Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе. Фармакотерапия вирусных гепатитов


РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ РОЛЬ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В ПОВЫШЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

Титов В.В., Лисукова Т.Е., Кудрявцев А.Е.

 

ФГУ науки "Центральный НИИ эпидемиологии" Федеральной службы по надзорув сфере защиты прав потребителей и благополучия человека", Москва

 

 

Внедрение в клиническую практику комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) пегилированным ИФН-а и рибавирином является перспективным достижением, обеспечивающим устойчивый вирусологический ответ (УВО) у 60-80% больных хроническим гепатитом С (ХГС).

В то же время на одном из этапов прогрессирования активного ХГС появляются клинические симптомы, обусловленные дисфункцией эндокринной и вегетативной нервной систем. Их реализация тесно взаимосвязана с изменением иммунологической реактивности организма больного и формированием иммунологических нарушений. Своевременная диагностика состояния иммунной системы открывает новые возможности оптимизации стратеги и тактики лечения ХГС, позволяющие повысить процент УВО и провести коррекцию побочных эффектов ПВТ.

Однако, необходимо учитывать, что успех современной ПВТ зависит также от ряда важных факторов, к которым относятся генотип HCV, вирусная нагрузка, возраст больного, наличие внепеченочных поражений, употребление алкоголя и наркотиков. В значительной степени результативность ПВТ определяется фиброзными изменениями ткани печени, включая цирроз.

Цель данного исследования - изучить возможности повышения эффективности ПВТ путем включения в комплекс лекарственных средств отечественного патогенетического препарата - альфетина, широко применяемого в общей патологической практике последние три года. Выбор обусловлен перспективой ликвидации нарушений иммунного ответа, регистрируемых при развитии хронического воспалительного процесса в печени. Действующим началом альфетина является высокоочищенный фатальный белок алъфа-фетопротеин (АФП), полученный из абортной крови, прошедший строгий контроль на отсутствие контаминации вирусами СПИДа, гепатита В и С, возбудителями других инфекция. Ампула препарата содержит 75 мкг АФП, используемого в виде внутривенных и внутримышечных инъекции. Растворителем является физиологический раствор или дистиллированная вода для инъекций.

Под нашим наблюдением находились 45 больных (м/ж - 30/15) в возрасте от 20 до 53 лет с диагнозом ХГС, подтвержденным маркерами активной репликации HCV (РНК HCV с генотипами 1b - 28, 2а - 10, 3а - 7) и IgG anti HCV total. IgM, повышением уровня аминотрансфераз, УЗИ брюшной полости, морфологическими исследованиями биоптата печени (индекс активности по Knodell в пределах 8-13).

Пациенты (28) получали комплексную терапию, включающую подкожное введение пегилированного ИФН-а2b х 1 раз в неделю из расчета 1,5 мкг/кг - ежедневный пероральный прием ребетола (рибовирина) в дозе 800-1200 мг/сутки. Курс лечения с генотипом 1b проводился под периодическим амбулаторным контролем в течение 12 месяцев. Другая группа с генотипами вируса - 2а, 3а (17) в течение 6 месяцев использовала подкожное введение Интрона А по 3 млн. ЕД через день в сочетании с ребетолом в вышеуказанных дозах.

Иммунологические исследования крови проведены у 23 больных ХГС, которым одновременно с ПВТ назначали альфетин в дозе 75 мм в сутки внутримышечно. Исследования осуществлялись в лабораторном центре молекулярной биологии ФГУН ЦНИИЭ. Для оценки иммунного статуса обследованной группы иммуноцитохимическим методом определялись основные популяции и субпопуляции лимфоцитов с маркерами: СДЗ (Т-лимфоциты), СД4 (Т хелперы-индукторы), СДК (цитотоксические Т-лимфоциты/ супрессоры), СД20 (В-лимфоциты) СД56 (естественные киллеры, некоторые лимфоциты, гранулоциты макрофаги). Параллельно считали относительное количество лимфоцитов и лейкоцитов в периферической крови, оценивали фагоцитоз. Нарушения гуморального иммунитета выявляли по концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, уровню циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Выбор пациентов для назначения АФП был обусловлен наличием клинических симптомов вторичного иммунного дефицита, проявлявшегося при обращении больных выраженным синдромом хронической усталости (18). Вторым показанием для АФП являлись признаки аутоиммунного тиреоидита (5).

Результаты, полученные до начала ПВТ + АФП, свидетельствовали об изменениях клеточного и гуморального иммунитета. Диагностирован Т-клеточный иммунодефицит: СДЗ, СД4, СД8, достоверное снижение уровня СД20 (В лимфоциты) и СД56 (НК-клетки, или естественные киллеры), фагоцитоза. Обращает на себя внимание неоднозначность иммунного ответа у отдельных больных, что, по-видимому, отражает различные фазы формирования ХГС. При опенке гуморального звена иммунитета отмечены гипериммуноглобулинемия (IgM IgG) и высокая концентрация ЦИК.

Наблюдения, проведенные в течение первых 4-х недель от начала комбинированной ПВТ + АФЛ, показали ее хорошую переносимость и незначительность побочных эффектов противовирусных препаратов на раннем этапе лечения по сравнению с контрольной группой (24), не получавшей альфетин.

Повторные исследования иммунного статуса обнаружили, что совместное воздействие ИФНа и ЛФП обеспечивает оптимизацию функции иммунокомпетентных клеток, подтвердив высокий гомеостазируюший потенциал АФП в отношении иммунной системы. Кроме того, АФП предотвращал аутоиммунные поражения щитовидной железы, ограничивая атаку аутоантител на специфические рецепторы клетки. На уровне организма АФП действует как многофункциональный белок с селективной клеточной стимулирующей и ингибируюшей активностью. На фоне базисной терапии ХГС АФП способствовал подавлению репликации вируса гепатита С на раннем этапе лечения - через 4 недели от ее начала в 95% наблюдаемых случаев, что являлось прогностическим индикатором последующего устойчивого вирусологического ответа. В контрольной группе к тому сроку симптомы репликации исчезали у 62% больных,

Таким образом, анализ полученных результатов свидетельствует о целесообразности применения альфетина в комплексной терапии ХГС с целью повышения эффективности противовирусных препаратов и устранения дискомфорта пациентов в период лечения.

Незначительные для организма больного дозы АФП (1 мкг/кг) приводят при ХГС к положительным результатам восстановления нарушенных функций различных органов и физиологических систем.

Курсовое применение АФП не изменяет клеточный состав периферической крови и не истощает резервные возможности кроветворной системы.

Действие алъфетина на иммунитет связано с его исходным состоянием у больного и стадией сформировавшегося хронического гепатита.

Резервные возможности АФП не исчерпаны, поэтому сохраняется перспектива дальнейшего изучения препарата в плане дозировки, продолжительности сочетанного курса при ХГС для обеспечения противовоспалительного эффекта, активного репарационного процесса, быстрого восстановления иммунногогомеостаза.

 

Источник:

 

  1. Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапиисборник научных трудов x республиканской научно-практической конференции, Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Министерство здравоохранения республики Дагестан, ГОУ ВПО "Дагестанская государственная академия ФАЗ СР", Махачкала 2005

www.a-fp.ru

Общие принципы лечения острых вирусных гепатитов

4

Ж.И. Возианова, А.В. Шкурба

«Общие принципы лечения острых вирусных гепатитов»

Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев.

Вирусные гепатиты (ВГ) являются одной из серьезнейших, неотложных проблем медицины. На начало XXI века по оценкам ученых в мире более 1 миллиарда людей заражены вирусами гепатитов A-Е[4]. Но это еще не окончательный список вирусов с облигатным поражением печени. В настоящее время изучаются новые для гепатологии вирусы G, TTV и механизм их действия на печень. Несмотря на проведенные значительные фундаментальные изыскания, еще недостаточно выяснены все аспекты патогенеза ВГ. Имеются также определенные противоречия, неоднозначности в диагностике и лечении их[3].

Лечение вирусных гепатитов в XX веке претерпевало различные изменения. Был период широкого использования глюкокортикостероидов в лечении любых форм вирусных гепатитов, и время внедрения вытяжек из печени (витогепат, сирепар), и увлечение абсолютно нецелесообразной парентеральной терапией витаминами группы В, и ненужное при ВГ использование липотропных средств (липамид, липоевая кислота, силибор и прочие), и огульное применение иммуномодуляторов (декарис, дибазол и другие). Казалось бы, само время, а не только накопленные факты, показали и неэффективность, но и, зачастую, опасность такого подхода в терапии. Однако медицина во многом консервативна, неверные знания и суждения отмирают труднее и медленнее, чем в других науках. Поэтому мы часто сталкиваемся с «рецидивами» применения вышеперечисленных препаратов. Многообразие клинических форм ВГ, нередкое развитие их на фоне разнообразной патологии, в том числе и желудочно-кишечного тракта, растущее число микст-гепатитов требуют обязательной индивидуализации проводимого лечения, что нередко, к сожалению, игнорируется. Лечение проводится по привычной для врача схеме, не допускающей никаких прогрессивных внедрений и изменений. Кроме этого, врачи нередко идут на своеобразную «сделку» с требованиями больных, устраивая полипрагмазию лекарств, так как не желают, устают или, даже, не умеют объяснять пациентам те особенности патогенеза и течения вирусных гепатитов, которые вступают в противоречие с общепринятым обывательским мнением: "чем больше таблеток, уколов, капельниц, тем, значит, лучше лечат». А ведь неадекватное, нецелесообразное лечение может способствовать и утяжелению воспалительного процесса, появлению осложнений (холестаз, реактивный панкреатит и др.) и формированию хронических форм[3].

Накопленный многолетний опыт лечения больных ВГ в клинике инфекционных болезней свидетельствует о том, что у больных при применяемом нами очень осторожном подходе к лечению практически не встречаются холестатические и затяжные формы. Следовательно, и меньше условий для формирования хронических форм ВГ (в том случае, если больные в дальнейшем ведут здоровый образ жизни). Поэтому мы хотим изложить наши принципы лечения больных острыми ВГ, оговаривая еще раз то положение, что необходима обязательно индивидуализация лечения, в котором последнее слово всегда принадлежит лечащему врачу.

Ввиду того, что при ВГ повреждаются печеночные клетки, выполняющие в организме огромное число биохимических функций, то необходимо, в первую очередь максимально уменьшить любую нагрузку на печень. Даже на обычные лекарственные вещества реакция у больного может быть совершенно непредвиденной. Таким образом, при назначении лечения необходимо:

1. учитывать этиологию ВГ, так как механизм повреждения печеночных клеток и вытекающие отсюда клинические проявления и осложнения в целом различны. Особенно важен этот принцип для терапии ВГ с парентеральным механизмом передачи;

2. оценить период болезни и характер сопутствующей патологии, возможность взаимно неблагоприятного влияния ВГ и фоновых болезней;

3. количество назначаемых лекарств должно быть минимальным, ввиду возможности нарушения их метаболизма, с назначением только самых необходимых или вообще жизненно важных;

4. лечение в разгар ВГ сопутствующих болезней, особенно хронических, следует проводить только при их обострении и (или) невозможности без ущерба для организма прервать ранее начатый курс терапии. Обязательно следует изучить характер взаимодействия лекарственных препаратов, которые получает больной;

Этиотропная терапия при ВГ до конца не разработана из-за отсутствия по-настоящему эффективных средств. Одно время для лечения острых форм ВГ применяли противовирусные препараты, нередко в сочетании с интерфероном. Однако исследования последних лет показали нецелесообразность этого метода именно при наличии у больного острой формы[4]. В настоящее время во главу угла ставится патогенетическая терапия.

При всех формах ВГ больные должны соблюдать постельный режим. Это осуществляется вплоть до исчезновения темной окраски мочи, после чего происходит постепенное расширение двигательного режима. Больному в стационаре необходимо также обеспечить психический покой в течение всего периода лечения. В разгар желтушного периода назначается диета 5а, с переходом на 5-й стол только после просветления мочи. Вместе с тем, диета адаптируется при необходимости к сопутствующей патологии (особенно при наличии сахарного диабета, панкреатита, язвенной болезни, почечной недостаточности). Расширение режима питания после выписки из стационара будет определять в значительной мере сам пациент по характеру своей индивидуальной реакции на введение в рацион тех или иных продуктов.

Объем жидкости, которую должен получать больной, равен в разгар желтухи 40-50 мл/кг массы тела в сутки, но и в этом случае вопрос решается индивидуально, так как у некоторых пациентов появляется склонность к периферическим отекам. В этих случаях - контроль суточного водного баланса с исключением из рациона поваренной соли. У тех пациентов, которым не требуются парентеральное введение жидкости, мы рекомендуем питье несладкого чая, а, особенно, компота из сухофруктов, что позволяет одновременно и устранять имеющийся дефицит калия, которому придают большое значение в патогенезе печеночной недостаточности.

Необходимо назначение относительно «мягких» десенсибилизирующих средств, учитывая предрасположенность больных ВГ к аллергическим реакциям. Применятся диазолин или тавегил в обычных терапевтических дозировках в течение 5-7 суток. Мы не рекомендуем назначение димедрола, учитывая его нежелательное для больных ВГ выраженное седативное и гепатотоксическое действие. Мы считаем, что витамин С, а также А и Е, входящие в достаточном количестве в то хотя и ограниченное, но необходимое в разгар желтухи при ВГ количество сливочного масла (до 30,0 г в сутки), вполне достаточны для коррекции нарушений окислительных процессов в печени при ВГ. Даже при легком течении ВГ необходимо следить за функцией кишечника, так как мало-мальски продолжительная задержка стула может привести к усилению интоксикации. Нормализация стула может быть достигнута с помощью 2% содовых очистительных клизм и индивидуального подбора диеты. В разгар желтухи при ВГ противопоказаны любые желчегонные средства, так как они, вызывая усиление моторики незаполненных желчевыводящих путей, могут способствовать появлению дискинезии их, а на этом фоне - реактивного панкреатита, формирование холестаза, усиления желтухи и интоксикации. Применение ферментов поджелудочной железы (панкреатин, мезим-форте и им подобные) с заместительной целью нецелесообразно при ВГ. Их прием возможен лишь при доказанном наличии стеатореи, да и то, коротким 5-7 дневным курсом. Длительное же применение их способствует торможению экскреторной функции поджелудочной железы. Для купирования возможного болевого синдрома, вызванного хронической патологией желчевыводящих путей и поджелудочной железы, не следует применять тепловые процедуры на живот, а также любые физиотерапевтические процедуры, так как они могут привести к усилению отека печени и поджелудочной железы. Фитотерапия в разгар желтухи при ВГ не может быть рекомендована, так как фитопрепараты содержат комплекс веществ, действие всех составляющих которого на организм человека в подавляющем большинстве случаев не выяснено и может дать нежелательное воздействие, особенно при метаболизации этих компонентов в поврежденной печени.

Даже при тяжелом течении ВГ, не говоря уже о более легком, мы практически отказались от назначения глюкокортикостероидов. Явным противопоказанием является наличие у больного вирусного гепатита Д. За положительный, но кратковременный эффект приходится тяжко платить: усугубляется иммунодепрессия, геморрагический синдром, гипокалиемия, гипергликемия, создаются благоприятные условия для активации бактериальной флоры, при остром течении ВГ формирование хронического процесса.

При выраженной интоксикации и анорексии необходимо проводить парентеральную детоксикацию. Весьма проблематичный «эффект» от применения гемодеза и препаратов на его основе при ВГ явно уступает возможностям возникновения резко выраженных побочных реакций: ожога почечных канальцев, анафилактоидных, аллергических проявлений и других реакций. Сделанный в нашей клинике анализ по обобщению мирового литературного опыта изучения механизма действия гемодеза, характера его побочного действия свидетельствует о выраженной возможности возникновения из-за его применения тяжелых последствий, как быстро возникающих, так и отдаленных[1]. В связи с этим в последние годы мы полностью отказались при ВГ от введения гемодеза, его аналогов, поливинилпирролидонов и, даже, декстранов. Результатом этого явилось резкое уменьшение случаев формирования холестатических и затяжных форм, хронического ВГ. Для парентеральной дезинтоксикации мы отдаем предпочтение солевым растворам («Трисоль», «Ацесоль»), глюкозо-инсулин-калиевой смеси. Характер их комбинации определяется индивидуально в зависимости от уровня электролитов и глюкозы в крови, так как в разгар желтухи может наблюдаться гипоинсулинемия с гиперглюкоземией, нарушения электролитного баланса. При значительном уровне цитолиза, особенно при сочетании ВГ с явлениями панкреатита, целесообразно введение контрикала по 50 тыс. МЕ, но не более чем 3-х дневным курсом. При панкреатите целесообразно назначение -аминокапроновой кислоты внутрь, а при необходимости и внутривенно. В зависимости от степени интоксикации решается и вопрос о необходимости применения эфферентных методов терапии (плазмофереза, гемосорбции, плазмосорбции). По мере улучшения состояния следует перейти на пероральную детоксикацию.

Хороший пероральный детоксикационный эффект может быть достигнут назначением энтеросорбентов (ЭС). В последнее время предпочтение отдается гелевым ЭС (энтеросгель, силлард). Длительность курса и дозы устанавливаются индивидуально. В период назначения их следует отказаться от введения большинства препаратов перорально, так как ЭС способны их поглощать.

Сомнительна при ВГ с острым течением целесообразность применения гепатопротекторов, так как грубые нарушения структуры оболочки гепатоцита не успевают развиться. Индивидуально решается вопрос, если ВГ протекает на фоне хронической патологии печени другой этиологии (медикаментозной, алкогольной). Безусловно, идеальным индикатором была бы пункционная биопсия, что, к сожалению, не всегда доступно в клинической практике. Что касается иммуномодуляторов, то в случаях острых ВГ от них практически отказались, так как результат их действия явно непредсказуем.

Таким образом, лечение острых форм ВГ является сложной, ответственной задачей с необходимостью решения многих составляющих ее компонентов. В полной мере развязать «гордиев узел» такой терапии может только доктор, хорошо представляющий не только патогенез ВГ, но и учитывающий при этом все индивидуальные особенности своего пациента. Немало времени и терпения должен потратить лечащий врач на то, чтобы завоевать авторитет у пациента, убедив его в необходимости соблюдать только врачебные рекомендации, не заниматься самолечением, отказаться от псевдонаучных рекомендаций друзей и родственников, применение которых может усугубить течение ВГ.

Литература:

1. Возіанова Ж.І., Анастасій І.А. Гемодез: можливості клінічного використання// Інфекційні хвороби. - 1997.-№3.-С.39 -42.

2. Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Ю.И. Спорное в распознавании и лечении распространенных гепатобилиарных и панкреатических заболеваний// Клин. медицина. - 1994.-№5.-С.71-74

3. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. - Санкт - Петербург: «Теза», 2-е изд.,1997.- 325с.

4. Esteban R. Is there a role for interferon in acute viral hepatitis? - In: Viral hepatitis management. Standards for the future.Eds. J-P. Benhamou , E.R. Schiff. Gut, 1993, 3 (2) : 77-80.

studfiles.net

Общая терапия гепатитов

В соответствии с общими принципами лечения инфекционных болезней программа комплексной терапии вирусных гепатитов включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление репликации вирусов-возбудителей, их элиминацию и санацию организма. Данное направление оценивают как причинную каузальную терапию. Этиотропную терапию применяют практически только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения - В, С, D, протекающих с угрозой хронизации. Показания и методику применения корригируют с учетом оценки активности инфекционного процесса и ее последующей динамики во время лечения. Соответствующие рекомендации приведены в последующих главах, посвященных сывороточным гепатитам разной этиологии (гл. 5, 6; 7, 8, 9). Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью купирование “поломов”, которые лежат в основе болезни, и предупреждение их развития. По своей характеристике патогенетическая терапия является корригирующей. В процессе ее проведения необходим динамический контроль за больными, обеспечивающий “обратную связь”, позволяющую при необходимости вносить коррективы в программу лечения.

При равной тяжести течения острых вирусных гепатитов А, В, С, D, Е патогенетическая терапия в значительной мере близка. Это и позволяет вынести обсуждение ее программы в первую часть книги. Программа интенсивной терапии приведена отдельно применительно к тяжелым и особотяжелым (фульминантным) формам ГВ, ГD, ГС и ГЕ (гл. 7,8,9, II). Самостоятельно рассмотрены и рекомендации в отношении лечения больных с хроническими формами сывороточных гепатитов (гл. 6, 8, 9).

Непременным условием успеха патогенетической терапии является строгая индивидуализация ее программы с учетом тяжести болезни, возраста, наличия отягощающих факторов. Это общее правило полностью распространяется на лечение больных вирусными гепатитами. Не менее важным условием является возможно раннее начало лечения, что дополнительно обосновывает первостепенное значение первичной предварительной диагностики вирусных гепатитов и госпитализации больных по назначению. Во многих странах мира больных острыми вирусными гепатитами в своей массе оставляют для лечения на дому, госпитализируют только наиболее тяжелых, преимущественно с фульминантным течением, кровотечениями и другими осложнениями. Такая практика заведомо задерживает раннее начало адекватной терапии, исключает возможность превентивной терапии, направленной на предупреждение хронизации. Селекция тяжелых больных определяет крайне высокую больничную летальность. В программе патогенетической терапии принято разграничивать базисную терапию; под которой понимают комплекс мероприятий, не связанных с применением медикаментов, и неспецифнческую лекарственную терапию.

 

Безлекарственная (базисная) терапия.

Основными ее компонентами являются обеспечение охранительного режима и адекватное лечебное питание. В клинической практике возможности безлекарственной терапии при вирусных гепатитах нередко недооценивают. Вместе с тем, лечение огромного большинства больных вирусными гепатитами циклического течения с легкими формами болезни ограничивается методами базисной терапии и не требует лекарственных назначений. При клинически манифестных формах гепатита среднетяжелого течения базисную терапию сочетают с применением лекарственных средств. При этом имеются основания полагать, что базисная терапия обеспечивает более благоприятный фон для действия лекарственных средств.

Охранительный режим. Уже давно установлено, что соблюдение постельного режима в острую фазу гепатита в определенной мере способствует завершению репаративных процессов в печени. Режим не должен быть чрезмерно строгим. При нетяжелых формах гепатита больным уже с первых дней госпитализации разрешается сидеть в постели, есть за столом, пользоваться ванной, туалетом. Период ограничения режима предельно короткий, как правило, менее недели. По мере улучшения состояния больного, при желтушных формах - появлении сначала “пестрого”, а затем стабильно окрашенного кала, режим расширяют до обычного больничного. В педиатрической практике также подчеркивается нецелесообразность строгого ограничения активных движений больных детей в восстановительном периоде гепатита (Учайкин В.Ф. и др., 1994). Строгий постельный режим назначают только при тяжелых формах гепатита, его продолжительность определяется течением болезни, сроками наступления кризиса. Расширение режима должно быть постепенным. Важно учитывать, вызывает ли активизация режима улучшение настроения, бодрость или, наоборот, усталость, стремление отдохнуть.

Обеспечение рационального режима, наряду с ограничением физической активности, предполагает также создание благоприятного психологического климата. В отечественной литературе соответствующие требования получили наименование охранительного режима. При вирусных гепатитах значение охранительного режима определяется нередким появлением у больных повышенной раздражительности, эмоциональной неустойчивости, нетерпимости, развитием немотивированных претензий. Подобные особенности у лиц с патологией печени широко известны и получили даже отражение в понятии “желчного характера”. Такие больные требуют внимания, лечения словом. Важно помочь больному приобрести уверенность в выздоровлении, и, наоборот, совершенно недопустимы любые формы запугивания, даже, казалось бы, в завуалированном виде. Большую роль играет воспитание у больного доверия к врачу. Как свидетельствует многолетний опыт, смена врача, особенно повторная, часто оказывает отрицательное влияние. Поэтому желательно, чтобы каждого больного на всем протяжении пребывания в стационаре, а равно и в амбулаторной практике, наблюдал один и тот же врач. Это относится и к исключению неоправданных перемещений больного из палаты в палату и, тем более, переводу в другое отделение.

Уход за больными. Имеет первостепенное значение. При отсутствии надлежащего ухода постельный режим остается чисто номинальным, нереализованным назначением. Правила ухода обычные, его объем определяется тяжестью течения болезни. Существенным компонентом является контроль за регулярностью стула. Известно, что интенсивность образования и накопления аутотоксинов в кишечнике находится в прямой зависимости от длительности задержки пищевых шлаков. Поэтому предупреждение кишечной аутоинтоксикации требует регулярного опорожнения кишечника. Это особенно важно в период разгара болезни, когда нарушение всех функций печени, в том числе детоксицирующей, достигает наибольшей степени выраженности. Правило, которого следует придерживаться, сводится к тому, что у больного гепатитом стул должен быть ежедневно - самостоятельный или искусственно вызванный. При задержке стула вносят коррективы в диету: назначают очистительные клизмы и слабительные средства. Предпочтительны солевые слабительные в небольших дозах, обеспечивающие легкий послабляющий эффект (сульфат магния, карловарская соль- 10-15 г на стакан теплой воды), или пищевой сорбит (10-30 г в день).

К базисной терапии, в известной мере условно, можно отнести и влажные согревающие укутывания области печени. Эти процедуры нередко снимают неприятное ощущение давления и распирания в области печени, столь частое при гепатитах. Тепловые аппликации рекомендуют преимущественно после наступления кризиса, ежедневно, 2-3 раза в день, обычно после основных приемов пищи.

 

Лечебное питание.

На современном этапе полностью сохраняет свое значение как один из обязательных компонентов комплексной терапии болезней печени. Печень называют органом наивысшей метаболической активности. Все нутриенты - концентрированные продукты пищеварения, поступающие через систему воротной вены, непременно проходят фильтр печени, где осуществляются их сортировка и химическая переработка. По выражению А.А. Покровского “печень находится у истоков главного метаболического потока и выполняет уникальную роль в его регуляции”. При функциональной недостаточности печени трансформация нутриентов нарушается, развиваются метаболические сдвиги, в значительной мере способствующие дальнейшему прогрессированию заболевания. К настоящему времени на основе фундаментальных исследований биохимизма основных метаболических процессов, происходящих в печени, принципы диетотерапии при вирусных гепатитах коренным образом пересмотрены. Прежде всего не подтвердилась отправная позиция о закономерном развитии при всех формах гепатитов обеднения печени гликогеном и, тем более, об его определяющем влиянии на функциональную активность гепатоцитов. Не учитываются ранее и тот немаловажный факт, что избыток углеводов неизбежно активизирует процессы липогенеза. Это приводит к образованию дополнительных количеств жиров и, следовательно, не только не исключает, но даже, наоборот, потенциально усугубляет возможность жировой инфильтрации печени. Далее, доказано, что высокая доля пищевого сахара, предусмотренная в диетах прежних лет, оказывает тормозящее влияние на функцию желчеотделения и может способствовать удлинению фазы ахолии.

Диаметрально противоположным стало отношение и к включению в пищевой рацион белков. Оказалось, что у основной массы больных, за исключением небольшого числа в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, белки в пределах физиологической потребности не оказывают отрицательного действия. Мало того, в исследованиях более позднего периода показана небезопасность белководефицитной диеты, особенно при длительном ее применении. Она приводит к прогрессирующей потере собственных белков печени. В эксперименте установлено, что при полном белковом голодании уже через 3-4 дня печень теряет до 40-50% белков. Эти данные согласуются с закономерным развитием поражения печени при алиментарной белковой недостаточности, например, при неполноценном питании в некоторых странах тропического пояса (болезнь “квашиоркор”). Кроме того, белководефицитная диета сопровождается недостатком в организме эссенциальных аминокислот, а это приводит к прогрессирующему нарушению протеиносинтетической функции печени. Хорошо известно, что примерно половина общего количества синтезируемого за сутки белка образуется именно в печени. Такие важнейшие белки, как альбумин и фибриноген, составляющие около 60-65% всех белков плазмы, имеют исключительно печеночное происхождение. Спровоцированное белководефицитной диетой дальнейшее снижение синтеза белков может сказаться на самых разных жизненноважных процессах - свертывании крови, транспортной и онкотической функции белков, антителообразовании, замедлении темпов регенераторных процессов в печени и др.

Поставлена под сомнение необходимость значительного и постоянного ограничения жиров. Контрольные морфологические исследования биоптатов печени у больных ГВ показали, что включение жиров в пищевой рацион в пределах физиологической потребности не вызывает ее жировой инфильтрации. Собственно ожирение печени вообще не свойственно типичному течению острого цитолитического гепатита. Причиной заблуждений прежних лет послужило нередкое развитие вирусных гепатитов на фоне жирового гепатоза алкогольного или иного генеза. Тесная взаимозависимость всех метаболических процессов не позволяет обеспечить полноценный обмен белков при недостаточном поступлении жиров. Жиры являются наиболее калорийным продуктом, а достичь положительного азотистого баланса можно только при непременном условии обеспечения достаточно высокой энергетической ценности пищевого рациона. Жиры имеют также весьма важное самостоятельное значение. Это подтверждают прежде всего новые данные о роли эссенциальных полиеновых жирных кислот в обеспечении биосинтеза фосфолипидов клеточных мембран. Кроме того, пищевые жиры являются источниками синтеза жирорастворимых витаминов. Наконец, они незаменимы для обеспечения вкусовых качеств пищи. При лечении больных вирусными гепатитами, практически всегда протекающими с нарушением аппетита, это свойство жиров имеет немаловажное значение.

Таким образом, современный анализ проблемы показал, что традиционная диета с избытком углеводов, ограничением белков и запрещением жиров не только не обоснована и заведомо неэффективна, но в значительной мере и вредна, поскольку может еще больше усугубить имеющиеся метаболические расстройства у больных гепатитами. Установлено, что для них показана не односторонняя, а смешанная диета с правильно сбалансированным полноценным составом белков, жиров и углеводов, удовлетворяющим физиологическую потребность. Такой подход соответствует принципам сбалансированного питания. Если диета прежних лет была направлена исключительно на щажение больного органа, то сбалансированная диета имеет целью коррекцию нарушенных функций патологически измененной печени. Диета не должна быть излишне строгой. Известный американский гепатолог F.Schaffner так сформулировала свое отношение к лечебному питанию при вирусных гепатитах - “еда - одно из удовольствий человека и никто не должен заставлять поглощать диету, которая уменьшает радость жизни”. Более строгую диету следует назначать на тот срок, когда она действительно нужна: в первые дни болезни.

Диета № 5. Принятую систему питания больных вирусными гепатитами традиционно обозначают как лечебный стол № 5. По своей характеристике он приближен к обычному рациональному столу № 15 (белков - 100 г, жиров - 100, углеводов - 500 г). Диета №5 включает белков - 90-100 г., жиров - 80 г. и углеводов 350 г. (в пересчете на 1 кг массы тела, примерно, 1.5-1.2-5.5 г/сут). Она должна также содержать основные витамины (С-100 мг. В1 - 4 мг, РР - 15 мг, А - 2-4 мг), химические элементы (кальций - 0.8 г, фосфор - 1.6 г, магний - 0.5 г, железо - 15 мг). Количество свободной жидкости составляет примерно 1.5-2 л/сут. при некотором ограничении поваренной соли (10 г). Белки -50% животных и 50% молочных и растительных, жиры -80-85% сливочного. 15-20% растительных масел, углеводы - 80% поли-, 20% - моносахаридов (пищевой сахар). Обычная энергетическая ценность в сутки - 11723 -12560 кДж (2800-3000 ккал).

Все блюда должны быть механически и химически щадящими. Принципиально важен способ их приготовления. Жареные блюда исключаются, поскольку они содержат потенциально токсичные продукты неполного разложения жира (акролеин, альдегиды). Разрешаются вареные, тушеные и запеченные блюда (после предварительного отваривания). Жиры не растапливают, а добавляют в натуральном виде. Блюда приготовляют без соли, а установленное ее количество добавляют во время еды. Овощи с особенно высоким содержанием клетчатки (свекла, морковь, капуста) рекомендуются в протертом виде. Протирают также жилистое мясо. Важное значение имеет рациональное сочетание пищевых ингредиентов, например, творог предпочтителен с добавлением молока или молочнокислых продуктов. Пищу подают теплую, но не излишне горячую. Холодные блюда не показаны, поскольку могут способствовать дискинезии желчных путей. Не рекомендуются также мясные супы. богатые экстрактивными веществами. Питание дробное, 4-5-кратное. Дополнительные приемы пищи - второй завтрак), полдник призваны разгрузить основные трапезы. Ужин должен быть легким - не более 20% общей энергетической ценности.

При отборе продуктов непременным условием являются их безукоризненная полноценность и свежесть. Суточное количество хлеба составляет от 200 до 300 г, с учетом привычного для больного объема, в основном пшеничного, иногда - с добавлением ржаного. Хлеб разрешают вчерашней выпечки или подсушенный, свежий хлеб не рекомендуют. В качестве основных напитков больным предлагают (по вкусу) некрепкий чай, чай с молоком, можно с вареньем или медом, лимоном, фруктовые и ягодные соки, отвар шиповника, некрепкий кофе с молоком. Крепкий чай и кофе, какао, квас не разрешаются. Алкогольсодержащие напитки запрещены.

При назначении диеты больным гепатитами приведенные рекомендации должны рассматриваться как отправные, требующие уточнения с учетом наличия необходимого состава ингредиентов, привычных вкусов больного, индивидуальной переносимости разных продуктов. Это, например, относится к возможности включения в диету яиц. Хорошо известно, что яйца являются высококалорийным белковым продуктом, обладающим, кроме всего прочего, весьма важным при болезнях печени желчегонным свойством. Однако у некоторых больных гепатитами, особенно в острую фазу болезни, яйца провоцируют тошноту, диспепсические расстройства. Поэтому их включение требует учета анамнестических данных и контроля за переносимостью. Таким образом конкретное меню предписанной больному диеты составляют на основании совокупности всей информации, с учетом общих рекомендаций и индивидуальных особенностей больного. Наряду с традиционными пищевыми веществами, в диету № 5 могут быть включены и некоторые диетические продукты, в частности специально созданные искусственные смеси, обладающие той или иной целенаправленной характеристикой. Таким, в частности, является белил - белковый продукт, представляющий собой смесь нежирного творога, трески и растительного масла. Диета № 5 а. Первая лечебная диета) которая может быть назначена в острую фазу гепатита Соринсон С.Н. больным с тяжелой и среднетяжелой формой болезни. Практически все блюда подают в протертом виде. Ограничено содержание жиров до 70 г. При выраженных диспепсических расстройствах устанавливают еще меньший жировой рацион - 50 г. Снижена общая энергетическая цен

 

Рекомендации к составлению диеты № 5

Разрешаются:

Не разрешаются:

Жиры

Легко эмульгируемые масла - сливочное, растительное (оливковое, подсолнечное, кукурузное)

Тугоплавкие - сало, смалец, комбижир, маргарин

Супы

Вегетарианские с овощами, крупами, латной, молочные, фруктовые

На мясном, рыбном, грибном бульоне, кислые и жирные щи, борщи

Мясо

Нежирных сортов (говядина, телятина, кролик) в виде паровых котлет, фрикаделей, кнелей, суфле. Колбасы - диетическая, докторская. Сосиски говяжьи. Курица нежирная, цыплята - отварные, без кожи

Жирных сортов - свинина, окороки, жирные колбасы, свиные сардельки, сосиски. Мясные консервы. Курица жирная, гусь, утка, индейка

Рыба

Нежирных видов - греска. судак, сазан, навага, щука и др. - отварная

Жирных видов - осетровые, сом и др. Рыбные консервы.

Молочные продукты

Творог свежий, лучше обезжиренный домашнего приготовления. Кефир, Молочные продукты простокваша, ацидофильное молоко, молоко. Сметана только для заправки блюд. Сыры неострые. Сливки.

Жирные поливы. Сыры острые

Яйца - преимущественно для изготовления блюд, белковый омлет, отдельно (всмятку)- не более 1 шт в сутки

Крутые и сырые яйца. Яичница-глазунья

Овощи и зелень

Свежие, в сыром виде (морковь, капуста, огурцы, помидоры), в отварном (картофельное пюре, протертая свекла, зеленый горошек, цветная капуста, кабачки), в запеченном виде (на пару). Лук только после отваривания

Квашеные и соленые. Маринады. Бобовые - горох,фасоль, чечевица. Щавель. Богатые эфирными масламичеснок, редька, редис

Фрукты

Сладкие, спелые. Фруктовые блюда, кисели, муссы, желе, подливы. Курага, чернослив, изюм (без косточек)

Кислые, неспелые.Орехи, миндаль.

Сласти

Мед, варенье, пастила, мармелад. Печенье из несдобного теста

Шоколад, конфеты, торты, пирожные, мороженое

Закуски

Салаты, винегреты, заливная рыба на желатине, вымоченная сельдь (изредка)

Острые приправы (перец, горчица, уксус, хрен, майонез). Копчености. Грибы.

 

Ценность пищевых продуктов до 2500-2800 ккал (10460-1 1700 кДж). Наступление кризиса, подтверждающее окончание фазы ахолии, служит основанием для расширения диеты и перехода на лечебный стол №5. Больные с легкой формой вирусных гепатитов в диете № 5а не нуждаются.

Особенности питания тяжелых больных. В острую фазу болезни, особенно в первые дни, возможности лечебного питания у тяжелых больных в значительной мере ограничены отсутствием аппетита, нередко полной анорексией, сочетающимися с постоянной тошнотой, повторной рвотой. В этот период питание больных должно быть максимально щадящим. Иногда даже сам вид пищи, ее запахи провоцируют тошноту и рвоту. В таких ситуациях устанавливать стандартизованную диету, конечно, не приходится. Практически в этот период больные справляются только с жидкой или полужидкой пищей (фруктовые соки, сладкий чай, чай с лимоном, фрукты, желе). Мясные продукты временно исключаются с сохранением молочных белков (творог домашнего приготовления). Относительно больший объем пищи правильнее принимать в утренние часы. поскольку во вторую половину дня больные большей частью чувствуют себя хуже и накормить их труднее.

При кормлении больных в первые дни болезни со стороны персонала не должно быть никакого насилия. В отказе от пищи при гепатитах, кроме всего прочего, следует видеть и защитную реакцию организма, поэтому насильственное его преодоление вряд ли оправдано. Вполне понятно, что такая полуголодная диета допустима лишь на протяжении очень короткого интервала не больше 1-2 дней. В это время голодание стараются максимально компенсировать парентеральным введением жидкостей высокой энергетической ценности. Более длительное, даже частичное голодание превращается в дополнительный отрицательно действующий фактор патогенеза, усугубляет тяжесть течения болезни и ухудшает прогноз.

 

Лекарственная патогенетическая терапия.

Можно утверждать, что при вирусных гепатитах нетяжелого течения лекарственная неспецифическая терапия имеет относительно меньшее значение, чем базисная, и включает применение весьма небольшого числа медикаментов и в ограниченные сроки. В клинической практике в качестве средств патогенетической терапии при вирусных гепатитах применялись самые разные препараты, многие из которых оказались неэффективными и вышли из употребления (витогепат, холина хлорид, липокаин, липоевая кислота, липамид, L-глутамин, аргинин, глутаминовая кислота и др.). Подобные не оправдавшие себя рекомендации породили среди многих практических врачей терапевтический нигилизм, априорное неверие в саму возможность лечения больных гепатитами. Неверие врача неизбежно передается больному, что существенно затрудняет его лечение. Вместе с тем, широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют высоко оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии вирусных гепатитов.

Другой крайностью, допускаемой в клинической практике при лечении больных вирусными гепатитами, часто является полипрагмазия - одновременное назначение разных лекарственных средств без учета их совместимости. Такая тактика, с одной стороны, не способствует достижению терапевтического эффекта, с другой - существенно затрудняет их биотрансформацию в печени, что способствует развитию лекарственной болезни. Это небезопасно при лечении больных с интактной печенью и, тем более, недопустимо при наличии печеночной недостаточности.

Лекарственная терапия больных вирусными гепатитами всегда должна быть максимально экономной. В каждом случае приходится сопоставлять степень необходимости назначения терапевтического средства и потенциальную опасность его побочного действия. При лечении больных вирусными гепатитами полипрагмазия недопустима, назначаемые дозы не должны превышать средних, продолжительность курса по возможности ограничена. В нашей практике при обсуждении программы лекарственных назначений больным вирусными гепатитами придерживаемся правила - если возникает сомнение в назначении препарата, лучше от него отказаться. Это, в частности, относится к снотворным, седативным средствам, диуретикам и др. При вирусных гепатитах лечение сопутствующих заболеваний, требующее дополнительных лекарственных назначений, за исключением экстренной помощи, следует отложить. Должны быть отставлены во времени и плановые хирургические операции. Установлено, что при оперативных вмешательствах на фоне печеночной недостаточности риск осложнений резко возрастает.

Средства дезиитоксикациочиой терапии. При нетяжелых формах острых вирусных гепатитов средства дезинтоксикационной терапии применяют ограниченное время, преимущественно в первые дни госпитализации на высоте интоксикации, В этих целях применяют внутривенные капельные инфузии 5% раствора глюкозы, гемодеза, полинонных буферных растворов. При этом важно обеспечить именно капельную инфузию, не подменяя ее струйным введением.

Глюкоза. При проведении ннфузии 5% раствора глюкозы, особенно больших его объемов, следует добавлять электролиты, в частности, калий. Это позволяет избежать развития электролитного дисбаланса, дополнительного дефицита калия. Согласно нашему опыту, на 1 л. 5% раствора глюкозы добавляют 1-2 г калия. К глюкозо-электролитным смесям относится и жидкость Лабори (KCl-1.2 г. CaCl - 0.4 г. MgSO4 -0.8 г на 1 л 10% раствора глюкозы).

Гемодез. Официнальный препарат дезинтоксикационного действия. Вводят в подогретом виде 36°C, со скоростью не более 50-60 капель в мин. При более быстром введении возможна неблагоприятная реакция - покраснение кожных покровов, снижение артериального давления, тахикардия. затрудненное дыхание, что требует немедленного прекращения инфузии. Дезннтоксикапионный эффект наступает уже через 15-20 мин после начала инфузии и сохраняется в течение 4-6 часов. Объем и кратность инфузии устанавливают индивидуально. Вместо гемодеза могут быть использованы близкие по действию полидез (3% раствор поливинилового спирта) и желатиноль (гемогель, плазмагель. желофузин) в той же дозировке. В нашей практике при лечении больных вирусными гепатитами гемодез и его аналоги назначают не более 5 дней подряд.

Полиионные буферные растворы. Официнальные растворы для внутривенного введения - Трисоль, Ацесоль, Хлосоль, Квартасоль, Лактосоль. Выпускают в закрытых флаконах или готовят непосредственно перед употреблением. Растворы взаимозаменяемы, оптимальным по составу считают Квартасоль. Как и 5% раствор глюкозы полиионные буферные растворы изотоничны крови, что позволяет их вводить в больших количествах. Наряду с определенным детоксицирующим эффектом, полиионные буферные растворы имеют важное значение в коррекции нарушений кислотно-основного состояния и электролитного баланса. При этом непременным условием является обеспечение соответствующего лабораторного контроля, позволяющего установить объем и необходимую продолжительность инфузии. Бесконтрольное введение полиионных буферных растворов легко может привести к алкалозу и гиперкалиемии. которые вызывают резкое ухудшение состояния больного. При клинических и электрокардиографических признаках, характеризующих угрозу накопления калия или биохимическом его подтверждении допустимо введение только раствора Дисоль, не содержащего калий.

 

Средства метаболической терапии.

Назначают препараты, способствующие коррекции нарушений обмена веществ. Печени присуще множество метаболических функций, важных для обмена белков, жиров, углеводов, синтеза ферментов, витаминов. Развитие печеночной недостаточности обуславливает нарушение различных звеньев метаболизма, требующих коррекции. При вирусных гепатитах в этих целях традиционно применяют витаминные препараты, а также рибоксин. В последние годы предложены также гептрал. гепареген, бетаин цитрат. К средствам метаболической терапии весьма близка также группа так называемых гепатопротекторов (гл. 6).

Витачинные препараты. Хотя показания для лечебного применения витаминов при вирусных гепатитах, казалось бы, не вызывают сомнений, фактических данных, достоверно подтверждающих их терапевтический эффект (сокращение продолжительности острой фазы болезни или предпочтительность ее исходов), нет. Дело в том. что хорошо сбалансированная диета включает все основные витамины в достаточных количествах для полного покрытия физиологической потребности человека. Поэтому не возникает прямой необходимости в дополнительном назначении лечебных витаминных препаратов. Однако этот тезис не абсолютно безупречен. Приходится учитывать. что метаболические расстройства в условиях патологически измененной печени могут быть обусловлены не алиментарной экзогенной недостаточностью тех или иных нутриентов, в частности витаминов, а нарушением способности их ассимилировать, т.е. внутренними (эндогенными) причинами. Поэтому следует считать, что отсутствие дефицита витаминов не исключает целесообразность применения витаминных препаратов, которые могут оказать не только заместительное, но и фармакологическое действие (Вдовиченко В.И. и др., 1996). Это положение требует, конечно, дополнительного изучения. Постановка диагноза вирусного гепатита, сама по себе, еще не предопределяет необходимость назначения витаминных препаратов. Согласно нашему опыту, можно выделить две группы показаний. Первая - определяется сезонными трудностями обеспечения достаточного количества свежих овощей и фруктов в зимний и весенний период, важных для поддержания витаминного баланса. Вторая - связана с особенностями и тяжестью течения гепатита, отсутствием у больного полноценного аппетита. Витаминные препараты преимущественно показаны при тяжелых формах гепатита, а также выраженных проявлениях синдрома холестаза.

В целях дополнения к диете предпочтительны официнальные поливитаминные препараты, назначаемые в виде драже или таблеток, - <Декамевит>. <Гексавит>, <Пангексавит>, <Гептавит>, <Макровит>, <Поливитамины>, <Юникап>, <Центрум> и другие. Они включают в разных сочетаниях водорастворимые витамины 81 (тиамин), В1 (рибофлавин), В2 (пантотеновая кислота). В5 (никотинамид). В6 (пиридоксин), ВР и В12 (фолиевая кислота и цианокобаламин), С (аскорбиновая кислота), рутин, а также жирорастворимые витамины - А (ретинол), Е (токоферол) и их комбинированную форму (<Аевит>). Во многие поливитаминные препараты включают комплекс микроэлементов, некоторые минералы (<Олиговит>, <Дуовит>, <Видайлин-М>, <Олигогал-5Е>), а также стандартизованный экстракт женьшеня (Гериатрик фарматон). Дозировка не превышает пределов физиологической потребности.

Применение комплекса витаминов более физиологично, чем назначение отдельных ингредиентов. Избирательное введение какого-либо одного витамина, особенно парентерально, должно иметь строгие обоснования. Оно может привести к дисбалансу в метаболических процессах и оказать не терапевтически полезное, а неблагоприятное влияние. В частности, следует возражать против совершенно неоправданных при гепатитах и, вместе с тем, нередких в клинической практике инъекций витамина В1. Рекомендации обосновывают экспериментальными данными о его способности стимулировать накопление гликогена в печени. Однако, как уже отмечалось, при вирусных гепатитах обеднение гепатоцитов гликогеном происходит только при особотяжелых формах болезни, протекающих с массивным (суомассивным) некрозом печени. Кроме того, установлено, что в условиях печеночной недостаточности инъекции витамина В1 не всегда хорошо переносятся, могут вызывать аллергические реакции. Опасность побочного действия витамина B6 возрастает при одновременном введении других витаминов группы В; особенно В1. Нужно иметь в виду, что нельзя смешивать витаминные препараты и производить инъекции из одного шприца.

Дискутабельна также целесообразность широкого назначения при вирусных гепатитах инъекций витамина В12 с целью липотропного действия. В нашей практике показания ограничены холестатическими формами гепатита, при которых особенно важна стимуляция липотропных механизмов. Аналогичные показания имеются и при развитии гепатита на фоне жирового гепатоза, например, у алкоголиков или больных ожирением, сахарным диабетом. При лечении данных категорий больных мы по возможности стремимся заменить инъекции витамина В12 приемами внутрь комбинированных таблеток фоликобаламина, содержащих 50 мкг цианокобаламина и 5 мг фолиевой кислоты.

Витамин А считают преимущественно показанным при холестатических формах гепатита, протекающих с длительной ахолией. У этой группы больных нарушается способность печени преобразовывать каротин, являющийся провитамином, в ретинол, что и обосновывает целесообразность применения препаратов витамина А. Аналогичным эффектом обладает и другой жирорастворимый витамин - Е. Может быть использован <Аевит>, содержащий оба витамина.В литературе последних лет появились рекомендации о включении в комплексную терапию больных хроническим ГВ и ГС витамина Е (гл. 6,9).

Третий жирорастворимый витамин - витамин К - широко используют в клинической практике в качестве активного гемостатического средства, его даже называют антигеморрагическим и коагуляционным витамином. Он является обязательным компонентом свертывающей системы крови, стимулирует превращение предшественников прокоагулянтов протромбинового комплекса в активированные факторы. При дефиците витамина К развивается прогрессирующая гипопротромбинемия. Витамин К участвует также в белковом обмене, в частности в биосинтезе фибриногена. При вирусных гепатитах витамин К показан в случае развития у больных геморрагического синдрома. Назначают обычно его водорастворимый аналог - <Викасол> - внутрь (15-30 мг) или внутримышечно (1% раствор, 1-1,5 мл).

Рибоксин (инозин). Относится к анаболическим веществам нестероидной природы, рассматривается как предшественник АТФ. По своей химической структуре представляет нуклеозид пурина, легко проникает в клетки, в частности в гепатоциты, повышая их энергетический потенциал. Рибоксин активно участвует в биосинтезе нуклеотидов, обладает также свойствами антигипоксанта. При острых формах вирусных гепатитов преимущественно показан в терапии больных с затяжным течением болезни. Назначают препарат внутрь по 2-3 табл. (0.4 -0.6 г) 3 раза в день.

Гептрал. Новое средство метаболической терапии, ставшее популярным в терапии больных хроническими гепатитами, в том числе вирусного происхождения. По своей структуре соответствует адеметионину - метаболиту, образующемуся в результате реакции аденозина с метионнном. Адеметионин участвует во многих обменных реакциях в качестве донатора метильных групп, а также предшественника глутатиона и других тиоловых соединений. По своей метаболической активности близок к АТФ. Механизм терапевтического действия гептрала при вирусных гепатитах связывают с восполнением дефицита эндогенно образующегося адеметионина, что призвано способствовать купированию различных обменных нарушений. По характеристике действия в значительной мере близок к группе гепатопротекторов (гл. 6). Преимущественно показан больным хроническими формами ГВ (ГС, ГД), развившимися на фоне алкогольных поражений печени. У таких больных лечение гептралом способствует устранению ожирения печени. Имеется опыт применения гептрала при лечении больных с холестатическими вариантами течения хронического гепатита (Надинская М.Ю. и др., 1996). Гептрал применяют парентерально и внутрь в суточной дозе 800-1600 мг. Курс лечения должен быть достаточно продолжительным, порядка 1- 2 мес. Критериями эффективности служит благоприятная динамика клинических данных, в частности, купирование зуда кожи и улучшение сна. Из лабораторных тестов регистрируется снижение гиперфосфатаземии. Непосредственного влияния на течение инфекционного процесса гептрал не оказывает. Вместе с тем, может явиться <фоновым> компонентом комплексной терапии больных хроническими вирусными гепатитами.

Гепареген. По химической структуре представляет тиазолидин. Действует как донатор тиоловых и сульфгидрильных групп. Применяют преимущественно при хронических гепатитах, а также при развитии острых вирусных гепатитов у алкоголиков. Назначают внутрь в таблетках по 0.2 г, 2-3 раза в день в течение 1-2 мес.

Бетаин цитрат. Активно участвует в обмене белков, углеводов, жиров. Показан при жировых гепатозах, способствует нормализации уровня триглицеридов в крови. Назначают внутрь по 1-3 таблетки в сутки. Преимущественно применяют при развитии вирусных гепатитов у алкоголиков.

 

Глюкокортикостероиды.

В клинической практике прежних лет при лечении больных тяжелой и даже среднетяжелой формой ГВ широко использовали глюкокортикостероиды (ГКС). Фиксировалось внимание на их дезинтоксикационном действии. При назначении ГКС закономерно улучшалось самочувствие больных, прекращалась или уменьшалась слабость, исчезало поташнивание, появлялся аппетит. Наступавшему в процессе лечения снижению желтухи, подчас значительному падению содержания билирубина, придавали даже дифференциально-диагностическое значение, видели в этом подтверждение печеночно-клеточного типа желтухи (положительный преднизолон-тест). Вместе с тем, общая продолжительность болезни при лечении ГКС оставалась неизменной. Даже общая продолжительность желтушного периода, несмотря на уменьшение интенсивности желтухи в первые дни лечения, существенно не изменялась. Начальное уменьшение желтухи при назначении ГКС оценивают как чисто <косметический>, <отбеливающий> эффект) оказывающий благоприятное психологическое воздействие на больного и врача.

Не оправдало себя применение ГКС и при ГВ, протекающим с выраженным холестатически компонентом. Положительное действие ГКС по существу ограничивалось уменьшением зуда кожи. В остальном течение болезни, продолжительность желтухи существенно не изменялись. С другой стороны, было установлено, что применение ГКС при остром ГВ не только не обрывает инфекционный процесс, но, наоборот, способствует его затягиванию, возникновению рецидивов, развитию прогредиентного течения HBV-ннфекции, собственно и представляющему yгрозу хронизации. Сероконверсия HBeAg - анти-НВе наступает в более поздние сроки, в крови сохраняются анти-НВе IgM, продолжает обнаруживаться HBV-ДНК. Такой эффект вполне закс номерен с учетом присущего ГКС иммунодепрессивного действия. Не подтверждают благопрн ятного терапевтического действия ГКС при остром ГВ и результаты повторных морфологически: исследований биоптатов печени. Поэтому полагают, что при ГВ, а равно и вирусных гепатита: иной этиологии, лучше <остаться при своих> и воздержаться от применения ГКС. Отдельные исключения из этого общего правила обсуждены в последующих главах.

 

Правила выписки.

Регламентированы соответствующими инструктивными материалами и основываются на результатах контрольного клинического и лабораторного обследования реконвалесцентов перед выпиской из стационара. Выписка разрешается при хорошем самочувствии восстановлении аппетита, отсутствии иных жалоб, полном исчезновении желтухи, в том числе иктеричной окраски склер, сокращении размеров печени до нормального или близкого к норме уровня. При этом важно обеспечить оценку размеров печени по Курлову, проверку симптома Ортера и других признаков, характеризующих сохраняющуюся патологию печени. Лабораторных исследования включают контроль за АлАТ, определение содержания билирубина в сыворотке крови и желчных пигментов в моче, а при ГВ - индикацию HBsAg. Данный обязательный перечень часто дополняют исследованием осадочных проб (сулемовый титр, тимоловая проба). Выписка разрешается при полной нормализации содержания АлАТ (<0.7 ммоль/л ч) или, при отсутствии иных отклонений, близких к норме показателях (< 1.4 ммоль/л ч). Остаточная гиперферментемия часто регистрируется при полном отсутствии клинических отклонений, что подтверждает необходимость именно комплексного контрольного клинико-лабораторного обследования реконвалесцентов. Определение содержания желчных пигментов в качестве критериев выписки менее информативно. Все тесты, характеризующие обмен билирубина, большей частью успевают нормализоваться в более ранние сроки при еще сохраняющейся гипертрансаминаземии. Согласно опыту Нижегородского гепатологического центра, наибольшего внимания заслуживает сохраняющаяся уробилинурия, подтверждающая неполное восстановление нормального функционального состояния печени. Выявление незначительных отклонений в белковых осадочных пробах не исключает возможность выписки, но должно учитываться в процессе дальнейшего диспансерного наблюдения, как показатель сохраняющейся мезенхимально-воспалительной реакции. Это относится и к обнаружению при контрольном обследовании HBsAg. Сам по себе факт сохраняющейся HBs-антигенемии выписке не препятствует, однако свидетельствует о прогредиентном течении инфекционного процесса. Соответственно, данная категория реконвалесцентов требует в дальнейшем особого внимания в процессе диспансерного наблюдения. Результаты всех контрольных лабораторных исследований следует оценивать путем обязательного сопоставления с предыдущими анализами. Только по данным динамического наблюдения можно объективно оценить сдвиги, фиксируемые при контрольном обследовании реконвалесцентов. Сроки выписки больных из стационара могут варьировать в широких пределах в зависимости от этиологии гепатита, тяжести болезни, возраста заболевших, наличия отягощающих факторов и др. Поэтому унифицированных, стандартизованных сроков выписки не существует.

При выписке больного из стационара оформляется справка, которая становится отправным документом для последующего диспансерного наблюдения. Она должна содержать не только полную формулировку диагноза, сведения о проводившейся терапии, но и оценку состояния переболевшего при выписке - результаты контрольных лабораторных исследований, наличие остаточных явлений. В выписке фиксируются также рекомендации в отношении рационального питания и других лечебно-профилактических мероприятий.

 

Остаточные явления.

У небольшой части реконвалесцентов при контрольном клинико-лабораторном обследовании выявляются некоторые отклонения, которые рассматриваются как неспецифические последствия перенесенного гепатита. Они наблюдаются после острых вирусных гепатитов разной этиологии. К таким последствиям относятся остаточная гепатомегалия, поражение желчных путей и поджелудочной железы, постгепатитная гипербилирубинемия. Остаточные явления, в отличие от прогредиентного течения инфекционного процесса, к хронизации не ведут и выписке из стационара не препятствуют.

Остаточная гепатомегалия. После перенесенного гепатита в течение длительного времени может сохраняться увеличение печени, большей частью незначительное. Консистенция печени чаще несколько уплотнена, пальпация безболезненна. Самочувствие реконвалесцентов вполне удовлетворительное, жалоб не предъявляют. Контрольные биохимические исследования подтверждают отсутствие нарушений функционального состояния печени, показатели ферментных тестов нормальные. Остаточную гепатомегалию относительно чаще регистрируют у детей, реже у взрослых, ее расценивают как выздоровление с незначительным <анатомическим дефектом>.

Поражение желчных путей. Большей частью соответствует функциональным нарушениям, рассматриваемым как дискинетический синдром. Протекает с преобладанием субъективных расстройств при весьма скудных объективных отклонениях. Больные жалуются на чувство тяжести и повторные тупые боли в правом подреберье, обычно без какой-либо иррадиации, чувство горечи во рту, поташнивание. Отмечается низкая толерантность к пищевым нагрузкам. При объективном исследовании выявляются легкая болезненность в области правого подреберья, слабоположительный симптом Ортнера - болезненность при поколачивании согнутыми пальцами ниже правой реберной дуги в фазу глубокого вдоха. Дискинетический синдром может сочетаться с вегетативными расстройствами и признаками постинфекционной астении (слабость, быстрая утомляемость, неустойчивый сон, раздражительность). Результаты контрольных лабораторных исследований, в частности энзимные тесты) без отклонений от нормы. Отсутствуют и морфологические изменения в биоптатах печени, что позволяет исключить формирование хронического гепатита. При ультразвуковом исследовании характерны признаки дискинезии желчных путей, нередко с перегибом, чаще гипотонического, реже гипертонического типа. Повышение температуры, воспалительные изменения крови отсутствуют. В нашей практике поражение желчных путей после гепатита относительно чаще фиксировалось у женщин, причем у части из них подобные жалобы возникали н в более раннем периоде.

Поражение поджелудочной железы. Характеризуется жалобами на нерезко выраженные тупые боли в эпигастрии слева, низкую толерантность к пищевым нагрузкам, легко возникающие диспепсические расстройства, наклонность к метеоризму, неустойчивый стул. Активность экскреторного панкреатического фермента амилазы в сыворотке крови и моче существенно не повышается. Иногда регистрируется повышенное количество нейтрального жира, измененных мышечных волокон и внутриклеточного крахмала. Признаки поражения поджелудочной железы, возникающие у реконвалесцентов после острого гепатита, следует классифицировать как диспанкреатизм, т.е. сугубо функциональные нарушения. Признаки диспанкреатизма чаще сопутствуют дискинетическому синдрому. Развитие панкреатита не наблюдается. В нашей практике последних лет подобные изменения с преимущественной частотой регистрируются при развитии вирусных гепатитов В и С у наркоманов (Жданов Ю.Е. и др., 1996).

Постгепатитная гипербилирубинемия. Возможность устойчивого повышения уровня свободного билирубина обычно в пределах 2-3-кратного превышения (35-50 мкмоль/л) после перенесенного гепатита широко известна. Полагают, что острый гепатит провоцирует манифестацию генетически детерминированной неполноценности ферментной системы глюкуронилтрансфераз гепатоцитов, вследствие чего нарушаются конъюгация свободного билирубина с глюкуроновой кислотой (пигментный гепатоз Жильбера).

 

Диспансеризация реконвалесцентов.

Вирусные гепатиты относятся к тем группам заболеваний, при которых наблюдение за больными не может быть закончено в стационаре и требует продолжения после выписки. Это определяется тем, что клиническое выздоровление, в частности при желтушных формах, ликвидация желтухи, существенно опережает репаративные процессы в печени. Об этом свидетельствуют исследования биоптатов печени, полученных от больных. перенесших гепатит, в разные сроки послежелтушного восстановительного периода. Восстановительный период соответствует обратной фазе патологического процесса в печени. Маркером его начала служит наступление кризиса, знаменующего перелом в течении болезни. О его окончании судят при благополучном исходе по достижении полного выздоровления, при неблагополучном - по выявлению признаков формирования хронического гепатита, который может быть установлен не ранее 6 мес от начала заболевания. Анализ клинико-морфологических параллелей показы, что продолжительность восстановительного периода при вирусных гепатитах разной этиологии неодинакова, при сывороточных гепатитах В, С, D может затягигиваться на многие месяцы, в течение которых больные требуют наблюдения.

Пребывание больных в стационаре в течение столь длительного времени до полного завершения репаративных процессов лишено оснований. Оно не только не вызывается необходимостью, но может оказать отрицательное влияние, поскольку задерживает адаптацию реконвалесцентов к внебольничным условиям и, в конечном счете, не способствует окончательному выздоровлению. Соответственно, наблюдение за больными острыми гепатитами в восстановительном периоде начинают в стационаре и продолжают амбулаторно. Задачи второго, амбулаторного, этапа и решает принятая в России диспансеризация реконвалесцентов. Следует отметить, что система обязательной диспансеризации реконвалесцентов после вирусных гепатитов является прерогативой отечественного здравоохранения. Она позволяет оценить течение восстановительного периода практически у всех больных, у которых был поставлен диагноз вирусного гепатита. В зарубежной практике такой регламентированной системы нет. Она ограничивается выборочными осмотрами при активном обращении больных. Это по существу исключает возможность выявления прогредиентного течения инфекционного процесса, столь важного для прогнозирования угрозы хронизации и своевременного проведения превентивной интерферонотерапии.

Непременным условием успеха диспансерного наблюдения за реконвалесцентами после вирусных гепатитов является его целенаправленность - решение задачи прогнозирования угрозы хронизации и контроля выполнения предписанных лечебно-профилактических рекомендаций. Только на такой основе становится возможной попытка заблаговременного проведения превентивной терапии, направленной на предупреждение хронизации. К сожалению, в клинической практике необходимая целенаправленность часто утрачивается и диспансерное наблюдение за реконвалесцентами превращается в формальные осмотры.

Правила проведения. Как и правила выписки, регламентированы инструктивными материалами. Программа диспансерного обследования включает повторные клинические осмотры (анализ жалоб, оценка толерантности к пищевым нагрузкам, учет размеров печени по Курлову. ее консистенции, размеров селезенки, цвета мочи, кала и др.), биохимические исследования (АлАТ, содержание билирубина в крови) при необходимости белковые пробы, уробилин в моче), при ГВ индикацию HBsAg (желательно также определение анти-НВс классов М и G), при ГС и ГD - анти-НСV и анти-HDV класса М . Порядок диспансеризации устанавливается с учетом этиологии гепатита. определяющей наличие или отсутствие потенциальной угрозы хронизации.

При сывороточных гепатитах В, С, D (гл.5,8,9) первичное диспансерное обследование назначают в течение 30 дней после выписки. В этих пределах срок устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и результатов контрольных лабораторных исследований при выписке. Дата осмотра должна быть указана в выписном документе. Первый осмотр проводят на базе того стационара, в котором больной проходил лечение. Реконвалесцентов, у которых не выявляются клинические и лабораторные отклонения, переводят для дальнейшего диспансерного наблюдения в поликлинику по месту жительства. Взрослых наблюдают врачи кабинетов инфекционных заболеваний (КИЗ), детей - участковые педиатры. При отсутствии в поликлинике КИЗ диспансеризацию реконвалесцентов проводят участковые врачи под контролем и методическим руководством врача-инфекциониста. С целью улучшения качества диспансеризации реконвалесцентов после гепатитов В, С, D в крупных инфекционных больницах создаются консультативно-диспансерные кабинеты последующего наблюдения. Это позволяет провести контроль за динамикой специфических маркеров, показателями гуморального и клеточного иммунитета, данными эхогепатоскопии и др. В функцию кабинетов входит также обеспечение консультативно-методической помощи врачам поликлиник по вопросам диспансеризации реконвалесцентов, перенесших вирусные гепатиты. Такой специализированный кабинет уже в течение 20 лет работает при Нижегородском гепатологическом центре. Опыт его работы показал, что такие кабинеты полностью себя оправдывают. Диспансеризация реконвалесцентов, проживающих в сельской местности, осуществляется при инфекционных отделениях центральных районных больниц и в поликлиниках. Повторные осмотры реконвалесцентов после ГВ и ГC, проводят через 3, 6, 9 и 12 мес после выписки. Эти сроки могут быть индивидуализированы в зависимости от результатов предыдущего обследования. Приходится учитывать, что восстановительный период при сывороточных гепатитах может иметь волнообразное течение, что и определяет необходимость динамического контроля. Реконвалесцентов после сывороточных гепатитов снимают с учета не ранее, чем через год при благоприятных клинико-лаоораторных данных, подтверждающих санацию организма и выздоровление. При этом обязательно учитываются результаты двух последних осмотров. Снятие с учета следует оформлять в виде консультативного осмотра. Лица, у которых выявляются признаки хронизации инфекционного процесса, формирование хронического гепатита, должны быть оставлены под наблюдением без какого-либо ограничения срока.

Реконвалесценты после ГА и ГЕ (гл. 10,11) в связи с отсутствием угрозы хронизации могут быть сняты с учета уже после первого диспансерного осмотра. При сохранении клинических или биохимических отклонений проводят еще один дополнительный осмотр через 3 мес, после чего приходится оставлять для дальнейшего наблюдения только отдельных реконвалесцентов с отягощенным преморбидным фоном. Успех диспансеризации реконвалесцентов после вирусных гепатитов, кроме всего прочего, требует наличия четкой картотеки, правильности ведения документации. На каждого реконвалесцента заводят контрольную карту диспансерного наблюдения, в которую заносят данные каждого осмотра, а также результаты лабораторных исследований. При направлении реконвалесцентов для продолжения диспансерного наблюдения в какие-либо другие лечебные учреждения обязательно составляется подробная выписка из контрольной карты.

 

Реабилитационные мероприятия. В процессе диспансерного наблюдения приходится решать вопросы регламентации допустимых нагрузок. Возвращение к трудовой деятельности должно быть постепенным - нормированный рабочий день, исключение перегрузок, полноценный отдых в нерабочие часы, прогулки, соблюдение выходных дней. В течение первых месяцев противопоказан тяжелый физический труд) что требует иногда временного перевода реконвалесцентов на другую работу. Школьников (студентов) на 3-6 мес освобождают от занятий физкультурой. Сроки освобождения от тяжелой физической работы и спортивных занятий оформляют через ВКК. В течение 6 мес противопоказаны профилактические прививки (кроме противостолбнячной и антирабической вакцин). Нежелательно проведение плановых операций. Применение лекарственных средств должно быть максимально ограничено. Категорически запрещено употребление любых спиртных напитков. Лекарственная терапия в процессе диспансерного наблюдения большей частью не требуется. Можно рекомендовать реконвалесцентам столовые минеральные воды (<Арзни>, <Боржоми>, <Ессентуки>) в чередовании с отварами сборов разных трав (плоды шиповника, цвет липы, мята, зверобой, тысячелистник). Четные недели - минеральная вода, нечетные - отвар. Пить по 1/2 стакана во время еды, по вкусу добавлять мед. В зимне-весенний период показаны поливитаминные препараты, аскорутин. При наличии признаков дискинетического синдрома гипертонического типа могут быть рекомендованы на короткий срок спазмолитики (но-шпа), желчегонные средства (аллохол, лиобил, холензим), панкреатические ферментные препараты (мезим-форте, энзистал, фестал), тюбажи по Г.С.Демьянову с минеральной водой, ксилитом, при остаточной гипербилирубине.мии - зиксорин. При наличии сохраняющейся постгепатитной астении показаны водные процедуры, обтирания. Последние годы в клинической практике при упорном зуде кожи стали с успехом применять препараты желчных кислот, в частности, урсодезоксихолевую кислоту.

В практике работы военно-медицинских учреждений имеется успешный опыт создания специализированных центров и отделений реабилитации или восстановительного лечения реконвалесцентов после вирусных гепатитов. Перевод в реабилитационные отделения осуществляется по достижении установленных критериев выписки.

Долечивание реконвалесцентов после вирусных гепатитов в восстановительном периоде можно проводить в местных санаториях. Непременным условием для направления в санаторий служит отсутствие клинических и лабораторных признаков незавершенного гепатита, в частности, должны быть нормальными или близкими к норме показатели трансаминаз. В структуру некоторых гепатологических центров включены специализированные местные территориально близко расположенные санатории для долечивания реконвалесцентов после вирусных гепатитов. Они, по существу, близки к реабилитационным отделениям и позволяют направлять реконвалесцентов в санатории в достаточно ранние сроки.

therapy.narod.ru

К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов | #11/02

Вирусные гепатиты (ВГ) в настоящее время представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему для всего человечества. Сейчас в мире насчитывается более 500 млн. носителей вирусных гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [1]. С 1961 года, по данным ВОЗ, в США и странах Западной Европы среди причин смерти хронические гепатиты и циррозы печени переместились с 10-го на 5-е место [1]. В настоящее время выделяют семь типов ВГ: А, В, С, D, Е, F, G. Недавно открыт вирус ТТV, передающийся при трансфузии и рассматривающийся как этиологический фактор гепатита ни А, ни Е. В настоящее время лабораторным путем можно обнаружить маркеры всех видов вирусов, за исключением возбудителя вирусного гепатита F. В большинстве регионов мира и Российской Федерации среди всех ВГ преобладают гепатиты В и С. Именно для этих форм гепатитов характерны непрерывный рост заболеваемости и частые неблагоприятные исходы. Эпидемия наркомании также привела к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [2, 3].

Целью нашей статьи является рассмотрение комплекса средств противовирусной терапии, применяющихся для лечения вирусных гепатитов на современном этапе.

В 70 — 80-е годы ХХ века происходил интенсивный поиск этиотропной терапии острых и хронических вирусных гепатитов. Во многих странах мира создавались и изучались препараты, направленные на подавление репликации вирусов гепатита и их элиминацию. В настоящий момент проводятся теоретические и клинические исследования следующих групп препаратов: интерфероны, противовирусные средства (аналоги нуклеозидов), индукторы интерферонов, иммуномодуляторы, блокаторы кода вирусов — препараты, действующие на молекулярном уровне и обеспечивающие полное торможение репликации вируса и экспрессии гена (стратегическое направление терапии, имеющее большие перспективы в будущем) [1].

Интерфероны

Наиболее эффективными в лечении ВГ препаратами в настоящее время признаны интерфероны. Интерфероны (ИФН) — группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом — активацией клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующие синтез вирусной ДНК (РНК) и обладающие иммуномодулирующим эффектом — способностью усиливать экспрессию антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличивать активность цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров [4]. ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса и оказывающему преимущественно противовирусный эффект, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и один подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует три иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются; фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека, и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (роферон-А), ИФН-α-2b (интрон-А), ИФН-α-2с (бероферон). Коммерческое название препарата лимфобластоидного ИФН-α — веллферон, а человеческого лейкоцитарного интерферона — реаферон (Россия). Кроме того, совсем недавно в клинической практике начали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде коммерческих препаратов пегасис и пегинтрон. Пегасис — это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 кDa, пегинтрон — препарат ИФН-α-2b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кDa. Данные препараты обладают наибольшей противовирусной активностью среди всех рекомбинантных ИФН-α.

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время препаратами выбора при лечении гемоконтактных ВГ. Основными показаниями для лечения ими стало наличие активной вирусной репликации, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции — HBeAg, DNA HBV; при HDV-инфекции — anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-инфекции — RNA HCV.

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных хроническими вирусными гепатитами B, C, D при проведении ИФН-терапии могут считаться: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (не более 3 норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные показатели сывороточного железа (17–22 мкмоль/л) [5, 6, 7].

Противопоказаниями к назначению ИФН-терапии являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые и психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Использующиеся сейчас многочисленные схемы лечения различных по этиологии и активности вирусных гепатитов можно подразделить на три вида (терапия интроном А).

Режим высоких доз — 10 000 000 МЕ ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз — 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2 — 3 месяцев, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 — 12 месяцев.

Режим малых доз — 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Режим высоких доз часто применяется при острой фазе течения вирусных гепатитов. При хроническом течении начинают с режима высоких или средних доз, если имеется неудовлетворительная переносимость ИФН, переходят на режим малых доз [5, 6, 8].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится в соответствии с тестами контроля за лечением хронических вирусных гепатитов: нормализацией уровня трансаминаз, устранением маркеров фазы репликации вирусов гепатита В, С, D и морфологическим изменением ткани печени до и после курса лечения.

На фоне проводимой терапии рекомбинантными ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее распространенным из которых является гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии), развивающийся в первую или вторую неделю лечения, который может быть ослаблен, как показали клинические наблюдения, инъекциями ИФН-α в вечерние часы. Кроме того, у пациентов отмечаются диспепсические явления, нарушения сна, потеря веса, слабость, лейкопения, тромбоцитопения у 12% больных, а также развитие тиреотоксикоза [15]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены тщательным подбором дозы препарата [1, 5, 6].

Эффективность терапии ИФН-α довольно высока. Примерно у трети больных с хроническим гепатитом В и С и у 10% больных с HDV-инфекцией достигается устойчивый положительный ответ на лечение ИФН-α в обычных дозах (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 месяцев после окончания монотерапии ИФН-α). Вместе с тем большинство авторов сегодня разделяют мнение о том, что лечение гемоконтактных вирусных гепатитов уже не может и не должно осуществляться с помощью одной только ИФН-терапии [9, 10, 11, 12]. Стала очевидной необходимость одновременного использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения. Например, в случае возникновения рецидива после первого курса монотерапии ИФН-α предусматриваются комбинации ИФН-α с ламивудином при HBV-инфекции [5] и ИФН-α с рибавирином при HCV-инфекции с положительным эффектом у значительной части больных [11]. Изложенные на 36-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению болезней печени в Праге в апреле 2001 года результаты исследования клинической эффективности применения конъюгированного рекомбинантного ИФН-α — пегинтрона в сочетании с рибавирином свидетельствуют о еще более высокой противовирусной активности комбинированной терапии HCV-инфекции. Частота доказанного ответа у пациентов с не-1b-генотипом HCV превышает 55%. Еще более обнадеживающими кажутся результаты, полученные при использовании конъюгированного рекомбинантного ИФН-α — пегасиса: даже монотерапия этим новым препаратом, согласно предварительным данным, по своей эффективности превосходит комбинированное применение пегинтрона и рибавирина [12].

Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов — это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (зеффикс) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV РНК в HBV ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В. Препарат снижает уровень митохондриальной ДНК и вызывает незначительную митохондриальную токсичность [1, 14]. Лечение ламивудином показано больным с доказанной репликацией вируса гепатита В (наличие НВеАg и HBV ДНК), при наличии мутантного штамма HBV в pre-core-зоне, при повышении уровня активности АЛТ в 3 и более раза и изменении гистологической картины в печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и цирроза печени с сохраняющейся репликацией HBV [5, 14].

Детям до 12 лет ламивудин назначается в дозировке 3 мг/кг массы тела в день, детям старше 12 лет в дозе 100 мг 1 раз в день, взрослым в дозе 100 — 300 мг в день в течение 12 недель.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe Ag и появление anti-HВe, нормализация цифр АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз [14].

Побочные эффекты при лечении ламивудином (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1 — 5% больных [14].

Терапия ламивудином, по данным литературы [16], позволяет уже через 1 — 3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений. Однако после завершения годичного и даже трехгодичного курса терапии у большинства больных уровень HBV ДНК в сыворотке крови вновь повышается, хотя и не достигает первоначальных значений. Кроме того, при длительной терапии ламивудином у больных развивается резистентный к ламивудину штамм HBV с мутациями в YMDD-зоне [16], вероятность появления которого после годичной терапии составляет 24%, а после 3 лет лечения — 49% [14]. С целью повышения эффективности специфической терапии HBV-инфекции многими клиниками мира проводится сочетание ИФН-терапии с ламивудином.

Фамцикловир, также являющийся аналогом нуклеозидов, обладает сходным с ламивудином механизмом действия, однако несколько уступает последнему по эффективности. Он подавляет репликацию ДНК НВV, снижая уровень ДНК НВV в сыворотке крови до минимальных определяемых значений. Назначается в дозе 500 мг 3 раза в день per os на 1 — 6 месяцев. После курса монотерапии фамцикловиром только у 19% больных уровень HBV ДНК не возрастает вновь до исходных значений [5].

Рибавирин — это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Доза препарата 1000–1200 мг/сутки в два приема в течение 12–24–48 недель. Рибавирин является достаточно токсичным препаратом. Среди его побочных эффектов головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Кроме того, даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому применение рибавирина в комбинированной терапии с ИФН-α значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, «не ответивших» на монотерапию интерферонами, и у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [9,10]. Сочетание ИФН-α с рибавирином является официально лицензированной Минздравом России схемой лечения хронического гепатита С [12]. Препарат пегасис пока не рекомендован Минздравом для этих целей. ИФН назначается в дозе 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 24 недель, рибавирин — в дозе 1000–1200 мг/сутки в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезает HCV РНК, снижается активность АЛТ и уменьшается воспалительно-некротический процесс по данным пункционной биопсии печени [1]. Следует отметить, что появился отечественный производитель рибавирина — компания «Верофарм». Выпускаемый ею препарат веро-рибавирин сопоставим по качеству с европейскими аналогами, но значительно ниже по цене.

Индукторы интерферонов

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель, и иммуномодулирующим, то есть корригирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинированное применение с другими препаратами часто приводит к потенцированию эффектов индукторов интерферонов.

Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарств и имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН.

  • Индукторы интерферонов не обладают антигенностью.
  • Естественный, но стимулированный синтез эндогеннного интерферона не вызывает гиперинтерферонэмии, которая нередко возникает при использовании рекомбинантных ИФН, что в свою очередь приводит к побочным эффектам.
  • Однократное введение индукторов интерферонов обеспечивает длительную циркуляцию интерферонов на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных интерферонов требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных ИФН.
  • Рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма человека.
  • Некоторые индукторы интерферона (амиксин) обладают уникальной способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что предпочтительнее, чем поликлональная стимуляция иммуноцитов рекомбинантными ИФН.
  • Широко применяемые рекомбинантные ИФН являются препаратами α-интерферона, что существенно ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза.

В настоящий момент проходят период клинических испытаний и уже применяются в практическом здравоохранении более десяти индукторов интерферона природного и синтетического происхождения. Часть из них используются для профилактики и лечения вирусных гепатитов.

Амиксин — известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов α, β, γ. Он наиболее полно сочетает в себе все преимущества индукторов интерферона. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов первого и второго типа в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует интерферон в клетках мозга. У него отсутствуют мутагенный, тератогенный, эмбриотоксический, канцерогенный и другие токсические эффекты. Препарат не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50 — 100 ЕД/мл в сыворотке крови).

Препарат выпускается в таблетках по 0,125 г, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Сочетание в одном препарате этиотропных, иммуномодулирующих и патогенетических свойств, а также его полная совместимость с антибиотиками и другими средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных инфекций позволяют применять амиксин для лечения таких заболеваний, как острые и хронические вирусные гепатиты, грипп, другие ОРВИ, герпес, рассеянный склероз, клещевой энцефалит, СПИД и др.

Исследования, проводившиеся в клинике инфекционных болезней РМАПО (Москва) и в клинике детских болезней ВМА по изучению эффективности амиксина при вирусных гепатитах, показали, что при остром течении вирусных гепатитов амиксин сокращает «вирусную нагрузку», способствует элиминации вирусов в первые 2 — 3 недели лечения, ускоряет процессы нормализации клинико-биохимических показателей. При лечении хронических гепатитов, особенно вызываемых HCV, или микст-инфекции, в случае удовлетворительного ближайшего эффекта требуется дальнейшее курсовое применение амиксина в течение года [13].

Лечение амиксином острых и хронических форм вирусных гепатитов В, С, В + С проводится на фоне общепринятой базисной терапии под контролем маркеров вирусной инфекции в крови: HBeAg и ДНК HBV при HBV-инфекции, РНК HCV при HCV-инфекции, а также HBsAg и показателей уровня билирубина, АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы.

Для лечения острой формы вирусных гепатитов В, С, В + С амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день — 2 таблетки по 0,125, затем через каждые 48 ч по 0,125 (10 — 12 таблеток на курс).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С, В + С назначается от 4 до 6 курсов по 10 — 12 таблеток (общее количество — от 40 — 48 до 60 — 72 таблеток).

Неовир — низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Неовир усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект. Он также оказывает выраженный стимулирующий эффект на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

Неовир выпускается в инъекционной форме в виде стерильного 12,5%-ного раствора в 2 мл физиологически совместимого буфера. Проводится системное (в/в, в/м) введение препарата.

У 3 — 4% больных на фоне лечения неовиром наблюдается подъем температуры до субфебрильных цифр, сопровождающийся артралгиями. В этих случаях рекомендуется комбинированная терапия неовиром и НПВС [13].

Циклоферон — метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, является синтетическим аналогом природного алкалоида Citrus Grandis. Он обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон способен вызывать образование α-, β- и γ-интерферонов в организме. Стимулированная индукция интерферона достигает 60 — 80 ЕД/мл в сыворотке крови. Эндогенный интерферон продуцируют иммунокомпетентные клетки — лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки человека. Для циклоферона характерна низкая токсичность, отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного эффекта, мягкое пролонгированное иммуномодулирующее действие, препарат хорошо сочетается с традиционными средствами терапии.

Выпускается циклоферон в виде 12,5%-ного стерильного водного раствора в ампулах по 2 мл, а также лиофилизированного порошка в ампулах или флаконах по 0,25 г активного вещества. В упаковке содержится 5 ампул или флаконов.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов гепатита А, В, С, D, Е, клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции и др. С успехом применяется для лечения хламидиоза, в комплексной терапии реактивного и ревматоидного артрита. Циклоферон вводится в/в или в/м 1 раз в сутки в дозе 2 мл — 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12-й день курса лечения. В острый период заболевания в первый день дополнительно назначается одна в/в или в/м инъекция 4 мл — 500 мг. Для закрепления эффекта возможно повторение курса лечения. Схемы лечения гепатитов: гепатит А — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), острая фаза гепатита В — курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), хронические гепатиты В и С — лечение в течение 70 дней (3 курса по 10 инъекций по 4 мл — 500 мг в/в). Положительный эффект от лечения наблюдается при гепатите А в 98% случаев, остром гепатите В — 75%, хроническом гепатите В — в 60%, хроническом гепатите С — в 25% случаев.

Полудан (полиаденур) — синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепатите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию ИФН-α.

Полигуацил — индуктор интерферона, относящийся к синтетическим полимерам с двуспиральной ДНК. Он стимулирует выработку эндогенного интерферона в клетках крови, печени, затем повышение уровня интерферона наблюдается в селезенке, легких, мышечной ткани, лимфоидных органах. Спектр активности полигуацила охватывает острую фазу вирусных гепатитов, острые энцефалиты, грипп, бешенство. Применение полигуацила системное: в/в, в/м, возможно подкожное, интраназальное и аэрозольное применение препарата.

Кагоцел — препарат природных индукторов интерферонов, который относится к низкомолекулярным полифенолам, производным госсиптола. Он вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, почках, лимфоидных органах. Кагоцел применяется при гепатитах, клещевом энцефалите, бешенстве, гриппе, ОРВИ. Вводится в/м, п/о.

Рогасин — препарат природных индукторов интерферонов из той же группы, что и кагоцел. Вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, кишечнике. Доклиническими исследованиями было установлено, что рогасин эффективен в лечении гепатитов А и В и новообразований. Вводится он системно: в/в, в/м, п/к, п/о.

Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов

  • Цитокины-интерлейкины.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов.

Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2.

ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2 — 5 раз в неделю на 4 — 6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20% случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных.

Глицирризин оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного g-интерферона, повышением фагоцитарной активности и антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее года, после чего назначается ИФН. Такое предлечение потенцирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV. Допускается и прямое ингибирующее влияние глицирризина на репликативную активность HBV.

Амантадин — препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия и у более 50% снизилась виремия [1]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально применяются схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в ходе которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не-1b-генотипом вируса составляет 60 — 70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [12].

Тимозин-α — пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6 — 12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3000000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40 — 73% [1].

Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о которых нельзя не упомянуть. Помимо недавно вышедших на рынок конъюгированных рекомбинантных ИФН-γ пролонгированного действия, которые сейчас всесторонне изучаются практической медициной, интересным представляется применение в будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С — геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. Клинические испытания проходит схема генной терапии хронического гепатита В с использованием противосмысловых олигонуклеотидов и рибозимов. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line) выступает наиболее стабильная часть генома — Core-протеин. Результатом такого подхода стало создание препарата heptozyme, проходящего сейчас вторую фазу клинических испытаний [11, 12].

Литература
  1. Недогода В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 6. С. 3 - 16.
  2. Ивашкин В. Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантата и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал. 1995. № 6. С. 26 - 30.
  3. Иоаниди Е. А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 3 - 6.
  4. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням "Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков". М., 1999.
  5. Ивашкин В. Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 57 - 60.
  6. Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. № 5. С. 61 - 67.
  7. Никитин И. Г., Кузнецов С. Л., Сторожаков Г. И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 3. С. 32 - 36.
  8. Вирусный гепатит В: клиника, диагностика, лечение. Информационный бюллетень Шеринг Плау в РФ. 1998. Июнь. С. 14.
  9. Соринсон С. Н., Корочкина О. В., Жданов Ю. Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. № 1. С. 40 - 44.
  10. Ивашкин В. Т., Маммаев С. Н., Лукина Е. А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 3. С. 24 - 30.
  11. Павлов Ч. С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 2 - 6.
  12. Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 7 - 11.
  13. Петров В. А., Заболотняя Г. А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 7 - 12.
  14. Заболотняя Г. А., Петров В. А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии. 2000. № 8. С. 13 - 19.
  15. Roti E., Minelly R., et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine. 1996. November. Volum 101. P. 482 - 487.
  16. Leung N. Liver disease - significant improvement with lamivudine // Journal of Medicine Virology. 2000. № 61. P. 380 - 385.

В. В. Недогода, доктор медицинских наук В. В. Скворцов, кандидат медицинских наук З. С. Скворцова, кандидат медицинских наук Р. Г. Мязин, кандидат медицинских наук ВМА, Волгоград

Обоснование длительности терапии и дозы препаратов

Инфицированные вирусом с генотипом 1 и с высоким уровнем HCV-РНК (>2х106 копий/мл) лучше реагировали на 48-недельный курс комбинированной терапии рибавирином и интерфероном, чем на 24-недельный.

Международный консенсус Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL, 1999 г.)

Эффективность терапии рибавирином

В настоящее время комбинированная терапия пигелированным интерфероном α + рибавирином признана новым «золотым» стандартом в лечении гепатита С.

Индукторы интерферона, применяющиеся при лечении вирусных гепатитов
Химическая природа Препарат
А. Синтетические соединения
Низкомолекулярные (ароматические) углеводы:
Флуореноны Амиксин
Акриданоны Циклоферон, неовир
Полимеры (двуспиральные РНК):
Поли(А) поли(У) Полудан
Поли(Г) поли(Ц) Полигуацил
Б. Природные соединения
Низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола) Кагоцел, рогасин

www.lvrach.ru

Лечение Гепатитов. Основные принципы лечения вирусного гепатита

Основные принципы Лечения вирусного гепатита

text_fields

text_fields

arrow_upward

Необходимо создать условия для нормализации функциональной деятельности печени и самоизлечения. Это достигается комплексом мероприятий, включающих:

1) Ограничение двигательной активности

  • Постельный режим назначают больным на период разгара заболевания.
  • Физическая нагрузка под контролем за клинико‑биохимическими показателями разрешается реконвалесцентам спустя 3–6 мес после выписки из стационара.

2) Диета

  • Пища должна быть достаточно калорийной (соответственно физиологической норме), содержать полноценные белки, углеводы и жиры (исключая лишь трудноперевариваемые жиры – говяжий, бараний, свиной). Этому соответствует стол № 5 (по Певзнеру).
  • Показан частый (5–6 раз в сутки) прием пищи.
  • Объем жидкости (щелочные минеральные воды, чай, соки, кисели) составляет 2–3 л в сутки.
  • Рацион максимально обогащается естественными витаминами за счет включения в него фруктов, овощей, соков.
  • Диетические ограничения рекомендуют реконвалесцентам в течение 6 мес после выписки из стационара.

3) Стимуляция метаболических процессов

Для стимулирующего воздействия на метаболические процессы проводят

  • Сбалансированную витаминотерапию, включающую витамины группы В, С,  жирорастворимые.
  • С этой же целью в период ранней реконвалесценции применяют метилурацил, гепатопротекторы (легален, или карсил, силибор).
  • По показаниям используют желчегонные препараты и спазмолитические средства.

Эти мероприятия могут быть вполне достаточным при легких формах болезни.

Лечение гепатитов форм средней тяжести

text_fields

text_fields

arrow_upward

При формах средней тяжести дополнительно проводят:

  • Дезинтоксикационную терапию с применением энтеросорбентов (полифепан, энтеродез и др.) и инфузионных препаратов (раствор Рингера, изотонические растворы глюкозы, альбумин и др.).
  • Коррекцию метаболизма и энергетики гепатоцитов используя
    • витамины группы В,
    • аскорбиновую кислоту,
    • кокарбоксилазу,
    • эссенциальные фосфолипиды,
    • калия оротат,
    • метилурацил, токоферол.

Лечение тяжелых форм гепатитов

text_fields

text_fields

arrow_upward

Наибольшее внимание требуется при лечении тяжелых форм болезни. В таких случаях больным наряду с базисной терапией назначают:

  • глюкокортикостероиды (например, преднизолон по 40–80 мг в сутки) с постепенной отменой препарата,
  • ингибиторы протеиназ (контрикал и т.п.),
  • антиоксиданты,
  • диуретики,
  • антибиотики широкого спектра действия для предупреждения бактериальной инфекции.

С появлением признаков ОПН (острая печеночная недостаточность) лечение проводят в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Больным назначают:

  • большие дозы глюкокортикоидов (преднизолон до 270–420 мг в сутки),
  • ингибиторов протеолиза,
  • массивную инфузионную и диуретическую терапию,
  • антибактериальные препараты (метронидазол, канамицин и др.).

Эффективно использование плазмафереза, гемосорбции, в том числе через гетероселезенку и печень, лимфосорбции, гипербарической оксигенации.

Особенности лечения разных форм Гепатитов

text_fields

text_fields

arrow_upward

Гепатита А

  • Реконвалесценты Гепатит А  подлежат диспансерному клинико‑лабораторному наблюдению в течение 3 мес (при остаточных явлениях и более).

Гепатита В

  • Для лечения прогрессирующих форм Гепатита В обычно применяют иммуносупрессоры (преднизолон, азатиоприн, хингамин, или делагил и др.)
  • У пациентов с репликативной фазой Гепатита В получен положительный эффект от применения препаратов интерферона («Интрон А», «Роферон», «Реаферон» и др.), интерлейкина‑2 и противовирусных химиопрепаратов (рибавирин, ламивудин и др.).

Гепатита С

  • В лечении Гепатита С используются препараты интерферона в течение 3–12 мес и противовирусные химиопрепараты (нуклеозидные аналоги, производные ацикловира, фоскарнет и др.).

Гепатита Е

  • Отмечен положительный эффект от применения аденин арабинозида и рибавирина.

doctor-v.ru

Лечение вирусных гепатитов и других болезней печени. Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе.

Емельянов Д.Н., Свириденко О.Ю., Скворцов В.В., Мязин Р.Г.

Журнал: «Гепатология» (Hepatology), Москва, 2004 г., №4, стр. 25-26.

Вирусные гепатиты представляют серьезнейшую медико-биологическую и социальную проблему человечества. В настоящее время в мире насчитывается более 500 млн. носителей вирусных гепатитов с парентеральным путем заражения, которые в большинстве случаев приобретают хроническое течение с формированием тяжелых исходов – цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. По данным ВОЗ, с 1961 года в США и странах Западной Европы хронические гепатиты и циррозы печени как причина смерти переместились с 10 на 5 место [1,2]. В настоящее время выделяют 8 типов ВГ – А, В, С, D, Е, F, G, ТТ. Недавно открыт вирус SEN, передающийся при трансфузии и рассматривающийся, как этиологический фактор гепатита ни А ни G. [3]. Сейчас возможно лабораторное обнаружение маркеров всех видов вирусов, за исключением возбудителя вирусного гепатита F. В большинстве регионов мира и Российской Федерации доминирующее место среди всех ВГ занимают гепатиты В и С. Именно они характеризуются непрерывно увеличивающейся заболеваемостью и частым формированием неблагоприятных исходов. Эпидемия наркомании также привела к широкому распространению HBV- и HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этими вирусами [4,5,6].

Целью нашего обзора является рассмотрение комплекса средств противовирусной терапии, применяющихся для лечения вирусных гепатитов на современном этапе.

В 70-80-е годы ХХ века происходил интенсивный поиск этиотропной терапии острых и хронических вирусных гепатитов. Во многих странах мира создавались и изучались препараты, направленные на подавление репликации вирусов гепатита и их элиминацию. В настоящий момент проводятся теоретические и клинические исследования следующих групп препаратов: интерфероны, противовирусные средства (аналоги нуклеозидов), индукторы интерферонов, иммуномодуляторы, блокаторы кода вирусов – препараты, действующие на молекулярном уровне и обеспечивающие полное торможение репликации вируса и экспрессии гена (стратегическое направление терапии, имеющее большие перспективы в будущем) [1,7].

1. Интерфероны

Наиболее эффективными в лечении ВГ в настоящее время признаны интерфероны. Интерфероны (ИФН) – группа аутогенных гликопротеинов, биомеханизм действия которых связан с одновременным противовирусным эффектом – активацией (депрессией) клеточных генов, в результате чего синтезируются белки, ингибирующих синтез вирусной ДНК (РНК), и иммуномодулирующим эффектом – усилением экспрессии антигенов HLA на клеточных мембранах и увеличением активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров.

ИФН подразделяются на два типа. К первому типу, действующему как ингибиторы репликации вируса, оказывающему преимущественно противовирусное действие, относятся 22 различных подтипа ИФН-α и 1 подтип ИФН-β. Ко второму типу, проявляющему иммуномодуляторную активность, относятся ИФН-γ.

Существует 3 иммунологически различных класса ИФН: ИФН-α, ИФН-β, ИФН-γ. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-α), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются, фибробластный ИФН (ИФН-β), получаемый из культуры фибробластов человека и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-γ). К искусственно синтезируемым ИФН относится рекомбинантный ИФН-α, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-α, получаемый по рекомбинантной молекулярной технологии.

Среди рекомбинантных ИФН выделяют ИФН-α-2а (коммерческое название препарата: Роферон А, Hoffmann la Roche LTD, Швейцария), ИФН-α-2b (Интрон А, Schering Plough, США; Реаферон-ЕС, Вектор-Фарм, Россия), ИФН-α-2с, а также лимфобластоидный ИФН-α (Веллферон, Glaxo Wellcome, Великобритания). В последние годы в клинической практике стали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия - PEG (конъюгированные ИФН-α), производимые в виде коммерческих препаратов «Пегасис» (Hoffmann la Roche LTD, Швейцария), и «Пегинтрон» (Schering Plough, США). Пегасис – это препарат ИФН-α-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 000 дальтон, Пегинтрон – препарат ИФН-α-2-b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 000 дальтон. Данные препараты среди всех рекомбинантных ИФН-α обладают наибольшей противовирусной активностью [7].

Рекомбинантные ИФН-α являются в настоящее время препаратами выбора при лечении гемоконтактных вирусных гепатитов. Основными показаниями для лечения ими стали наличие активной вирусной репликации, маркерами которой в крови являются: при HBV-инфекции – HBeAg, DNA HBV; при HDV-инфекции – anti-HDV-IgM, RNA HDV; при HCV-инфекции – RNA HCV.

Благоприятными в прогностическом отношении факторами у больных хроническими вирусными гепатитами B, C, D при проведении ИФН-терапии являются: небольшая длительность заболевания (менее 5 лет), молодой возраст (менее 45 лет), отсутствие гистологических признаков цирроза печени, низкий уровень аминотрансфераз сыворотки крови (не более 3-х норм), низкое содержание железа в ткани печени (менее 650 мкг/г нативной массы) и нормальные цифры сывороточного железа (17-22 мкмоль/л) [1,7,8,9,10].

Противопоказаниями при назначении непролонгированных ИФН-α являются: декомпенсированный цирроз печени, тяжелые сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, психические заболевания, наркомания, алкоголизм, аутоиммунные заболевания, хроническая почечная недостаточность.

Использующиеся сейчас многочисленные схемы лечения различных по этиологии и активности вирусных гепатитов можно подразделить на три режима (терапия непегилированными ИФН-α):

Режим высоких доз – 10 000 000 МЕ ежедневно до получения нормальных трансаминаз, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Режим средних доз – 5 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 2-3 месяцев, затем 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 4-12 месяцев.

Режим малых доз – 3 000 000 МЕ 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Режим высоких доз часто применяется при острой фазе течения вирусных гепатитов. При хроническом течении начинают с режима высоких или средних доз, если имеется неудовлетворительная переносимость ИФН, переходят на режим малых доз [8,9].

Оценка эффективности ИФН-терапии проводится в соответствии с тестами контроля за лечением хронических вирусных гепатитов: нормализацией уровня трансаминаз, устранением маркеров фазы репликации вирусов гепатита В, С, D и морфологическим изменением ткани печени до и после курса лечения [6,7,11,12].

На фоне проводимой терапии рекомбинантными ИФН-α могут наблюдаться побочные эффекты, наиболее частым из которых является гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии), развивающийся в первую или вторую неделю лечения, который может быть уменьшен, как показали клинические наблюдения, инъекциями ИФН-α в вечерние часы. Кроме того, отмечались диспепсические явления, нарушения сна, похудание, слабость, лейкопения, тромбоцитопения (менее 70х10л) у 12% больных, а также развитие тиреотоксикоза [13]. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и могут быть устранены тщательным подбором дозы препарата [1,8,9].

Эффективность монотерапии непегилированными ИФН-α невысока. Только у трети больных с хроническим гепатитом В и С и у 10% больных с HDV-инфекцией достигается устойчивый положительный ответ на лечение ИФН-α в обычных дозах (отсутствие репликации вируса, нормальный уровень АЛТ и АСТ через 6 месяцев после окончания монотерапии ИФН-α). В связи с этим большинство авторов сегодня разделяет мнение о том, что лечение гемоконтактных вирусных гепатитов уже не может и не должно осуществляться одной только ИФН-терапией [7,9,12,14,15]. Стала очевидна необходимость одновременного использования нескольких препаратов, способных воздействовать как на различные звенья собственно репликации вируса, так и на иммунную систему в целом, хотя интерфероны продолжают оставаться базисным компонентом лечения. Например, в случае возникновения рецидива после первого курса монотерапии ИФН-α предусматриваются комбинации ИФН-α с ламивудином при HBV-инфекции [9] и ИФН-α с рибавирином при HCV-инфекции с положительным эффектом у значительно большей части больных [12].

В настоящее время, после начала применения в клинической практике рекомбинантных ИФН-α пролонгированного действия (ПЕГ-ИФН-α) открылись новые возможности повышения эффективности лечения вирусных гепатитов. Объединение молекулы ИФН-α с молекулой полиэтиленгликоля приводит к увеличению периода полувыведения данных препаратов за счет снижения скорости клиренса. В результате увеличивается длительность действия и уменьшаются колебания концентрации ПЕГ-ИФН-α в крови, что способствует повышению их противовирусной активности. Принципиально важное преимущество ПЕГ-ИФН-α перед короткоживущими рекомбинантными интерферонами – возможность их использования при циррозах печени, поскольку данные препараты не требуют для полноценного выведения высокосохранной печеночной гемоперфузии [16]. Кроме того, пролонгированные ИФН-α обладают меньшей антигенностью, они могут применяться у больных с кардиологическими заболеваниями, нарушениями функции почек и гемоглобинопатиями [17]. При использовании ПЕГ-ИФН-α, по сравнению с другими ИФН-α, доза препарата (пегинтрон) рассчитывается с учетом веса каждого пациента. К тому же использование ПЕГ-ИФН-α удобно и тем, что инъекция проводится 1 раз в неделю. Введение осуществляется подкожно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в 7 дней в течение 6-12 месяцев.

Публикации последних лет, отражающие результаты исследования клинической эффективности пролонгированного рекомбинантного ИФН-α – пегинтрона в сочетании с ребетолом говорят о наиболее высокой противовирусной активности данной комбинированной терапии HCV-инфекции. Еще более обнадеживающими являются результаты, полученные при использовании пролонгированного рекомбинантного ИФН-α – пегасиса [7].

2. Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов – это группа средств, проявляющих свое действие в отношении генома вирусов гепатита.

Ламивудин (коммерческие названия препарата: Зеффикс; Эпивир 3ТС, Glaxo Wellcome, Великобритания) является препаратом, ингибирующим РНК-зависимую обратную транскриптазу, необходимую для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК. Ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вируса гепатита В. Препарат снижает уровень митохондриальной ДНК и вызывает незначительную митохондриальную токсичность [1,18]. Лечение ламивудином показано больным с доказанной репликацией вируса гепатита В (наличие НВеАg и ДНК HBV), при повышении уровня активности АЛТ в 3 и более раз и изменении гистологической картины в печени, а также у пациентов в стадии декомпенсации хронического гепатита и цирроза печени с сохраняющейся репликацией HBV [9,18].

Детям до 12 лет ламивудин назначается в дозировке 3 мг/кг массы тела в день, детям старше 12 лет в дозе 100 мг 1 раз в день, взрослым в дозе 100-300 мг в день в течение 12 недель.

Критериями эффективности терапии ламивудином служат снижение концентрации HBV ДНК, исчезновение HBe Ag и появление anti-HВe, нормализация цифр АЛТ, уменьшение прогрессирования фиброза в печени и замедление перехода в цирроз [18].

Монотерапия ламивудином переносится хорошо. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1-5% больных [18].

Терапия ламивудином позволяет уже через 1-3 месяца лечения добиться подавления репликации и снижения уровня HBV ДНК до минимальных значений [19]. Длительное (в течение 1 года и более) применение ламивудина в качестве монотерапии приводит к подавлению ДНК HBV со стойкой нормализацией АЛТ и улучшению гистологической картины печени по данным пункционной биопсии у 65% больных [20]. У остальных же 35% больных после завершения годичного, и даже трехгодичного курса терапии уровень HBV ДНК в сыворотке крови вновь повышается, хотя и не достигая первоначальных значений. Кроме того, при длительной терапии ламивудином у больных развивается резистентный к ламивудину штамм HBV с мутациями в YMDD зоне [19], вероятность появления которого после годичной терапии составляет 24%, а после 3 лет лечения 49% [18]. Больные HBV-инфекцией с наличием мутации в YMDD зоне и резистентные к терапии ламивудином, по данным пилотных исследований, могут быть пролечены адефовиром, который способен ингибировать обратную транскриптазу мутированного вируса. Но без ламивудина применять его нельзя, так как это вновь приведет к селекции «дикого» штамма вируса. Помимо комбинации ламивудина с адефовиром, у больных HBV-инфекцией с «мутированным» штаммом вируса испытываются комбинации с клевудином, энтекавиром, эмрицитабином. Все эти препараты также относятся к группе аналогов нуклеозидов и в настоящий момент находятся на различных этапах клинических испытаний [21].

Согласно последним исследованиям, монотерапия ламивудином эффективна у больных с HBeAg-негативным вариантом хронического гепатита В. Тактика же лечения HBeAg-позитивного варианта HBV-инфекции с целью повышения эффективности специфической терапии требует комбинации ИФН-терапии с ламивудином [22].

Фамцикловир (коммерческое название препарата: Фамвир, SmithKline Beecham Pharmateuticals, Бельгия), также являющийся аналогом нуклеозидов, обладает сходным с ламивудином механизмом действия, несколько уступая ему по эффективности. Он подавляет репликацию ДНК НВV, снижая уровень ДНК НВV в сыворотке крови до минимальных определяемых значений. Назначается в дозе 500 мг 3 раза в день per os на 1-6 месяцев. После курса монотерапии рибавирином только у 19% больных уровень HBV ДНК не возрастает вновь до исходных значений [9].

Рибавирин (коммерческие названия препарата: Рибавирин, Hoffmann la Roche LTD, Швейцария; Рeбетол, Schering Plough, США; Веро-рибавирин, Верофарм, Россия) – это аналог гуанозина, который вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Он оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Доза препарата рассчитывается в зависимости от веса пациента и составляет 800-1000-1200 мг/сутки. Препарат принимается дважды в сутки перорально в течение 12-24-48 недель. Рибавирин является достаточно токсичным препаратом. Среди его побочных эффектов головокружение, тошнота, депрессия, гемолиз эритроцитов. Кроме того, даже длительная монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса. Поэтому рибавирин применяется в комбинированной терапии с ИФН-α, что значительно усиливает противовирусный эффект, особенно у больных, «неответивших» на монотерапию интерферонами и у больных, у которых не удалось добиться стойкого эффекта при лечении ИФН [14,15,23]. Схема комбинированного применения интрона А в сочетании с ребетолом в течение многих лет являлась официально лицензированной схемой лечения хронического гепатита С [7]. Интрон А назначался в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м в течение 24 недель, ребетол – в дозе 800-1000-1200 мг/сутки per os в два приема также на 24 недели. После курса лечения у 40% больных стойко исчезала HCV-РНК, снижалась активность АЛТ и уменьшался воспалительно-некротический процесс по данным пункционной биопсии печени [1]. Комбинированная терапия ПЕГ-ИФН-α пегинтроном в дозе 1,5 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в сочетании с капсулами ребетола >10,6 мг/кг (800-1200 мг/сутки) per os ежедневно в течение 6-12 месяцев является новым золотым стандартом в лечении хронического вирусного гепатита С [17]. У пролеченных такой схемой пациентов, инфицированных HCV, устойчивый вирусологический ответ наблюдался в 72% случаев, причем в группе HCV 2 и 3 генотипов он достигал 94%, а в группе с 1b генотипом, наиболее распространенным в России, возрастал в несколько раз и достигал 63% [16]. Необходимо отметить, что такая же схема применения препарата пегасис в сочетании с рибавирином пока не рекомендована Министерством Здравоохранения РФ [23]. Применению в комплексной противовирусной терапии HCV-инфекции отечественного препарата из группы аналогов нуклеозидов веро-рибавирина посвящены последние исследования, в результате которых выявлен сопоставимый с западными аналогами нуклеозидов эффект при значительно меньшей стоимости терапии, и ряд авторов рекомендует вводить его в комбинированную схему лечения хронического вирусного гепатита С [23].

Для пациентов с сочетанной HBV + HCV-инфекцией разработаны схемы лечения, включающие применение рекомбинантных ИФН-α (обычно ПЕГ-ИФН-α) в течение года и комбинацией аналогов нуклеозидов – ламивудина в течение 6 месяцев, а затем рибавирина на тот же срок. При отсутствии стойкого эффекта от лечения возможно продление данной комбинированной терапии еще на 24-48 недель.

3. Индукторы интерферонов

Индукторы интерферонов являются препаратами с комбинированным эффектом: этиотропным, направленным непосредственно на вирус-возбудитель и иммуномодулирующим, то есть коррегирующим нарушения системы иммунитета. Индукторы интерферонов представляют собой весьма разнородное по составу семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного эндогенного интерферона. Они индуцируют синтез всех иммунологических классов интерферонов: α, β и γ в разных пропорциях. Все они хорошо сочетаются друг с другом, рекомбинантными ИФН-α, иммуномодуляторами и химиотерапевтическими средствами. Комбинирование их с другими препаратами часто приводит к потенциированию их эффектов [24].

Индукторы интерферонов относятся к новому поколению лекарств и имеют некоторые преимущества перед рекомбинантными ИФН-α:

  • индукторы интерферонов не обладают антигенностью;
  • рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа организма человека;
  • некоторые индукторы интерферона (амиксин) обладают способностью запускать синтез интерферона в определенных популяциях клеток, что имеет преимущество перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов рекомбинантными ИФН;
  • широко применяемые рекомбинантные ИФН являются препаратами α-интерферона, что ограничивает их противовирусные свойства, так как для эффективной противовирусной защиты необходимо наличие всех трех классов интерферонов, синтез которых вызывается индукторами интерфероногенеза;
  • индукторы интерферонов обладают собственными иммуномодулирующими свойствами.

В настоящий момент в практическом здравоохранении уже применяется более десяти индукторов интерферона природного и синтетического происхождения. Часть из них используется для профилактики и лечения острых и хронических вирусных гепатитов [24].

Индукторы интерферонов, применяющиеся для лечения вирусных гепатитов

Химическая природа Препарат
А: Синтетические соединения
Низкомолекулярные (ароматические) углеводы:
  1. Флуореноны
  2. Акриданоны
Амиксин Циклоферон, неовир
Полимеры (двуспиральные РНК):
  1. поли(А) поли(У)
  2. поли(Г) поли(Ц)
Полудан Полигуацил
Б: Природные соединения
Низкомолекулярные полифенолы (производные госсипола) Кагоцел, рогасин

Амиксин (Лэнсфарм, Россия) – известный отечественный препарат, является первым пероральным индуктором эндогенных интерферонов a, b, g. Он наиболее полно сочетает в себе все преимущества индукторов интерферона. Являясь поликлональным стимулятором, амиксин вызывает синтез интерферонов 1 и 2 типов в Т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепатоцитах, проникает через гематоэнцефалический барьер и индуцирует интерферон в клетках мозга. Препарат достаточно токсичен. Однако у него отсутствуют мутагенный, тератогенный, канцерогенный эффекты и он не обладает антигенностью. Важной особенностью амиксина является вызываемая им длительная циркуляция в организме терапевтической концентрации интерферонов (50-100 ЕД/мл в сыворотке крови) [25].

Сочетание в одном препарате этиотропных, иммуномодулирующих и патогенетических свойств, а также его полная совместимость с антибиотиками и другими средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных инфекций позволяет применять амиксин для лечения таких заболеваний, как острые и хронические вирусные гепатиты, грипп, другие ОРВИ, герпес, рассеянный склероз, клещевой энцефалит, СПИД и другие.

Препарат выпускается в таблетках по 0,125 г, по 6 или 10 таблеток в упаковке.

Для лечения острой формы вирусного гепатита В амиксин назначается одним курсом по схеме: в первый день – 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г (16 таблеток на курс). Для лечения острой формы вирусного гепатита С амиксин назначается также одним курсом по схеме: в первый день – 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г (20 таблеток на курс).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С, В + С амиксин назначается по схеме: в первый день – 2 таблетки по 0,125 г, затем через каждые 48 часов по 0,125 г – начальная фаза лечения (20 таблеток), затем следует фаза продолжения – по 0,125 г 1 раз в неделю на 10-20 недель (при HBV общее количество составляет 30 таблеток, при HСV и при HBV + HСV – 40 таблеток) [25].

Неовир (Фармсинтез, Россия) – низкомолекулярный синтетический супериндуктор ИФН. Представляет собой производное карбоксиметилакридона с молекулярной массой менее 300. Неовир активирует стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов с активацией эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета и макрофагов. Неовир усиливает активность естественных киллеров, стимулирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2), нормализует продукцию фактора некроза опухоли, обеспечивая антитуморогенный эффект. Он также оказывает выраженный стимулирующий эффект на активность полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Неовир применяется при остром гепатите А, хронических гепатитах В и С, герпесвирусных инфекциях, а также для лечения и профилактики респираторных инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусом, аденовирусами, вирусом гриппа.

Неовир выпускается в инъекционной форме в виде стерильного 12,5% раствора в 2 мл физиологически совместимого буфера. Раствор для инъекций вводят в/м в разовой дозе 250 мг (1 ампула) или 4-6 мг/кг массы тела. Курс лечения состоит из 5-7 инъекций с интервалом 48 ч. Продолжительность курса лечения 8-12 дней.

У 3-4% больных на фоне лечениям неовиром наблюдается подъем температуры до субфебрильных цифр, сопровождающийся артралгиями. В этих случаях рекомендуется комбинированная терапия неовиром вместе с НПВС [24].

Циклоферон – метилглюкаминовая соль карбоксиметилакридона, является синтетическим аналогом природного алкалоида Citrus Grandis. Он обладает пролонгированным противовирусным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Циклоферон способен вызывать образование α-, β- и γ-интерферонов в организме. Стимулированная индукция интерферона достигает 60-80 ЕД/мл в сыворотке крови. Эндогенный интерферон продуцируют иммунокомпетентные клетки – лейкоциты, макрофаги, фибробласты и эпителиальные клетки человека. Для циклоферона характерна низкая токсичность, отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного эффекта, мягкое пролонгированное иммуномодулирующее действие, хорошая сочетаемость с традиционными средствами терапии.

Препарат выпускается в виде 12,5% стерильного водного раствора в ампулах по 2 мл, а также в виде лиофилизированного порошка в ампулах или флаконах по 0,25 г активного вещества. В упаковке содержится 5 ампул или флаконов.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов гепатита А, В, С, D, Е, клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловирусной инфекции, ВИЧ-инфекции и др. С успехом применяется для лечения хламидиоза, в комплексной терапии реактивного и ревматоидного артрита. Циклоферон вводится в/в или в/м 1 раз в сутки в дозе 2 мл – 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 день курса лечения. В острый период заболевания в первый день дополнительно назначается одна в/в или в/м инъекция 4 мл – 500 мг. Для закрепления эффекта возможно повторение курса лечения. Схемы лечения гепатитов: гепатит А – курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), острая фаза гепатита В -курс лечения 23 дня (на курс 10 инъекций), хронические гепатиты В и С – лечение в течение 70 дней (3 курса по 10 инъекций по 4 мл – 500 мг в/в) [1].

Полудан (полиаденур) – синтетический индуктор интерферона, состоит из двухнитевого комплекса полиадениловой и полиуридиновой кислот. Он обладает иммуномодулирующим действием, индуцируя образование эндогенного α- и β-интерферона. Показано применение полудана при гепетите В, герпетических кератитах и кератоконъюнктивитах. При лечении хронического гепатита В полудан вводится в/в по 150 мг дважды в неделю на 24 недели. Для повышения эффекта от лечения сразу после окончания 6-месячного курса полуданом больного переводят на терапию α- ИФН [24].

Полигуацил – индуктор интерферона, относящийся к синтетическим полимерам с двуспиральной ДНК. Он стимулирует выработку эндогенного интерферона в клетках крови, печени, затем повышение уровня интерферона наблюдается в селезенке, легких, мышечной ткани, лимфоидных органах. Спектр активности полигуацила охватывает острую фазу вирусных гепатитов, острые энцефалиты, грипп, бешенство. Применение полигуацила системное: в/в, в/м, возможно подкожное, интраназальное и аэрозольное применение препарата.

Кагоцел – препарат природных индукторов интерферонов, который относится к низкомолекулярным полифенолам, производным госсипола. Он вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, почках, лимфоидных органах. Кагоцел применяется при гепатитах, клещевом энцефалите, бешенстве, гриппе, ОРВИ. Вводится в/м, п/о.

Рогасин – препарат природных индукторов интерферонов из той же группы, что и кагоцел. Вызывает повышение уровня эндогенного интерферона в крови, печени, селезенке, кишечнике. Доклиническими исследованиями было установлено, что рогасин эффективен в лечении гепатитов А и В и новообразований. Вводится он системно: в/в, в/м, п/к, п/о [24].

4. Иммуномодуляторы со способностью индукции эндогенных интерферонов

Цитокины-интерлейкины

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) представляет собой гликопротеин, индуцирующий пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и NK-клеток. ИЛ-2 активизирует функциональную активностть Т-хелперов, продуцирующих ИФН-γ. Усиление с помощью ИЛ-2 продукции ИФН-α ведет к активации макрофагов. Интерлейкин-12 (ИЛ-12) активирует ТНJ-лимфоциты и NK-клетки, а также индуцирует выработку ИФН-α и ИЛ-2. Для лечения хронического вирусного гепатита B ИЛ-2 и ИЛ-12 назначаются в дозе 500 мкг п/к 2-5 раз в неделю на 4-6 месяцев. Неспецифическая стимуляция ими ингибирует репликацию ДНК НВV без уничтожения инфицированных гепатоцитов. Биохимическая ремиссия достигается в 20 % случаев. Однако после окончания лечения уровень трансаминаз вновь повышается и нормальные показатели сохраняются лишь у 8% больных [1].

Рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2 человека – ронколейкин, является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного ИЛ-2, и обладает тем же спектром функциональной активности. Для лечения хронического вирусного гепатита С ронколейкин вводят по 500 000 МЕ в/в капельно 2-3 раза в неделю в течение 8 недель. После курса монотерапии ронколейкином нормальные биохимические показатели и негативная ПЦР наблюдаются у 40 % пациентов [26].

Глицирризин – оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией и продукцией эндогенного γ-интерферона, повышением фагоцитарной активности и антителообразования. Глицирризин применяется в лечении хронического репликативного гепатита В. В первый месяц лечения препарат назначают по 40 мл 3 раза в неделю, затем 2 раза в неделю. Терапию глицирризином продолжают не менее 1 года, после чего назначается ИФН. Такое предлечение потенциирует последующий эффект интерферонотерапии у 60% больных с сероконверсией HBeAg, а у части больных наблюдается исчезновение ДНК HBV. Допускается и прямое ингибирующее влияние глицирризина на репликативную активность HBV [1].

Амантадин – препарат, широко применяющийся для лечения гриппа. В последние годы он стал использоваться для лечения больных хроническими гепатитами. Амантадин использовался в качестве монотерапии в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 месяцев. У 30% больных к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия, у более 50% снизилась виремия [10]. В ряде европейских стран (Австрия, Германия) официально зарегистрированы схемы «тройной» терапии хронического гепатита С, в которой наряду с ИФН-α и рибавирином используются препараты амантадиновой группы (амантадин, ремантадин, симметрель, мидантан) в суточной дозе 200 мг. Частота доказанного ответа при таком режиме лечения у пациентов с не 1b-генотипом вируса составляет 60-70% и 50% у больных с 1b-генотипом вируса, не ответивших до этого на монотерапию ИФН-α или с рецидивом после ее отмены [7].

Тимозин-α – пептид, состоящий из 28 аминокислот, способный модифицировать иммунный ответ организма человека. Используется в клинической практике для лечения «дикого типа» (HBeAg+) HBV-инфекции. Назначается 1 мг тимозина-α 2 раза в день на 6-12 месяцев. Однако более целесообразно комбинированное лечение тимозином-α в дозе 1мг 2 раза в день и лимфобластоидным ИФН-α в дозе 3 000 000 ЕД 3 раза в неделю. После курсового лечения в 1 год эффективность терапии составляет 40-73% [1].

Все вышеуказанные препараты уже нашли свое место в клинической практике. Однако в гепатологии существует еще несколько перспективных направлений создания новых противовирусных лекарственных препаратов, о чем нельзя не упомянуть. Интересным, в частности, представляется применение в недалеком будущем высокоактивных химических соединений, блокирующих ряд ферментов вируса гепатита С – геликазу, протеазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу, принимающих участие в механизмах репликации. В процессе клинических испытаний находится генная терапия хронического гепатита В противосмысловыми олигонуклеотидами и рибозимами. Разработан также принципиально новый подход к лечению хронического гепатита С, когда в качестве объекта внешнего воздействия («рибосомальные ножницы», Pipe-line) выступает наиболее стабильная часть генома – Core-протеин. Результатом такого подхода стало создание препарата «Heptozyme», завершающего период клинических испытаний [12,17].

Литература:

  1. Недогода В.В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени // Новые лекарства и новости фармакотерапии – 2000.- №6.- С. 3-16.
  2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита // М.: Гэотар Медицина, 1999. - С. 432.
  3. Информационный бюллетень: «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы» // 2002.- №1 (14). - С. 19-21.
  4. Ивашкин В.Т. Терминология хронических гепатитов, реакции отторжения печеночного аллотрансплантанта и узловых поражений печени // Русский медицинский журнал – 1995.- №6.- С. 26-30.
  5. Иоаниди Е.А. Клинико-иммунологическая характеристика и наш опыт лечения гемоконтактных вирусных гепатитов // Новые лекарства и новости фармакотерапии – 2000.- №8.- С. 3-6.
  6. Материалы научно-практической конференции: «Гепатит С (Российский консенсус)» // М. – 2000.
  7. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии – 2001.- №3. С. 7-11.
  8. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 1998.- №5.- С. 61-67.
  9. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 1998.- №5.- С. 57-60.
  10. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Сторожаков Г.И. Уровень сывороточного железа и результаты интерферонотерапии у больных с хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 2000.- №3.- С. 32-36.
  11. Материалы Третьей Российско-Итальянской конференции по инфекционным болезням: «Вирусные гепатиты В, С, D: противовирусная терапия на рубеже веков» // М. – 1999.
  12. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии – 2001.- №3. С. 2-6.
  13. Roti E., Minelly R. et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV-hepatitis treated with recombinant interferon-alpha // The American Journal Of Medicine – 1996. – November, vol. 101.- P. 482-487.
  14. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. Особенности иммунного ответа у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 2001.- №3.- С. 24-30.
  15. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 1999.- №1.- С. 40-44.
  16. Информационный бюллетень: «Вирусные гепатиты: достижения и перспективы» // 2001.- №3 (13).- С. 3-11.
  17. ПегИнтрон (Пегинтерферон альфа-2b) // Монография о препарате. Шеринг-Плау, 2001.
  18. Заболотняя Г.А., Петров В.А. Ламивудин в лечении хронического гепатита В // Новые лекарства и новости фармакотерапии – 2000.- №8.- С. 13-19.
  19. Leung N.W.Y. Liver disease – significant improvement with lamivudine // Journal of Med. Virology – 2000.- №61.- P. 380-385.
  20. Lai C.L., Chien R.N., Leung N.W.Y. et al. A one year trial of lamivudine for chronic hepatitis B // New Eng. J. Med. 1998. Vol. 339 (2). P. 61-68.
  21. Горбаков В.В., Абдуллаева Х.И., Раков А.Л., Урсов Р.Р. Современные представления о хронической HBV-инфекции // Гепатология – 2003. - №2. С. 54-63.
  22. Раков А.Л., Горбаков В.В., Хазанов А.И., Евтюхин И.Ю., Воробьев А.В. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных хронических гепатитов В // Гепатология – 2003. - №2. С. 48-52.
  23. Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов // Лечащий врач (The Practitioner) – 2002. - №11. - С. 44-50.
  24. Петров В.А., Заболотняя Г.А. Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций // Новые лекарства и новости фармакотерапии – 2000.- №8.- С. 7-12.
  25. Применение индуктора интерферонов амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов // Методические рекомендации. М. – 1999.
  26. Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 - ронколейкин как иммунокорректор в лечении гнойно-воспалительных, инфекционных, онкологических заболеваний и в профилактике вторичного иммунодефицита // Методические рекомендации. М. – 2001. С. 23-24.

Также в разделе опубликованы:

Эффективная профилактика и лечение хронического гепатита В в современной практике гепатолога Мязин Р.Г. Опубликовано в научно-практическом журнале для врачей: «Медицинский Совет. Инфекционные болезни», 2017, № 4. С. 47-51 (издание ВАК). Синдром раздраженного кишечника: от диагноза до лечения Мязин Р.Г. Опубликовано в научно-практическом журнале для врачей: «Медицинский Совет. В поликлинике», 2016, №9. С. 130-133 (издание ВАК). DOI:10.21518/2079-701X-2016-9-130-133 Новые стратегии лечения вирусного гепатита С при использовании ингибиторов протеазы и полимеразы Мязин Р.Г. Опубликовано в научно-практическом журнале для врачей: «Медицинский Совет. В поликлинике», 2016, №5. С. 74-78 (издание ВАК). УДК 616.36-002:615.244 Современные стратегии лечения вирусного гепатита С при использовании ингибиторов протеазы и полимеразы Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. и др. Опубликовано в научно-информационном журнале: «Лекарственный вестник», № 2 (58), том 9, 2015 г., стр. 26-32. Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии Мязин Р.Г. Опубликовано в журнале: «Медицинский Совет», № 13, 2014 г., стр. 18-20 (издание ВАК). Первый опыт использования ингибиторов протеаз в противовирусной терапии хронического гепатита С на территории Волгоградской области Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю. Опубликовано в «Журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», том XXIV, № 5, 2014 г., тезисы 285, стр. 77. Опыт консервативного лечения холангита у пациентки с трансплантированной печенью Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Лешина О.А. Опубликовано в «Журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», том XXIV, № 5, 2014 г., тезисы 247, стр. 67. Изучение динамики печеночных проб в эксперименте при моделировании острого токсического гепатита у крыс Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Снигур Г.Л., Чернышова М.В., Яшина В.Ю. Опубликовано в сборнике тезисов докладов 15-го Юбилейного международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2013», 13-15.05.2013 г., и в журнале: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2013 г., № 2, тезисы № 69, стр. М22. Опыт применения препарата Резалют Про в терапии неалкогольной жировой болезни печени Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю. Опубликовано в сборнике тезисов докладов 15-го Юбилейного международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2013», 13-15.05.2013 г., и в журнале: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2013 г., № 2, тезисы № 37, стр. М12. Опыт применения препарата Гептор в лечении алкогольной болезни печени Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю. Сборник материалов XVIII Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва, 08-10.10.2012 г., и «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XXII, 2012 г., № 5, приложение № 40, тезисы № 286, стр. 77. Применение препарата Аллокин-Альфа для стимуляции лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами В и С Мязин Р.Г. Научно-практический журнал: «Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. (Epidemiology and infectious diseases. Current items.)», 2012, № 3, стр. 72-75 (издание ВАК). Противовирусный препарат Аллокин-Альфа как стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами В и С Мязин Р.Г., Хабибуллин Э.Р. Cборник материалов XV Российской гастроэнтерологической недели, Москва, 12-14.10.2009 г., и «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XIX, 2009 г., № 5, приложение № 34, тезисы № 370, стр. 98. Применение визуальной аналоговой шкалы для оценки уровня боли у пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Соболева Д.А. Сборник тезисов докладов 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2012», 14-16.05.2012 г., и журнал: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2012 г., № 2-3, тезисы № 102, стр. М30. Использование препарата Гептор в комплексной терапии алкогольной болезни печени Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г., Свириденко О.Ю., Стаценко И.Ю. Материалы XVII Российского конгресса: «Гепатология сегодня», Москва, 19-21.03.2012 г., и «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XXII, 2012 г., № 2, приложение № 39, раздел: «Алкогольная болезнь печени». С. 6. Новые клинические аспекты применения прокинетика Итоприд в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Мязин Р.Г. XVIII Российский национальный конгресс: «Человек и лекарство», прошедшем в Москве 11-15.04.2011 г. Использование визуальной аналоговой шкалы для оценки уровня боли у пациентов с гепатобилиарной патологией Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Соболева Д.А. Сборник тезисов докладов Международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2011», 18-20.05.2011 г., и журнал: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», Санкт-Петербург, 2011 г., № 2-3, тезисы № 92, стр. М28. Сравнение прокинетиков итоприд и домперидон при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией Мязин Р.Г. ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград. Сборник материалов XVII Российского национального конгресса: «Человек и лекарство» (часть 2), Москва, 12-16.04.2010 г., и «Русский медицинский журнал», Т. 18, № 6 (370) 2010 г., стр. 355-359. Современные средства противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов Емельянов Д. Н., Мязин Р. Г. Научно-информационный журнал: «Лекарственный вестник», Т. 5, № 2 (34), июнь 2009, Волгоград, стр. 34—39. Эффекты прокинетика Ганатон у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Емельянов Д. Н., Стаценко И. Ю., Мязин Р. Г., Шабунова А. А. Сборник материалов XV Российской гастроэнтерологической недели, Москва, 10—14.10.2009 г., «Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», т. XIX, 2009 г., № 5, прил. 34, тезисы № 19, стр. 8. Применение препарата Эубикор при функциональной неязвенной диспепсии Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г. Сборник тезисов докладов 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума: «Санкт-Петербург – Гастро-2009», 20-22.05.2009 г., а журнал: «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», 2009 г., № 2-3, тезисы №94, стр. М 28. Опыт применения препарата Ганатон при функциональной неязвенной диспепсии Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю., Шабунова А.А. Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов: «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 05–07.11.2008 г., стр. 171–172. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) Скворцов В.В., Мязин Р.Г. Журнал: «Медлайн Экспресс», Санкт-Петербург, 2005 г., № 3, стр. 25-28. Современные аспекты применения ингибиторов АПФ в клинической практике Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Скворцов В.В., Мязин Р.Г. Журнал: «Медлайн Экспресс», Санкт-Петербург, 2005 г., № 4, стр. 33-35. Течение болезни Бехтерева в сочетании с генерализованным геморрагическим васкулитом (случай из клинической практики) Стаценко И.Ю., Гофман Л.В., Емельянов Д.Н., Мязин Р.Г. Научно-практический сборник: «Волгоградской областной – 100», посвященном 100-летию ГУЗ ВОКБ №1, Волгоград, 2005 г., стр. 56-58. Гепатолентикулярная дегенерация Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Скворцов В.В., Лешина О.А., Мязин Р.Г. Журнал: “Медлайн Экспресс”, Санкт-Петербург, август-сентябрь 2004 г., № 8-9, стр. 18-19. Острые лейкозы: принципы диагностики и лечения Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. Журнал: “Медлайн Экспресс”, Санкт-Петербург, февраль 2003 г., №2, стр. 12-15. Цитомегаловирусная инфекция в клинике внутренних болезней Скворцов В.В., Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н. Журнал: ”Лечащий врач” (The Practicioner), Москва, ноябрь 2004 г., № 9, стр. 8-11. К вопросу о современной тактике лечения вирусных гепатитов Недогода В.В., Скворцов В.В., Скворцова З.С., Мязин Р.Г. Журнал: ”Лечащий врач” (The Practicioner), Москва, ноябрь 2002 г., № 11, стр. 44-50.

www.naclo.ru

Вирусный, алкогольный, медикаментозный гепатит

Гепатит — заболевание печени воспалительного характера. Гепатит может быть первичным, т.е. развиваться как самостоятельное заболевание, или вторичным, т.е. развиваться как проявление другого заболевания. По характеру течения гепатит бывает острым и хроническим. В этиологии первичного гепатита выделяют три фактора: вирусы, алкоголь, лекарственные вещества, — образно называя их тремя китами. Руководствуясь патогенезом, выделяют аутоиммунный гепатит.

Вирусный гепатит

Этиология. Вирусный гепатит вызывается несколькими вирусами: А, В, С, D.

Вирусный гепатит А. При нем заражение происходит фекально-оральным путем. Инкубационный период 25—40 дней. Вирус поражает чаще коллективы молодых людей (детские сады, школы, воинские подразделения). Вирус обладает прямым цитотоксическим действием, не персистирует в клетке. Элиминация вируса макрофагами происходит вместе с клеткой. Вирус вызывает острые формы гепатита, которые заканчиваются выздоровлением. Для диагностики этого заболевания существуют только серологические маркеры, морфологических маркеров вируса нет. Данную форму гепатита описал С.П.Боткин (1888), который доказал, что это заболевание инфекционное, обосновал концепцию этиологии и патогенеза, назвав его инфекционной желтухой. В настоящее время вирусный гепатит А иногда называют болезнью Боткина.

Вирусный гепатит В. Путь передачи парентеральный — при инъекциях, переливаниях крови, любых медицинских манипуляциях. В связи с этим заболевание образно называют "медицинской интервенцией". В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн носителей вируса гепатита В. В 1958 г. был найден антиген в крови австралийского аборигена. В дальнейшем у этого вируса было обнаружено несколько антигенных детерминант:

1) HBsAg — поверхностный антиген вируса, который репродуцируется в цитоплазме гепатоцита и служит показателем носительства вируса;

2) HBcAg — глубинный антиген, репродуцируется в ядре, содержит ДНК — показатель репликации;

3) HBeAg, который появляется в цитоплазме, отражает репликационную активность вируса. Вирус имеет морфологические и серологические маркеры. Его частицы видны в электронном микроскопе в ядре и цитоплазме, а поверхностный антиген выявляется с помощью гистохимических методов (окраска орсеином по Шиката и альде-гидфуксином). Кроме того, имеются косвенные морфологические признаки присутствия поверхностного антигена вируса в клетке — "матовостекловидные гепатоциты", а также сердцевидного антигена — "песочные ядра" (мелкие эозинофильные включения в ядрах). Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатического действия на гепатоциты, репродуцируется в гепа-тоците и при определенных условиях в других клетках (лимфоциты, макрофаги). Разрушение гепатоцита и элиминация вируса осуществляются клетками иммунной системы.

Вирусный гепатит D (дельта-гепатит). Дельта-вирус — дефектный РНК-вирус, который вызывает заболевание только при наличии поверхностного антигена вируса В, поэтому может рас сматриваться как суперинфекция. Если заражение вирусом В и дельта-вирусом происходит одновременно, то возникает сразу острый гепатит. Если происходит заражение дельта-вирусом на фоне уже существующего у человека гепатита В, то эта ситуация клинически проявляется обострением и быстрым прогрессирова нием заболевания вплоть до развития цирроза печени.

Вирусный гепатит С. Возбудитель долгое время не был идентифицирован, был известен как возбудитель гепатита ни А ни В. Только в 1989 г. благодаря методу рекомбинантной ДНК удалось клонировать ДНК-копию вируса. Это РНК-содержащий вирус, имеющий липидную оболочку. Существуют серологические реакции, позволяющие диагностировать HCV-инфекцию прямых морфологических маркеров вируса нет. Вирус реплицируется в гепатоците и в других клетках (лимфоциты, макрофаги обладает цитопатическим действием и вызывает иммунные нарушения. Заболевание часто встречается у алкоголиков и наркома нов. В настоящее время 500 млн человек на земном шаре являются носителями HCV. У 6 % доноров вирус С определяется в крови, по данным разных источников от 0,6—1,1—3,8 % у здоровых людей. Основной путь передачи парентеральный, риск заражения 20—80 %, что подобно СПИДу, однако в 40 % случаев путь передачи не установлен.

Патогенез. Как при любой другой инфекции, развитие вирусного гепатита зависит от инфекта и реакции иммунной системы организма. При адекватной реакции вслед за развернутой карти ной болезни наступает выздоровление, так как вирус элиминиру ется иммунной системой. При недостаточной силе реакции им мунной системы вирус остается в организме, возникает ситуации носительства вируса после заболевания. Однако надо отметить, что в некоторых случаях при определенной силе ответа заболевание может не развиваться, но наступает носительство вируса. При чрезмерно бурной реакции иммунной системы возникает хроническое воспаление (гепатит). При этом Т-лимфоциты вынуждены разрушать гепатоциты; происходит антителозависи-мый цитолиз гепатоцита, в котором репродуцируется вирус. Кроме того, в процессе разрушения гепатоцита возникают аутоанти-гены, к которым продуцируются аутоантитела, что проявляется еще большей иммунной агрессией в прогрессировании заболевания. Иммунная система ответственна также за возможность генерализации вируса в организме и репродукцию его в клетках других органов и тканей (эпителий желез, клетки кроветворной ткани и др.). Эта ситуация объясняет системные проявления заболе-вания. Известно, что сила ответа детерминируется генетически. Существует вирусно-иммунологическая теория возникновения вирусного гепатита, выдвинутая еще Н.Роррег и F.Schaffner. Эта теория до настоящего времени правомочна, поскольку постоянно подкрепляется фактами, полученными с помощью новых, более глубоких методов исследования.

Патологическая анатомия.

Морфология острого и хронического вирусного гепатита различна.

Острый вирусный гепатит. Преимущественно продуктивный. Он характеризуется дистрофией и некрозом гепатоцитов и выраженной реакцией лимфомакрофагальных элементов. Развивается белковая дистрофия — гидропическая и баллонная; часто образуется коагуляционный некроз гепатоцитов — появляются тельца Каунсилмена. Возможно наличие больших очагов некроза в основном в центральных отделах долек. Реакция клеточных элементов незначительная, в основном вокруг очагов некроза. В таком случае острый гепатит протекает как массивный прогрессирующий некроз печени с большой печеночно-клеточной недостаточностью, часто заканчивается печеночной комой. Эта острая форма гепатита называется молниеносной, или фульминантной. Существуют другие формы острого гепатита, например циклическая — классическая форма болезни Боткина, при которой в период развернутых клинических симптомов в печени имеется картина диффузного продуктивного воспаления в дольке — гид ропическая дистрофия гепатоцитов, тельца Каунсилмена, лим фомакрофагальный клеточный инфильтрат, который распро страняется диффузно по всей дольке. При безжелтушной форме отмечаются дистрофия гепатоцитов, умеренная реакция звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (вирус обнаруживается только в них).

Для холестатической формы характерно наличие продуктивного гепатита с признаками холестаза и вовлечением в процесс мелких желчных ходов.

Хронический вирусный гепатит. Характеризуется деструкцией паренхиматозных элементов, клеточной инфильтрацией стромы, склерозом и регенерацией печеночной ткани. Эти процессы могут присутствовать в различных сочетаниях, что позволяет определить степень активности процесса. Выраженная дистрофия гепатоцитов В — белковая, гидропическая, балонная, отмечается при вирусном гепатите. В случае сочетания вируса В с D-вирусом, а также при вирусе С отмечается белковая и жировая дистрофия, присутствуют также ацидофильные тельца Каун-силмена.

Очаги некроза могут также располагаться перипортально в некоторых либо во всех портальных трактах. Возможны большие мостовидные очаги некроза — портокавальные либо ортопортальные. Характерны внутридольковые мелкие очаги (фокальные) на территории большинства долек. Большие очаги некроза гепатоцитов всегда пронизаны большим количеством лимфомакрофагальных элементов, мелкие очаги некроза (1—3 гепатоцита) могут быть окружены клетками (лимфоциты, макрофаги). Воспалительный инфильтрат располагается в портальном тракте и выходит за его пределы, причем могут быть поражены или отдельные тракты, или все. Клеточный инфильтрат может располагаться внутри долек в виде небольших либо значительных скоплений, причем при вирусе С на фоне клеточной инфильтрации формируются очаговые лимфоидные скопления в виде лимфоидных фолликулов, которые располагаются как на территории портальных трактов, так и в дольках. При хроническом гепатите отмечаются изменения в синусоидах — гиперплазия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и эндотелия, скопление лимфоцитов в виде цепочек в синусоидах, что также более выражено при вирусе С. Не остаются интактными при гепатите и желчные протоки, иногда видна деструкция стенок и пролиферация эпителия. При хроническом воспалительном процессе в результате межклеточных коопераций среди клеток инфильтрата появляются фибробласты и нарастают явления фиброза и склероза. Определяются фиброз портальной стромы внутри долек, склероз стромы большинства портальных трактов, перипортальный склероз в дольках, в ряде случаев с образованием портопортальных или портокавальных септ, разделяющих дольки на части, с образованием ложных долек. Степень выраженности всех описанных процессов оценивается в баллах и свидетельствует о прогрессировании заболевания вплоть до начала перестройки печеночной ткани и развития цирроза.

В лимфатических узлах и селезенке отмечаются признаки гиперплазии. При наличии системных проявлений при вирусном гепатите развивается продуктивный васкулит мелких сосудов практически во всех органах и тканях, что делает разнообразной клиническую картину. Васкулит появляется вследствие иммунокомплексного повреждения стенок мелких сосудов. Возможно также иммунное воспаление в тканях экзокринных органов, в эпителии которых репродуцируется вирус.

Следует подчеркнуть значение биопсии ткани печени во время течения гепатита. Степень активности процесса, которую выявляют при морфологическом исследовании, является критерием лечебной тактики.

Алкогольный гепатит

Этиология.

Известно, что генетически детерминировано количество ферментов в ткани печени, способных метаболизировать алкоголь (основной фермент при этом алкогольдегидроге-наза), Этанол в гепатоците усиливает синтез триглицеридов, при этом использование жирных кислот в печени снижается, в гепатоцитах накапливается нейтральный жир. Этанол извращает синтетическую активность гепатоцита, и последний продуцирует особый белок — алкогольный гиалин — в виде плотного эозинофильного белкового тела, который при электронно-микроскопическом исследовании имеет фибриллярную структуру. При воздействии алкоголя на клетку также меняется ее цитоскелет, причем изменение цитоскелета наблюдается не только в гепатоците, но и в паренхиматозных элементах других органов, что определяет полиорганность поражения при хроническом употреблении алкоголя.

Известен острый алкогольный гепатит, в то же время наличие хронического алкогольного гепатита признается не всеми. Для понимания развития острого алкогольного гепатита очень важно учесть свойства алкогольного гиалина. Он действует цитолитически по отношению к гепатоциту, вызывая жировую дистрофию и некроз, обладает лейкотаксисом, стимулирует коллагеногенез. Способность образовывать иммунные комплексы у алкогольного гиалина выражена слабо.

Патологическая анатомия.

Характерны следующие морфологические признаки острого алкогольного гепатита: в гепатоцитах выражена жировая дистрофия, имеются мелкие очаги некроза; в гепатоцитах и экстрацеллюлярно наблюдается большое количество алкогольного гиалина, вокруг некротизированных гепатоцитов располагается небольшое количество клеточных элементов с примесью сегментоядерных лейкоцитов. В случае прекращения приема алкоголя структура печсни часто восстанавливается. Однако чаще наряду с воспалением появляется фиброз стромы в основном в центрах долек, который нарастает при повторяющихся атаках острого алкогольного гепатита. Центролобулярный фиброз — характерный признак хронического алкогольного гепатита.

При длительном и непрерывном употреблении алкоголя нарастает фиброз и склероз стромы долек и портальных трактов, что ведет к нарушению долькового строения печени, формированию ложных долек ициррозу печени.

Медикаментозный гепатит

Медикаментозное воздействие на ткань печени велико, характерное гепатотоксическое воздействие оказывают туберку-лостатики, особенно при длительном употреблении больших доз. Иногда медикаментозный гепатит возникает в случае передозировки препаратов при наркозе. Морфологически при медикаментозном гепатите выявляют белковую и жировую дистрофию гепатоцитов. Очаги некроза часто мелкие, возникают в разных частях долек (обычно в центре). Лимфомакрофагальный инфильтрат довольно скудный, содержит примесь сегментоядерных лейкоцитов и эозинофилов, располагается как в портальных трактах, так и в разных частях долек. Возможно поражение желчных протоков с деструкцией и пролиферацией эпителия и холестазом в разных частях долек.

При прекращении медикаментозного воздействия изменения в печени исчезают, однако фиброз стромы остается.

Аутоиммунный гепатит

По мнению многих ведущих гепатологов мира, это хроническое воспалительное заболевание печени является первичным аутоиммунным заболеванием. Впервые его описал H.Kunkel в 1951 г.

Эпидемиология.

Аутоиммунный гепатит чаще встречается в странах Северной Европы, что связано с особенностями распределения в популяции антигенов гистосовместимости.

Патогенез.

Особенности развития аутоиммунного хронического гепатита определяются, во-первых, связью этого заболевания с определенными антигенами гистосовместимости, а во-вторых, характером иммунного ответа, направленного на органоспецифические аутоантигены, которые являются основными мишенями патологического процесса. Имеются данные о роли X-хромосомы, половых гормонов (особенно эстрогенов) в патогенезе этого заболевания. Кроме того, у больных аутоиммунным гепатитом наблюдается связь антигенов гистосовместимости с Ir-генами, определяющими крайне высокую степень иммунного ответа. Найдены также корреляции с генами, способствующими выявлению дефекта активности Т-супрессоров и увеличению активности Т-хелперов, что проявляется высокой активностью антителообразования. В сыворотке этих больных присутствуют в высоких титрах органонеспецифические и органоспецифические антитела, а также антитела к различным вирусам (корь, краснуха и др.).

Наибольшее значение среди органоспецифических аутоантител имеют антитела против мембранных аутоантигенов гепатоцитов, среди которых выявлен специфический печеночный протеин LSP, который является производным гепатоцеллюлярных мембран. Титр аутоантител к LSP коррелирует с выраженностью воспалительной реакции в печени и с показателями биохимических изменений крови. Характерно также появление аутоантител печень/почки. Таким образом, патогенез аутоиммунного гепатита и системных поражений при нем связан с аутоиммунной агрессией против тканевых мембранных аутоантигенов. В становлении аутоиммунизации при этом заболевании возможно участие вирусов, в частности вируса гепатита В.

Патологическая анатомия.

В ткани печени наблюдается картина хронического гепатита высокой степени активности. Воспалительный инфильтрат располагается в портальных трактах и проникает в паренхиму долек на значительную глубину, иногда достигает центральных вен или соседних портальных трактов. Воспалительный инфильтрат содержит большое количество плазматических клеток среди лимфоцитов, которые проявляют агрессию по отношению к гепатоцитам, что выражается в лестничных участках некроза и в разрушении балок. Высокое содержание плазматических клеток в инфильтрате объясняется выраженной В-клеточной пролиферацией в ответ на печеночные аутоантигены, сопровождается высоким уровнем внутрипеченочного синтеза иммуноглобулинов. Эти иммуноглобулины гистохимически выявляются на мембранах гепатоцитов. Лимфоциты часто образуют в портальных трактах лимфоидные фолликулы, рядом с которыми могут формироваться макрофагальные гранулемы. Нередко встречается воспаление мелких желчных протоков и холангиол портальных трактов. Массивная лимфоплазмо-цитарная инфильтрация видна также в центрах долек на местах очагов некроза гепатоцитов.



biofile.ru


Смотрите также