

Показана возможность участия вируса гепатита дельта в развитии аутоиммунных заболеваний печени, таких как синдром Шегрена[31].

После открытия вируса гепатита дельта для его дальнейшего изучения использовались как модели in vitro, так и in vivo[9].

In vitro[править | править код]

Как указано выше, HDV в отличие от HBV может реплицироваться в клетках млекопитающих самых разных типов, если в них доставлен вирусный геном, а не только в гепатоцитах. Большинство исследований репликации вируса проводилось на моделях in vitro трансфекции клеток линии гепатоцеллюлярной карциномы (в том числе Huh7, HepG2). Однако для сборки вирусных частиц необходимы белки HBV, поэтому часто проводят ко-трансфекцию плазмидами, кодирующими поверхностные белки HBV[9].

До недавнего времени заразить HDV удавалось только лишь дифференцированные первичные человеческие гепатоциты (РНН), гепатоциты шимпанзе или тупайи, а также нетрансформированные клетки линии HepaRG. Однако работа с этими клетками была очень сложна, кроме того, были проблемы с воспроизводимостью экспериментов. Идентификация hNTCP как рецептора HDV изменила ситуацию, так как позволила заражать HDV более удобные для работы клетки[9].

In vivo[править | править код]

Хотя естественным хозяином вируса гепатита дельта является человек, некоторые млекопитающие тоже чувствительны к этому вирусу. HDV интенсивно изучался на шимпанзе с использованием HBV в качестве хелперного вируса, а также на сурках (в качестве хелперного вируса использовался гепаднавирус сурков). Кроме того, для изучения HDV использовали малайскую тупайю, чувствительную к HBV, шерстистых обезьян и в более недавнее время летучих мышей. К настоящему моменту разработаны разнообразные мышиные модели для изучения HDV[9].

Рибозим вируса гепатита дельта используется для создания искусственных регуляторных элементов, модулирующих экспрессию генов. Например, для регуляции экспрессии гена MAP4K4[en] была создана конструкция из аллостерически[en] регулируемого рибозима HDV со встроенным теофиллиновым аптамером, которая вместе с первичной микроРНК может осуществлять сайленсинг гена MAP4K4 в клетках печени на уровне РНК посредством РНК-интерференции[32].

  1. ↑ Таксономия вирусов на сайте Международного комитета по таксономии вирусов (ICTV) (англ.)
  2. ↑ Абдурахманов Д. Т. Хронический гепатит дельта: клинико-морфологическая характеристика, течение и исходы // Рос. ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.. — 2004. — Т. 14, № 4. — С. 14—17.
  3. ↑ Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / Под ред. А. А. Воробьева, А. С. Быкова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2003. — С. 131. — ISBN 5-89481-136-8.
  4. ↑ Human and Medical Virology, 2010, p. 122.
  5. ↑ 1 2 3 Acheson, 2011, p. 383.
  6. ↑ Fattovich G., Giustina G., Christensen E., Pantalena M., Zagni I., Realdi G., Schalm S. W. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). (англ.) // Gut. — 2000. — Vol. 46, no. 3. — P. 420—426. — PMID 10673308. исправить
  7. ↑ 1 2 Flores R., Owens R. A., Taylor J. Pathogenesis by subviral agents: viroids and hepatitis delta virus. (англ.) // Current opinion in virology. — 2016. — Vol. 17. — P. 87—94. — DOI:10.1016/j.coviro.2016.01.022. — PMID 26897654. исправить
  8. ↑ Rizzetto M., Canese M. G., Aricò S., Crivelli O., Trepo C., Bonino F., Verme G. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. (англ.) // Gut. — 1977. — Vol. 18, no. 12. — P. 997—1003. — PMID 75123. исправить
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Alfaiate D., Dény P., Durantel D. Hepatitis delta virus: From biological and medical aspects to current and investigational therapeutic options. (англ.) // Antiviral research. — 2015. — Vol. 122. — P. 112—129. — DOI:10.1016/j.antiviral.2015.08.009. — PMID 26275800. исправить
  10. ↑ Human and Medical Virology, 2010, p. 124.
  11. ↑ Wang K. S., Choo Q. L., Weiner A. J., Ou J. H., Najarian R. C., Thayer R. M., Mullenbach G. T., Denniston K. J., Gerin J. L., Houghton M. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (delta) viral genome. (англ.) // Nature. — 1986. — Vol. 323, no. 6088. — P. 508—514. — DOI:10.1038/323508a0. — PMID 3762705. исправить
  12. ↑ Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J, Desselberger U, Ball LA (2005). «Deltavirus». Eight Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. London: 735–8.
  13. ↑ New taxa ratified in 1993 : [англ.] // Arch Virol. — Code: [1993.02V]. — 1993. — Vol. 133. — P. 491—495.
  14. ↑ Radjef N., Gordien E., Ivaniushina V., Gault E., Anaïs P., Drugan T., Trinchet J. C., Roulot D., Tamby M., Milinkovitch M. C., Dény P. Molecular phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis delta virus, suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. (англ.) // Journal of virology. — 2004. — Vol. 78, no. 5. — P. 2537—2544. — PMID 14963156. исправить
  15. ↑ Fields, 2013, p. 2227.
  16. ↑ Lin C. C., Lee C. C., Lin S. H., Huang P. J., Li H. P., Chang Y. S., Tang P., Chao M. RNA recombination in Hepatitis delta virus: Identification of a novel naturally occurring recombinant. (англ.) // Journal of microbiology, immunology, and infection = Wei mian yu gan ran za zhi. — 2015. — DOI:10.1016/j.jmii.2015.10.013. — PMID 26757847. исправить
  17. ↑ Le Gal F., Gault E., Ripault M. P., Serpaggi J., Trinchet J. C., Gordien E., Dény P. Eighth major clade for hepatitis delta virus. (англ.) // Emerging infectious diseases. — 2006. — Vol. 12, no. 9. — P. 1447—1450. — DOI:10.3201/eid1209.060112. — PMID 17073101. исправить
  18. ↑ 1 2 3 4 Fields, 2013, p. 2223.
  19. ↑ Fields, 2013, p. 2226.
  20. ↑ 1 2 3 4 Acheson, 2011, p. 384.
  21. ↑ Weiner A. J., Choo Q. L., Wang K. S., Govindarajan S., Redeker A. G., Gerin J. L., Houghton M. A single antigenomic open reading frame of the hepatitis delta virus encodes the epitope(s) of both hepatitis delta antigen polypeptides p24 delta and p27 delta. (англ.) // Journal of virology. — 1988. — Vol. 62, no. 2. — P. 594—599. — PMID 2447291. исправить
  22. ↑ Fields, 2013, p. 2225.
  23. ↑ Zuccola H. J., Rozzelle J. E., Lemon S. M., Erickson B. W., Hogle J. M. Structural basis of the oligomerization of hepatitis delta antigen. (англ.) // Structure (London, England : 1993). — 1998. — Vol. 6, no. 7. — P. 821—830. — PMID 9687364. исправить
  24. ↑ Fields, 2013, p. 2224.
  25. ↑ Xia Y. P., Yeh C. T., Ou J. H., Lai M. M. Characterization of nuclear targeting signal of hepatitis delta antigen: nuclear transport as a protein complex. (англ.) // Journal of virology. — 1992. — Vol. 66, no. 2. — P. 914—921. — PMID 1731113. исправить
  26. ↑ Li Y. J., Macnaughton T., Gao L., Lai M. M. RNA-templated replication of hepatitis delta virus: genomic and antigenomic RNAs associate with different nuclear bodies. (англ.) // Journal of virology. — 2006. — Vol. 80, no. 13. — P. 6478—6486. — DOI:10.1128/JVI.02650-05. — PMID 16775335. исправить
  27. ↑ 1 2 3 Acheson, 2011, p. 383—384.
  28. ↑ 1 2 3 Katsarou K., Rao A. L., Tsagris M., Kalantidis K. Infectious long non-coding RNAs. (англ.) // Biochimie. — 2015. — DOI:10.1016/j.biochi.2015.05.005. — PMID 25986218. исправить
  29. ↑ Shirvani-Dastgerdi E., Schwartz R. E., Ploss A. Hepatocarcinogenesis associated with hepatitis B, delta and C viruses. (англ.) // Current opinion in virology. — 2016. — Vol. 20. — P. 1—10. — DOI:10.1016/j.coviro.2016.07.009. — PMID 27504999. исправить
  30. ↑ Suvak B., Dulger A. C., Aykaç M. C., Gonullu H., Gonullu E. Delta hepatitis-related thyroid disease: a unique phenomenon. (англ.) // Przeglad gastroenterologiczny. — 2015. — Vol. 10, no. 3. — P. 169—172. — DOI:10.5114/pg.2015.49687. — PMID 26516384. исправить
  31. ↑ Weller M. L., Gardener M. R., Bogus Z. C., Smith M. A., Astorri E., Michael D. G., Michael D. A., Zheng C., Burbelo P. D., Lai Z., Wilson P. A., Swaim W., Handelman B., Afione S. A., Bombardieri M., Chiorini J. A. Hepatitis Delta Virus Detected in Salivary Glands of Sjögren's Syndrome Patients and Recapitulates a Sjögren's Syndrome-Like Phenotype in Vivo. (англ.) // Pathogens & immunity. — 2016. — Vol. 1, no. 1. — P. 12—40. — PMID 27294212. исправить
  32. ↑ Cheng H., Zhang Y., Wang H., Sun N., Liu M., Chen H., Pei R. Regulation of MAP4K4 gene expression by RNA interference through an engineered theophylline-dependent hepatitis delta virus ribozyme switch. (англ.) // Molecular bioSystems. — 2016. — Vol. 12, no. 11. — P. 3370—3376. — DOI:10.1039/c6mb00540c. — PMID 27754501. исправить
  • Fields Virology / Editors-in-chief David M. Knipe, Peter M. Howley. — Sixth edition. — Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013. — 2582 p. — ISBN 978-1-4511-0563-6.
  • Nicholas H. Acheson. Fundamentals of Molecular Virology. — 2nd edition.. — WILEY (John Wiley & Sons, Inc.), 2011. — P. 379—383. — 528 p. — ISBN 978-0-470-90059-8.
  • Desk Encyclopedia of Human and Medical Virology / Editors-in-chief Brian W. J. Mahy, Marc H. V. van Regenmortel. — Elsevier Ltd., 2010. — 661 p. — ISBN 978-0-12-375147-8.

ru.wikipedia.org

Гепатит B - это... Что такое Гепатит B?

Гепати́т В — вирусное заболевание, возбудителем которого является вирус гепатита В (в специальной литературе его могут обозначать «вирус ГВ», ВГВ или HBV) из семейства гепаднавирусов.

Вирус отличается чрезвычайно высокой устойчивостью к различным физическим и химическим факторам: низким и высоким температурам (в том числе кипячению), многократному замораживанию и оттаиванию, длительному воздействию кислой среды.

Во внешней среде при комнатной температуре вирус гепатита В может сохраняться до нескольких недель: даже в засохшем и незаметном пятне крови, на лезвии бритвы, конце иглы. В сыворотке крови при температуре +30°С инфекционность вируса сохраняется в течение 6 месяцев, при температуре –20°С около 15 лет; в сухой плазме — 25 лет. Инактивируется при автоклавировании в течение 30 минут, стерилизации сухим жаром при температуре 160°С в течение 60 минут, прогревании при 60°С в течение 10 часов.

Эпидемиология

Инфицирование вирусом гепатита В (HBV) остается глобальной проблемой здравоохранения, и, по оценкам, около 2 миллиардов людей во всем мире были инфицированы этим вирусом, более 350 миллионов людей больны.

Механизм передачи инфекции — парентеральный. Заражение происходит естественным (половой, вертикальный, бытовой) и искусственным (парентеральным) путями. Вирус присутствует в крови и различных биологических жидкостях — слюне, моче, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови и др. Контагиозность (заразность) вируса гепатита B превышает контагиозность ВИЧ в 100 раз.

Наибольшее значение раньше повсеместно имел именно парентеральный путь — заражение при лечебно-диагностических манипуляциях, сопровождающихся нарушением целостности кожного или слизистого покрова через медицинский, стоматологический, маникюрный и прочий инструментарий, трансфузии крови и её препаратов.

В последние годы всё большее значение в развитых странах приобретает половой путь передачи вируса, что обусловлено во-первых, снижением значения парентерального пути (появление разового инструментария, применение эффективных дезинфицирующих средств, ранним выявлением больных доноров), во-вторых так называемой «сексуальной революцией»: частой сменой половых партнёров, практикованием анальных контактов, сопровождающихся бо́льшей травматизацией слизистых и, соответственно, возрастанием риска попадания вируса в кровоток. Возможно также инфицирование при поцелуях, в особенности если имеются повреждения слизистой оболочки губ и рта здорового партнёра (эрозии, язвочки, микротрещины и т. п.). Распространение наркомании также играет большую роль, поскольку «внутривенные» наркоманы входят в группу высокого риска и, что немаловажно, они не являются изолированной группой и с лёгкостью вступают в беспорядочные незащищённые половые отношения с другими людьми. Примерно 16-40 % половых партнёров при незащищённом половом контакте заражаются вирусом.[источник не указан 1218 дней]

При бытовом пути заражения инфицирование происходит при пользовании общими бритвами, лезвиями, маникюрными и банными принадлежностями, зубными щётками, полотенцами и т. д. В этом отношении опасны любые микротравмы кожи или слизистых оболочек предметами (или соприкосновение с ними травмированной кожи (потёртости, порезы, трещинки, воспаления кожи, проколы, ожоги и т. п.) или слизистых оболочек), на которых имеется даже микроколичество выделений инфицированных людей (мочи, крови, пота, спермы, слюны и др.) и даже в высушенном виде, незаметном невооружённым глазом. Собраны данные о наличии бытового пути передачи вируса: считается[кем?], что если в семье есть носитель вируса, то все члены семьи будут заражены в течение 5-10 лет.

Большое значение в странах с интенсивной циркуляцией вируса (высокой заболеваемостью) имеет вертикальный путь передачи, когда ребёнка заражает мать, где также реализуется кровоконтактный механизм. Обычно ребёнок заражается от инфицированной матери во время родов при прохождении через родовые пути. Причём имеет большое значение в каком состоянии находится инфекционный процесс в организме матери. Так, при положительном HBe-антигене, косвенно свидетельствующем о высокой активности процесса, риск инфицирования возрастает до 90 %, тогда как при единственном положительном HBs-антигене — такой риск составляет не более 20 %.[источник не указан 1218 дней]

С течением времени в России возрастная структура заболевших острым вирусным гепатитом В существенно меняется. Если в 70-80-х годах сывороточным гепатитом чаще болели 40-50-летние люди, то в последние годы от 70 до 80 % заболевших острым гепатитом В — молодые люди в возрасте 15-29 лет.[источник не указан 1218 дней]

Патогенез

Самый значимый патогенетический фактор при вирусном гепатите В — гибель заражённых гепатоцитов вследствие атаки собственными иммунными агентами. Массивная гибель гепатоцитов приводит к нарушению функций печени, прежде всего детоксикационной, в меньшей степени — синтетической.

Течение

Инкубационный период (время с момента заражения до появления симптомов) гепатита B составляет в среднем 12 недель, но может колебаться в пределах от 2 до 6 месяцев. Инфекционный процесс начинается с момента попадания вируса в кровь. После попадания вирусов в печень через кровь идёт скрытая фаза размножения и накопления вирусных частиц. При достижении определённой концентрации вируса в печени развивается острый гепатит В. Иногда острый гепатит проходит для человека практически незаметно, и обнаруживается случайно, иногда протекает в легкой безжелтушной форме — проявляется только недомоганием и снижением работоспособности. Некоторые исследователи[какие?] полагают, что бессимптомное течение, безжелтушная форма и «желтушный» гепатит составляют равные по количеству поражённых лиц группы. То есть выявленные диагностированные случаи острого гепатита В составляют только одну треть всех случаев острого гепатита. По данным других исследователей[каких?] на один «желтушный» случай острого гепатита В приходится от 5 до 10 случаев заболеваний, которые как правило не попадают в поле зрения врачей. Между тем представители всех трёх групп потенциально заразны для окружающих.

Острый гепатит либо постепенно сходит на нет с элиминацией вируса и оставлением стойкого иммунитета (функция печени восстанавливается через несколько месяцев, хотя остаточные явления могут сопровождать человека всю жизнь), либо переходит в хроническую форму.

Хронический гепатит В протекает волнообразно, с периодическими (иногда имеющими сезонный характер) обострениями. В специальной литературе этот процесс обычно описывают как фазы интеграции и репликации вируса. Постепенно (интенсивность зависит как от вируса, так и иммунной системы человека) гепатоциты заменяются на клетки стромы, развивается фиброз и цирроз печени. Иногда следствием хронической HBV-инфекции бывает первичноклеточный рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома). Присоединение вируса гепатита D к инфекционному процессу резко меняет течение гепатита и увеличивает риск развития цирроза (как правило у таких больных рак печени не успевает развиться).

Стоит обратить внимание на следующую закономерность: чем раньше человек заболевает, тем вероятность хронизации выше. Например, более 95 % взрослых людей заболевших острым гепатитом В, выздоровеют. А из заболевших гепатитом В новорожденных избавятся от вируса только 5 %. Из заразившихся детей в возрасте 1-6 лет хрониками станут около 30 %.

Клиника

Вся симптоматика вирусного гепатита В обусловлена интоксикацией вследствие снижения детоксикационной функции печени и холестазом — нарушением оттока желчи. Причём предполагается[кем?], что у одной группы больных превалирует экзогенная интоксикация — от токсинов поступающих с пищей или образующихся при пищеварении в кишечнике, а у другой группы больных превалирует эндогенная — от токсинов, образующиеся в результате метаболизма в собственных клетках и при некрозе гепатоцитов.

Поскольку к любым токсинам чувствительна прежде всего нервная ткань, в частности нейроциты головного мозга, прежде всего наблюдается церебротоксический эффект, что приводит к повышенной утомляемости, нарушению сна (при лёгких формах острого и хроническом гепатите), и спутанности сознания вплоть до печёночной комы (при массивном некрозе гепатоцитов или последних стадиях цирроза печени).

При поздних стадиях хронического гепатита, при обширном фиброзе и циррозе на первый план выступает синдром портальной гипертензии отягощённый хрупкостью сосудов вследствие снижения синтетической функции печени. Геморрагический синдром также характерен для фульминантного гепатита.

Иногда при гепатите В развивается полиартрит.

Диагностика

Основана на клинических данных, окончательный диагноз ставится после лабораторных исследований (показатели функции печени, признаки цитолиза, серологические маркеры, выделение ДНК вируса).

Диагностические маркеры хронической HBV-инфекции

Диагностические маркеры:

Репликативная фаза: HBsAg, HBeAg, HBV DNA, анти-HВc IgG

Не(низко) репликативная: HBsAg, анти-HBe, анти-HВc IgG

Прекоровые мутанты: HBsAg, анти-HBe, HBV DNA, анти-HВc IgG

Дифференциальная диагностика

Обычно вирусный гепатит В не представляет сложностей в правильной диагностике. Сложности возникают только при супер- и коинфекциях (когда сложно выделить активный на данный момент агент), а также при наличии неинфекционных заболеваний печени и желчевыводящих протоков.

Лечение

Лечение симптоматическое (облегчение состояния больного), дезинтоксикационное, патогенетическое (направленное на коррекцию иммунной системы) и противовирусное. Больным острым гепатитом в среднетяжёлой и тяжёлой форме, а также при выраженном обострении хронического гепатита необходим покой, даже после выписки из стационара в течение 1-3 месяцев необходимо исключить даже тяжёлую домашнюю работу и любые физические перегрузки. Необходимо соблюдение диеты: ограничение экстрактивных веществ, исключение алкоголя.

Лечение острого гепатита

Чаще ограничиваются охранительным режимом, дезинтоксикацией и симптоматическим лечением. Иногда подключают гормоны (преднизолон и производные).

Лечение хронического гепатита

Лечение хронического гепатита В основано на применении длительных курсов терапии аналогами нуклеозидов или интерферонами (короткоживущими или пролонгированными). Снижение концентрации вируса гепатита В или неопределяемый его уровень во время лечения достигается у большинства больных, однако после отмены терапии часто наступает рецидив заболевания.

Профилактика

Профилактика, как специфическая (вакцинация), так и неспецифическая, направленная на прерывание путей передачи: коррекция поведения человека; использование разового инструментария; тщательное соблюдение правил гигиены в быту; ограничение переливаний биологических жидкостей; применение эффективных дезинфектантов; наличие единственного здорового сексуального партнёра либо, в противном случае, защищённый секс (последнее не даёт 100 % гарантии незаражения, поскольку в любом случае имеется незащищённый контакт с другими биологическими выделениями партнёра — слюной, по́том и др.).

Для профилактики заражения широко применяется вакцинация. Плановая вакцинация принята практически во всех странах мира. ВОЗ рекомендует начать прививать ребёнка в первые сутки после рождения, непривитых детей школьного возраста, а также лиц из групп риска: профессиональные группы (медики, экстренные службы, военные и пр.), лица имеющие нетрадиционные сексуальные предпочтения, наркоманы, пациенты часто получающие препараты крови, лица, находящиеся на программном гемодиализе и некоторые др. Для вакцинации обычно используется Вакцина против вируса гепатита В, представляющая собой бело́к оболочки вирусной частицы, т. н. HBs-антиген. В некоторых странах (например в Китае) применяется плазменная вакцина. Оба вида вакцин безопасны и высокоэффективны. Курс вакцинации состоит обычно из трёх доз вакцины вводимых внутримышечно с временны́м интервалом.

Эффективность вакцинации новорожденных детей, рождённых от инфицированных матерей, при условии если первая доза была введена в первые 12 часов жизни, до 95 %. Экстренную вакцинацию при тесных контактах с инфицированным, попадании инфицированной крови в кровь здорового человека иногда сочетают с введением специфического иммуноглобулина, что теоретически должно повысить шансы на то, что гепатит не разовьётся.

Беременность и грудное вскармливание. Имеются данные[где?], что терапия ламивудином на последнем месяце беременности снижает риск вертикальной передачи вируса гепатита. Наличие активного вирусного гепатита не является противопоказанием для кормления грудью, так как это не влияет на риск передачи гепатита ребёнку.

Вакцина от гепатита В защищает и от гепатита D (историческое название — дельта-гепатит), поскольку вирус гепатита D не способен размножаться без вируса гепатита В.

См. также

Литература

  • Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). Москва, ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. — 384 с. ISBN 5-89004-149-5
  • Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Сборник научных статей разных авторов. Санкт-Петербург, «ССЗ», 1997. — 2 тома. ISBN 5-85077-033-5
  • Таточенко В. К., Озерецковский Н. А. и др., Иммунопрофилактика-2003. Справочник — 6-е изд. Москва, Серебряные нити, 2003. — 176 с.
  • Рахманова А. Г. Пригожина В. К., Неверов В. А. Инфекционные болезни. Руководство для врачей общей практики. С-Пб. «ССЗ», 1995. ISBN 5-85077-001-4
  • Семенов С. И., Кривошапкин В. Г., Саввин Р. Г., Индеева Л. Д., Павлов Н. Н., Хронические вирусные гепатиты B, C, D в условиях Крайнего Севера. Якутск, Триада, 2003. — 120 с.
  • Материалы VII Российского съезда инфекционистов, Н.Новгород, 2006
  • Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики», Москва, 2005
  • Балаян М. С., Михайлов М. И. Вирусные гепатиты — Энциклопедический словарь. Москва, Новая Слобода, 1993, — 208 с., ISBN 5-86395-068-4
  • Соринсон С. Н., Вирусные гепатиты A, B, C, D, E, ни A-E в клинической практике. С-Пб., ТЕЗА, 1996, — 306 с. ISBN 5-88851-003-3
  • Костинов М. П., Гурвич Э. Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. М., Медицина для всех, 2002. — 152 с. ISBN 5-93649-010-6
  • Медуницын Н. В. Вакцинология. Изд. 2-е, М. Триада-Х. 2004. — 448 с. ISBN 5-8949-0008-6
  • Михайлов А. А. Справочник фельдшера. Изд. 2-е, стереотипное. М. Медицина, 1995.

biograf.academic.ru


Смотрите также